jarabe acuoso laxante que comprende lactulosa y lactitol y/o maltitol.

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OFICINA ESPAÑOLA DE
PATENTES Y MARCAS
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kInt. Cl. : A61K 31/70
11 Número de publicación:
2 160 321
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ESPAÑA
//(A61K 31/70
A61K 31:70)
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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA
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kNúmero de solicitud europea: 97903227.3
kFecha de presentación: 06.02.1997
kNúmero de publicación de la solicitud: 0 906 109
kFecha de publicación de la solicitud: 07.04.1999
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54 Tı́tulo: Jarabe acuoso laxante que comprende lactulosa y lactitol y/o maltitol.
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73 Titular/es: Xyrofin Oy
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72 Inventor/es: Saunders, David y
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74 Agente: Dávila Baz, Ángel
30 Prioridad: 19.02.1996 GB 9603430
P.O. Box 105
00241 Helsinki, FI
45 Fecha de la publicación de la mención BOPI:
01.11.2001
45 Fecha de la publicación del folleto de patente:
ES 2 160 321 T3
01.11.2001
Aviso:
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Pearson, Julita
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En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletı́n europeo de patentes,
de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina
Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar
motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de
oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas).
Venta de fascı́culos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid
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ES 2 160 321 T3
DESCRIPCION
Jarabe acuoso laxante que comprende lactulosa y lactitol y/o maltitol.
La presente invención se refiere a un jarabe
acuoso laxante que posee un equilibrio de caracterı́sticas incluyendo sabor y viscosidad que lo
hace apetecible para una amplia gama de individuos.
Se sabe que el disacárido lactulosa (4-β-Dgalactosil-D-fructosa) es farmacológicamente activo como un laxante. Es 0,5-0,6 veces más dulce
que la sacarosa. La lactulosa se comercializa generalmente como un jarabe debido a que su cristalización y secado son difı́ciles y costosos. Cuando
se usa para tratar la constipación, normalmente
se administra en la forma de tal jarabe.
Los jarabes de lactulosa que están comercializados actualmente para el tratamiento de la constipación o la encefalopatı́a sistémica portal (PSE)
contienen 620-740 g/l de lactulosa. Estos jarabes también contienen aproximadamente 50 g/l
y 100 g/l, respectivamente, de lactosa y galactosa. Estos dos azúcares son subproductos de la
ruta sintética habitual usada para producir lactulosa. Estos azúcares incrementan la viscosidad del
jarabe. La constipación se trata habitualmente
tomando 15 ml de jarabe de lactulosa dos veces
al dı́a al principio del tratamiento. Esta dosificación se reduce de acuerdo con las necesidades
del paciente. Para el tratamiento de la PSE, inicialmente, se toman 30-50 ml tres veces al dı́a,
ajustándose posteriormente la dosificación para
producir 2-3 deposiciones blandas al dı́a.
También se ha apreciado que la conformidad
de los pacientes con los jarabes de lactulosa es insatisfactoria. Esto se debe en primer lugar a que
tales jarabes son muy dulces y muchos pacientes
encuentran difı́cil tomar una dosis de tres cucharaditas (5 ml cada una) sin sentir náuseas. Este
efecto se agrava mucho cuando se usan jarabes de
lactulosa para tratar la PSE, donde tiene que tomarse una dosis de 6-10 cucharaditas al principio
del tratamiento. Además, el jarabe de lactulosa
es relativamente viscoso. Por ejemplo, los jarabes de lactulosa disponibles comercialmente que
comprenden aproximadamente 670 g/l tienen una
viscosidad de 230 mPa.s. a 20◦ C. Tanto los pacientes jóvenes como ancianos pueden encontrar
tales jarabes viscosos difı́ciles de tragar. Si la concentración de lactulosa en el jarabe de lactulosa se reduce hasta 500 g/l mediante dilución con
agua, entonces la viscosidad del jarabe se reduce
a su vez hasta aproximadamente 75 mPa.s. Sin
embargo, los jarabes de esta concentración no se
comercializan debido a que su dilución da como
resultado que los pacientes necesiten tomar dosis
de gran volumen. Aunque se ha sugerido mezclar jarabe de lactulosa con alimentos o bebidas,
el consejo médico es que los pacientes tomen este
medicamento por sı́ mismo antes de una comida
para asegurar que su absorción y eficacia no estén
afectadas por los ingredientes del alimento.
