La base científica y ética para los ensayos controlados con placebo

sumario
51
Eur Psychiatry Ed. Esp. (2002); 9: 51-57
ARTÍCULO ORIGINAL
La base científica y ética para los ensayos controlados
con placebo en la depresión y la esquizofrenia: una
perspectiva de la FDA
T. P. Laughren
Grupo de Medicamentos Psiquiátricos, División de Medicamentos Neurofarmacológicos (HDF-120),
Food And Drug Administration, 5600 Fishers Lane, Rockville, MD 20857, EE.UU.
Resumen - Hay una tensión entre la necesidad de ensayos científicamente válidos de nuevos medicamentos psicotropos y la preocupación por la realización de ensayos controlados con placebo, los ensayos que los psicofarmacólogos consideran la norma áurea, cuando esto requiere que se niegue a algunos
pacientes terapia efectiva existente. Este artículo revisará los principios científicos que apoyan la necesidad de ensayos controlados con placebo en la depresión y la esquizofrenia, y proporcionará datos preliminares sobre las tasas de fracaso de los ensayos controlados con placebo para estos trastornos, como
ilustraciones de la aplicación de estos principios. Después se revisarán las cuestiones éticas pertinentes a
la realización de ensayos controlados con placebo para estos dos graves trastornos psiquiátricos. Se presentarán datos preliminares sobre los suicidios en los ensayos controlados con placebo sobre depresión
y esquizofrenia para abogar por la aceptabilidad ética de la realización de los ensayos controlados con
placebo en estos dos trastornos.
depresión / ética / placebo / psicofarmacología / esquizofrenia
ENSAYOS VÁLIDOS CIENTÍFICAMENTE EN LA
DEPRESIÓN Y LA ESQUIZOFRENIA
La Administración de Alimentos y Medicamentos
(FDA) de los EE.UU. tiene autoridad reguladora sobre
la aprobación y comercialización de nuevos medicamentos, como se estipula en la Ley de Alimentos,
Medicamentos y Cosméticos, Sección 505 [3]. Esta
ley requiere que un patrocinador que busca la aprobación de un nuevo medicamento proporcione "pruebas
sustanciales de la efectividad a partir de investigaciones adecuadas y bien controladas." La parte más pertinente para este análisis de los ensayos controlados
con placebo es la expresión "investigaciones adecuadas y bien controladas". Este concepto se define en el
Código de Regulaciones Federales [5] e incluye como
diseños de estudio posiblemente aceptables todos los
siguientes: control concurrente de placebo; control
concurrente de tratamiento activo; control concurrente
de comparación de dosis; control histórico, y ausencia
de control concurrente de tratamiento.
Los ensayos adecuados y bien controlados se definen de modo general en las regulaciones de los
EE.UU., e incluyen los controles históricos y los ensayos sin control de tratamiento (descubiertos). Ya que
incluso los críticos más severos de los ensayos controlados con placebo aceptan por lo general que estos
dos diseños no son válidos en los ensayos psicofarmacológicos, no se considerarán más en este análisis.
Los tres diseños adecuados y bien controlados restan-
Laughren TP. The scientific and ethical basis for placebo-controlled trials in depression and schizophrenia: an FDA perspective. Eur
Psychiatry 2001; 16: 418-423.
52
T. P. Laughren
tes incluyen el control con placebo, el control activo y
los ensayos de comparación de dosis. Para los ensayos
controlados con placebo y de comparación de dosis, el
objetivo es mostrar la superioridad del nuevo medicamento, en alguna dosis, sobre el placebo o una dosis
más baja de ese mismo fármaco. Un ensayo con control activo tiene uno de dos objetivos. Se pretende
mostrar la superioridad de un nuevo medicamento a
un estándar activo o se pretende mostrar la equivalencia, o no-inferioridad, con él. En general, cualquiera
de los diseños de superioridad, sea la comparación
con un placebo, con una dosis más baja del mismo
medicamento o con un medicamento estándar activo,
se consideraría válido científicamente. La única
excepción podría ser si el estándar activo se utilizara
de tal manera que se hiciera que los pacientes estuvieran realmente peor que si no recibieran tratamiento.
Mostrar la superioridad con respecto a un fármaco
activo, aunque es fácil de interpretar, es muy difícil y
no se puede esperar que un tratamiento nuevo sea
superior a la terapia estándar. Por tanto, muchos considerarían deseable que el diseño de equivalencia, o de
no-inferioridad, fuera un diseño válido para los ensayos de medicamentos psicotropos, pues permite que
todos los pacientes reciban un tratamiento activo.
Los problemas científicos implicados en decidir si
el diseño de equivalencia de control activo es un diseño válido o no en un área terapéutica particular se han
estudiado ampliamente en dos artículos recientes [2,
8], y se analizarán aquí sólo en lo que se aplica a la
cuestión de la validez de este diseño en las áreas de
los ensayos sobre depresión y esquizofrenia. En primer lugar, se necesita clarificación con respecto a la
terminología y la estructura de la comprobación de
hipótesis para estos ensayos. Un ensayo de equivalencia implica dos pruebas unilaterales para mostrar a la
vez que un nuevo medicamento no es inferior a algún
estándar activo y también que el estándar activo no es
inferior al nuevo fármaco. Sin embargo, para los estudios de investigación de nuevos medicamentos, la
meta sería generalmente mostrar que el nuevo medicamento no es inferior en más que una cantidad definida (el margen de no-inferioridad) al estándar activo
que se sabe que es efectivo. Así, en la mayoría de los
casos, la única hipótesis que se examina es la noinferioridad (por una cantidad específica) del nuevo
medicamento con respecto al estándar activo, una
prueba unilateral individual. A lo largo de este análisis, se hará referencia a este enfoque como diseño de
no-inferioridad. Realizar esta prueba requiere la capacidad para definir un margen de no-inferioridad. Ese
margen no puede ser mayor que la diferencia entre el
medicamento estándar activo y el placebo cuya presencia se debe asumir en el ensayo de control activo,
es decir, el supuesto de lo que se ha denominado
como "sensibilidad de análisis", la capacidad de un
estudio particular para haber detectado una diferencia
del tratamiento, si la había. Por supuesto, si hay un
grupo de placebo en el ensayo, la sensibilidad de análisis del ensayo se puede someter a prueba, y no se tiene que suponer. Sin embargo, sin un grupo de placebo, la sensibilidad de análisis se debe suponer, y este
supuesto se basa en la experiencia histórica con el
control activo. Así, la validez del enfoque de noinferioridad depende de que los investigadores hayan
podido demostrar regularmente, en ensayos controlados con placebo anteriores, la superioridad de los
medicamentos estándar activos con respecto al placebo. Si esto no es cierto históricamente, es decir, si
muchos ensayos diseñados y realizados adecuadamente no pueden distinguir el medicamento del placebo, el
diseño de no-inferioridad no es válido, ya que no se
puede hacer el supuesto de sensibilidad de análisis.
Algunos han aducido que el diseño controlado con
placebo no es ético ni óptimo científicamente para la
depresión y la esquizofrenia. Rothman y cols. [7] han
argumentado contra el uso del diseño controlado con
placebo en la depresión, y Weijer [9] ha presentado un
argumento similar para la esquizofrenia. Estos autores
han propuesto que, en ambos casos, es científicamente válido confiar en el diseño de no-inferioridad y que
la comparación de los dos medicamentos es de mayor
interés para los clínicos que la cuestión de si el nuevo
medicamento es simplemente superior o no al placebo. Esta última afirmación es discutible, ya que este
planteamiento, aun cuando fuera válido, no detectaría
los medicamentos que, aunque inferiores a un estándar activo, podrían tener un perfil de seguridad mejor
y eficacia suficiente, es decir, superioridad sobre el
placebo, para justificar su disponibilidad. Sin embargo, la cuestión principal de interés aquí es la validez
del diseño de no-inferioridad en la depresión y la
esquizofrenia. Como se ha señalado, la cuestión crítica es si los antecedentes de ensayos controlados con
placebo en estos entornos hacen pensar en la presencia de sensibilidad de análisis.