En resumen, las soluciones de lactulosa disponibles comercialmente son altamente viscosas y
muy dulces y estos factores reducen su palatabilidad. El uso de preparaciones más diluidas, aunque soluciona este problema, no es satisfactorio
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debido a la necesidad de tomar grandes volúmenes
de las soluciones diluidas para obtener eficacia.
También se conoce el tratamiento de la constipación y de la PSE con lactitol. Este poliol pertenece al mismo grupo de laxantes que la lactulosa. El lactitol (4-β-D-galactosil-D-sorbitol) es un
alcohol sacárico de disacárido producido comercialmente mediante la hidrogenación catalı́tica de
lactosa. El lactitol cristaliza en varias formas cristalinas anhidras e hidratadas, pero habitualmente
se comercializa como un polvo de su forma de monohidrato más estable.
The British National Formulary, N◦ 27 (Marzo de 1994) indica que, para el tratamiento de la
constipación, deben tomarse inicialmente 20 g de
lactitol como una sola dosis diaria, y esta cantidad debe ajustarse posteriormente a fin de que
se produzca una deposición al dı́a. Esta cantidad
se incrementa hasta 50-70 g al dı́a para el tratamiento de la PSE. El lactitol puede administrarse
mezclando su polvo directamente en una comida.
También puede tomarse como una solución disolviendo en agua. Una solución formada a partir
de 670 g de lactitol por litro de agua tiene una
viscosidad de 23 mPa.s a 20◦C. De acuerdo con
esto, las soluciones de lactitol tienen una viscosidad significativamente inferior que los jarabes
de lactulosa que comprenden una concentración
equivalente de lactulosa. Además, el lactitol no
es tan dulce como la lactulosa, siendo alrededor
de 0,35 veces más dulce que la sacarosa. Ası́, el
lactitol no tiene las desventajas principales de la
lactulosa cuando se usa como un laxante.
Sin embargo, algunos pacientes encuentran
que las soluciones de lactitol tienen palatabilidad
imperfecta ya que perciben que tienen un sabor
algo ácido, amargo y medicinal. De acuerdo con
esto, sigue existiendo el problema de formular una
solución para tratar la constipación y/o la PSE,
que tenga un equilibrio de propiedades tales como
viscosidad y sabor, que la gran mayorı́a de los pacientes encuentren aceptable.
También se ha presentado que el poliol maltitol tiene un efecto laxante. Sin embargo, no existe
un uso comercial en la actualidad de este poliol
como un laxante.
EP-A-0 464 362 describe un pienso para animales que comprende una mezcla de lactitol y lactulosa, que promueve el crecimiento y la buena
función intestinal. La lactulosa y el lactitol están
presentes en una concentración total combinada
de 6,6 g/l. No existe una enseñanza de ninguna
aplicación a seres humanos ni de que los piensos
tengan ningún efecto laxante.
FR-A-2 215 206 describe una composición laxante que comprende lactulosa cristalina y sorbitol cristalino en una relación de 1:3 a 3:1. La
mezcla se proporciona en un saquito que contiene 8 gramos de lactulosa y 8 gramos de sorbitol. Esta mezcla se disuelve en un vaso de agua
y se toma como un medicamento. La solución resultante debe tener una concentración combinada
de aproximadamente 150 g de lactulosa y sorbitol
por litro.
Un objetivo de la presente invención es proporcionar un jarabe acuoso laxante que tenga un
equilibrio de propiedades, que proporcione mayor
palatabilidad que los jarabes laxantes disponibles
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actualmente que comprenden lactulosa o lactitol.
De acuerdo con un aspecto, la presente invención proporciona un jarabe acuoso laxante que
tiene una viscosidad de 5-70 mPa.s a 20◦ C, que
comprende una parte en peso de lactulosa y 0,61,5 partes en peso y un poliol seleccionado de lactitol y/o maltitol.
Tal jarabe tiene una viscosidad inferior que los
jarabes de lactulosa disponibles comercialmente
que comprenden 620 g/l de lactulosa o más. Tales jarabes de la técnica anterior tienen una viscosidad de aproximadamente 185 mPa.s o más
a 20◦C. Además, los presentes jarabes tienen un
equilibrio de aromas que los hacen más apetitosos
que los jarabes laxantes que comprenden sólo uno
de lactulosa y lactitol.