Para estudiar la cuestión de la fiabilidad con que los
ensayos controlados con placebo pueden distinguir los
psicotropos efectivos conocidos del placebo, buscamos dentro de nuestros propios archivos los resultados
de ensayos controlados con placebo en la depresión y
la esquizofrenia durante un periodo de 12 años apro-
Ensayos controlados con placebo en depresión y esquizofrenia
53
Tabla I. Tasas de fracaso para los estudios controlados con placebo en los programas de desarrollo de medicamentos para el
trastorno depresivo mayor.
Programa de desarrollo
Número de estudios
Número total de
Porcentaje (%) de estudios
de medicamentos1
negativos/fracasados2
estudios adecuados3
negativos/fracasados4
1
2
4
50%
2
0
3
0%
3
3
5
60%
4
5
12
42%
5
3
5
60%
6
2
6
33%
7
5
10
50%
8
3
5
60%
Totales
23
50
46%
Cada número representa un programa de desarrollo de medicamentos separado, y se presentan en orden cronológico.
Muchos de los estudios en los que el medicamento en investigación no se pudo distinguir del placebo incluían también
un medicamento activo estándar que no se pudo distinguir del placebo; en ocasiones se hace referencia a ellos como
estudios fracasados. Otros estudios incluían sólo un medicamento en investigación que no se pudo distinguir del placebo; en ocasiones se hace referencia a ellos como estudios negativos. Con vistas a este análisis, todos estos estudios se
considerarán como fracasados, en el sentido de que fracasan en distinguir un medicamento en investigación que se sabe
que es eficaz del placebo. 3Se juzgó que los estudios eran adecuados de acuerdo con la dosis, la duración, la población
estudiada y el tamaño de la muestra. 4Porcentaje del número total de estudios adecuados en cada programa que no distinguieron el nuevo medicamento en investigación del placebo.
1
2
ximadamente, es decir, de 1987 a 1999. Consideramos
sólo los medicamentos que concluimos que eran eficaces, e incluimos en nuestra indagación sólo los estudios a corto plazo controlados con placebo que estaban al menos tan bien diseñados desde el punto de
vista del tamaño de la muestra, la dosis, la duración,
la población estudiada y los criterios de inclusión
como otros estudios en cada programa de desarrollo
que tuvo éxito. No incluimos los estudios tempranos
en estos programas para los que hubo dudas de la adecuación de la dosis, la duración o el tamaño de la
muestra. Así, todos los estudios considerados debían
haber podido distinguir el nuevo medicamento en
investigación del placebo. Evaluamos cada estudio en
cada programa como un éxito o un fracaso según consiguiera mostrar o no la superioridad del nuevo medicamento en investigación sobre el placebo en el cambio de la línea de base (análisis de la última
observación llevada a cabo [LOCF]) en la Escala de
Evaluación de la Depresión de Hamilton (HDRS)
(para los estudios de trastorno depresivo mayor) y la
Escala de Evaluación Psiquiátrica Breve (BPRS) (para
los estudios de esquizofrenia). Se advierte al lector
que las tasas de fracaso siguientes representan los
resultados de una indagación preliminar basada en un
examen de los resúmenes de los datos encontrados en
las revisiones clínicas para estas aplicaciones. Las
tasas de fracaso para los estudios controlados con placebo en ocho programas que implicaban a pacientes
con trastorno depresivo mayor se pueden ver en la
tabla I.