Los jarabes de la presente invención pueden
prepararse mezclando jarabes de lactulosa disponibles comercialmente con una solución formada disolviendo lactitol en agua, de modo que
el jarabe resultante tiene concentraciones relativas apropiadas tanto de lactulosa como de lactitol. El jarabe resultante tiene una viscosidad
inferior que una solución concentrada de forma
correspondiente de lactulosa y una viscosidad ligeramente mayor que una solución concentrada
de forma correspondiente de lactitol.
Se prefiere que el jarabe comprenda 1 parte
en peso de lactulosa y 0,8-1,2 partes en peso del
poliol. Más preferiblemente, el jarabe debe comprender 1 parte en peso de lactulosa y aproximadamente 1 parte en peso del poliol.
El jarabe acuoso laxante anterior puede prepararse en una forma adecuada para la administración oral inmediata, o en una forma adecuada
para la administración después de la dilución con
agua. Un jarabe acuoso para la administración
oral inmediata como un laxante comprende preferiblemente un total de 500-800 g, más preferiblemente 600-700 g, y lo más preferiblemente 666
g, tanto de lactulosa como del poliol por litro.
Se prefiere que el disolvente en el que se disuelven la lactulosa y el poliol sea agua. Sin embargo,
este puede contener otros componentes disolventes farmacológicamente aceptables tales como una
pequeña cantidad de etanol.
En todas las modalidades anteriores, se prefiere que el poliol sea lactitol solamente.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de agua, lactulosa y un poliol seleccionado de lactitol y/o maltitol para la fabricación de un jarabe acuoso que
comprende 1 parte en peso de lactulosa y 0,661,5 partes en peso del poliol y que tiene una
viscosidad de 5-70 mPa.s a 20◦ C, para el tratamiento de la constipación. El jarabe laxante resultante también tiene preferiblemente todas las
caracterı́sticas preferidas descritas previamente.
Será evidente que la viscosidad es una caracterı́stica importante del jarabe acuoso laxante
proporcionado por la presente invención. Tal viscosidad puede medirse usando un sistema suministrado por Haake y que usa un controlador de
temperatura CH. La unidad básica de este sistema es un reómetro Rotovisco RV20. Esta unidad se controla usando un Rheocontroller RC20
con paquete lógico versión 2.4 instalado en el sistema de ordenador personal de control. El sis-
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tema de medida usado es el sistema M5. Con el
propósito de medir la viscosidad de jarabes que
tienen una viscosidad relativamente baja, se usa
un sistema sensor NV. Todas las viscosidades se
miden a una temperatura constante de 20◦C.
Para medir la viscosidad de una solución, se
cargan 10 ml en el sistema de copa NV y la copa
se sitúa en el recipiente de temperatura. A continuación se deja que la solución se sedimente en
la copa y se equilibre hasta la temperatura deseada (20◦ C) antes de comenzar la prueba. La
solución se somete a continuación a una velocidad de cizallamiento que se incrementa constantemente desde 0 s−1 hasta 100 s−1 . El tiempo
empleado para alcanzar esta velocidad de cizallamiento es 15 minutos. Se toman 1000 lecturas
de datos durante este procedimiento. Todas las
soluciones probadas mostraban propiedades newtonianas bajo estas condiciones de prueba dando
coeficientes de regresión aceptables basados en
la ecuación newtoniana de que la viscosidad es
igual a (esfuerzo de cizallamiento)/(velocidad de
cizallamiento). Este cálculo y la representación
de los datos son manejados por el paquete lógico
que produce datos para el coeficiente de regresión
(1,00 en todos lo casos) y el valor de la viscosidad.
En pruebas iniciales sobre jarabes de lactulosa
conocidos, el régimen incluı́a una serie de puntos
de datos a una velocidad de cizallamiento que disminuı́a constantemente desde 100 s−1 hasta 0 s−1
en 15 minutos, para evaluar cualesquiera tendencias tixotrópicas. Como no se observaba ninguna,
sólo se evalúa la pendiente ascendente en las medidas de la viscosidad.
Se midió la viscosidad de un número de jarabes acuosos de lactulosa y/o lactitol usando el
sistema anterior, y se obtuvieron los siguientes
resultados.
Solución
Viscosidad
(mPa.s)
Jarabe de lactulosa comercial que
comprende 670 g/l de lactulosa y
aproximadamente 150 g/l de otros
azúcares (Comparativo)
230
Jarabe de lactulosa comercial diluido que comprende 500 g/l de
lactulosa y aproximadamente 112
g/l de otros azúcares (Comparativo)
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335 g/l de lactitol, 335 g/l de lactulosa y aproximadamente 75 g/l
de otros azúcares (Invención)
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250 g/l de lactitol, 250 g/l de lactulosa y aproximadamente 56 g/l
de otros azúcares (Invención)
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670 g/l de lactitol (Comparativo)
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500 g/l de lactitol (Comparativo)
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Se observará a partir de las medidas de viscosidad anteriores que el jarabe laxante de la pre3
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sente invención tiene una viscosidad sustancialmente inferior que los jarabes laxantes basados en
lactulosa comercializados actualmente que tienen
una concentración de lactulosa de aproximadamente 670 g/l. Como resultado de esta viscosidad
inferior, el jarabe acuoso laxante de la presente
invención tiene mayor palatabilidad que los jarabes laxantes disponibles actualmente que comprenden lactulosa como el principal ingrediente
activo.
Esta reducción en la viscosidad tiene la ventaja adicional de que los jarabes de la presente
invención son más fáciles de procesar. Su fluidez
mejorada en comparación con los jarabes que sólo
tienen lactulosa los hace más fáciles de bombear
hacia el interior de botellas.
En las pruebas anteriores, es posible reemplazar parte o la totalidad del lactitol por maltitol
que tiene una viscosidad inferior que la de la lactulosa. Ası́, un jarabe laxante que comprende 335
g de lactulosa y 335 g de maltitol por litro tiene
una viscosidad de 55 mPa.s.
Para confirmar la palatabilidad superior de
los jarabes laxantes formulados de acuerdo con
la presente invención sobre los basados sólo en
lactulosa o lactitol, se establecieron los perfiles
sensoriales de jarabe de lactitol, jarabe de lactulosa y tres combinaciones de estos dos jarabes
(relación en peso de lactulosa a lactitol de 25:75,
50:50 y 75:25) mediante un grupo de 12 consumidores entrenados usando técnicas de formación
de perfiles sensoriales descriptivas cuantitativas.
Cada jarabe tenı́a una concentración total de lactulosa y/o lactitol de 670 g/l. Los consumidores
empleados para estas determinaciones se seleccionaron a través de pruebas de rastreo sensorial con
respecto a sus capacidades sensoriales, particularmente en cuanto a su capacidad para identificar aromas, olores y texturas, y también con respecto a la buena capacidad de comunicación verbal. También recibieron entrenamiento con respecto a métodos de formación de perfiles sensoriales cuantitativos y estaban experimentados en
la formación de perfiles de una amplia gama de
productos alimenticios y de bebida.
Las degustaciones se diseñaron de modo que
los integrantes del grupo consumieran no más de
un total de 15 ml de soluciones en cualquier sesión
de degustación. Sólo se mantuvo una sesión de
degustación durante un dı́a cualquiera. Sólo estaban disponibles 5 ml de cada producto para cada
integrante del grupo, lo que se midió en una copa
de plástico pequeña. Los integrantes del grupo
introdujeron los 5 ml en sus bocas para la determinación del sabor. Para determinar el aroma de
cada muestra, se usaron cuatro atributos junto
con una definición consensuada para cada atributo. Estos atributos eran como sigue:
Término del
atributo
Definición consensuada
Dulce
Uno de los cuatro sabores básicos,
por ejemplo el de la sacarosa
Ácido
Sabor básico, por ejemplo ácido
cı́trico
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Medicinal
Aroma de tipo medicinal similar a
la glicerina
Amargo
Sabor básico, por ejemplo quinina
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Se llevaron a cabo seis sesiones de degustación
ciega en las que los integrantes del grupo evaluaron cada producto (codificado) con respecto a
cada uno de los cuatro atributos. Los integrantes
del grupo fueron aislados unos de otros en cabinas de degustación individuales donde marcaron
la intensidad de cada atributo en una escala lineal. Los datos se recogieron a través de un sistema de recogida de datos computarizado a través
de un ratón y un ordenador personal en cada cabina de degustación. Se obtuvieron los siguientes
resultados:
Relación en peso de lactulosa a lactitol
20
Aroma
25
0:100
100:0
25:75 50:50 75:25
lactitol
lactulosa
Dulce
56,5
52,3
52,8
55,9
61,0
Ácido
17,2
19,1
12,1
14,9
11,9
Medicinal
16,4
13,8
9,5
15,2
12,8
Amargo
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10,8
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Se observará a partir de los datos recogidos
que la combinación 50:50 de lactulosa y lactitol
tiene un equilibrio de aromas que es superior a la
lactulosa o el lactitol individualmente, y también
a las otras dos combinaciones probadas. Ası́, la
combinación 50:50 tiene un dulzor inferior que
tanto la solución solamente de lactulosa como la
solución solamente de lactitol; una acidez muy inferior que la solución solamente de lactitol; y el
sabor medicinal y amargo más bajo de cualquiera
de las soluciones probadas.
De acuerdo con esto, los jarabes acuosos laxantes proporcionados por la presente invención
tienen mayor palatabilidad que los jarabes laxantes disponibles previamente que comprenden sólo
uno de lactulosa y lactitol. Ası́, se espera que
den como resultado una aceptación mejorada por
parte de los pacientes.
La presente invención se explicará ahora adicionalmente por medio del siguiente Ejemplo,
que, aunque ilustra una modalidad preferida de
la invención, no debe entenderse que la limite.
Ejemplo
Se preparó un jarabe acuoso laxante mezclando cantidades iguales de una solución estándar de lactulosa (BP) que comprende 670 g/l de
lactulosa, 50 g/l de lactosa y 100 g/l de galactosa,
y una solución de lactitol que comprende 670 g/l
de lactitol. El jarabe acuoso laxante resultante
se usó para tratar la constipación en un paciente
administrándole tres cucharaditas de 5 ml del jarabe dos veces al dı́a. El paciente encontraba que
el jarabe era apetecible y el jarabe tenı́a una eficacia comparable a la de jarabes formados de uno
solo de lactulosa y lactitol.
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REIVINDICACIONES
1. Un jarabe acuoso laxante que tiene una viscosidad de 5-70 mPa.s a 20◦ C, que comprende 1
parte en peso de lactulosa y 0,66-1,5 partes en
peso de un poliol seleccionado de lactitol y/o maltitol.
2. Un jarabe acuoso laxante de acuerdo con la
reivindicación 1, que comprende 1 parte en peso
de lactulosa y 0,8-1,2 partes en peso del poliol.
3. Un jarabe acuoso laxante de acuerdo con la
reivindicación 2, que comprende 1 parte en peso
de lactulosa y aproximadamente 1 parte en peso
del poliol.
4. Un jarabe acuoso laxante de acuerdo con
cualquier reivindicación precedente, que comprende un total de 500-800 g tanto de lactulosa
como del poliol por litro.
5. Un jarabe acuoso laxante de acuerdo con
la reivindicación 4, que comprende un total de
600-700 g tanto de lactulosa como del poliol por
litro.
6. Un jarabe acuoso laxante de acuerdo con la
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reivindicación 5, que comprende un total de 666
g tanto de lactulosa como del poliol por litro.
7. Un jarabe acuoso laxante de acuerdo con
cualquier reivindicación precedente, en el que el
disolvente del jarabe es agua.
8. Un jarabe acuoso laxante de acuerdo con
cualquier reivindicación precedente, en el que el
poliol es lactitol.
9. El uso de agua, lactulosa y un poliol seleccionado de lactitol y/o maltitol para la fabricación de un jarabe acuoso laxante que comprende 1 parte en peso de lactulosa y 0,66-1,5
partes en peso del poliol.
10. El uso de acuerdo con la reivindicación 9,
en el que el jarabe laxante tiene una viscosidad
de 5-70 mPa.s a 20◦C.
11. El uso de agua, lactulosa y un poliol seleccionado de lactitol y/o maltitol para la fabricación de un jarabe acuoso que comprende 1 parte
en peso de lactulosa y 0,66-1,5 partes en peso del
poliol y que tiene una viscosidad de 5-70 mPa.s a
20◦C, para el tratamiento de la constipación.
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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva
del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD
2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicación
del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del
7-10-1992, no producirán ningún efecto en España
en la medida en que confieran protección a productos quı́micos y farmacéuticos como tales.
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Esta información no prejuzga que la patente esté o
no incluı́da en la mencionada reserva.
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