En conjunto, la tasa de fracaso para los ensayos
controlados con placebo en estos ocho programas para
el trastorno depresivo mayor fue 23/50 (46%). Como
se ha señalado, todos eran estudios para medicamentos que creemos que son efectivos y se han aprobado
en los EE.UU. En nuestra opinión, esta elevada tasa
de fracaso (casi el 50%) para los ensayos controlados
con placebo en el trastorno depresivo mayor nos lleva
a concluir que el diseño de no-inferioridad no sería
válido para esta indicación, ya que no sería posible
establecer un margen de no-inferioridad, un efecto que
se pudiera presumir que el medicamento de control
había tenido en el estudio comparado con placebo. En
efecto, ese margen tendría que ser cero, es decir, sería
necesario mostrar que el nuevo fármaco es superior al
estándar activo para poder interpretar el ensayo. Dada
la gran dificultad en mostrar la superioridad de cualquier antidepresivo sobre otro, uno se ve llevado a la
conclusión de que el único estudio interpretable en el
trastorno depresivo mayor es el ensayo controlado con
placebo.
Las tasas de fracaso para los estudios controlados
con placebo en cinco programas que implicaban a
pacientes con esquizofrenia se presentan en la tabla II.
En conjunto, la tasa de fracaso para los ensayos
controlados con placebo en estos cinco programas
para la esquizofrenia fue 4/16 (25%). De nuevo, como
54
T. P. Laughren
Tabla II. Tasas de fracaso para los estudios controlados con placebo en los programas de desarrollo de medicamentos para la
esquizofrenia.1
Programa de desarrollo
Número de estudios
Número total de
Porcentaje (%) de estudios
de medicamentos2
negativos/fracasados3
estudios adecuados4
negativos/fracasados5
1
0
3
0%
2
1
3
33%
3
1
3
33%
4
1
3
33%
5
1
4
25%
Totales
4
16
25%
1
Se debería advertir que, en dos de estos 16 ensayos, se consideró que una dosis muy baja del nuevo medicamento representaba eficazmente al placebo. 2Cada número representa un programa de desarrollo de medicamentos separado, y se presentan en orden cronológico. 3Muchos de los estudios en los que el medicamento en investigación no se pudo distinguir
del placebo incluían también un medicamento activo estándar que no se pudo distinguir del placebo; en ocasiones se
hace referencia a ellos como estudios fracasados. Otros estudios incluían sólo un medicamento en investigación que no
se pudo distinguir del placebo; en ocasiones se hace referencia a ellos como estudios negativos. Con vistas a este análisis, todos estos estudios se considerarán como fracasados, en el sentido de que fracasan en distinguir un medicamento en
investigación que se sabe que es eficaz del placebo. 4Se juzgó que los estudios eran adecuados de acuerdo con la dosis,
la duración, la población estudiada y el tamaño de la muestra. 5Porcentaje del número total de estudios adecuados en cada
programa que no distinguieron el nuevo medicamento en investigación del placebo.
se ha señalado, todos ellos eran estudios para medicamentos que creemos que son eficaces. Esta tasa de
fracaso es considerablemente más baja que la observada para los estudios de la depresión, y próxima a la
que se podría esperar a partir únicamente de consideraciones de potencia. Así, los hallazgos preliminares
de nuestro examen de los ensayos sobre esquizofrenia
indican al menos la posibilidad de que el diseño de
no-inferioridad se pueda considerar más detenidamente como una opción para esta indicación. Otros han
llegado a una conclusión similar a partir de un análisis diferente de estos mismos datos [10]. Sin embargo,
no creemos que haya datos suficientes en este
momento para concluir que el diseño de no-inferioridad sea una opción aceptable para los estudios de la
esquizofrenia.
Se necesita más trabajo para considerar cómo se
podría emprender la selección de un margen apropiado de no-inferioridad para la realización de futuros
estudios de la esquizofrenia. Los tamaños del efecto
en estos ensayos sobre esquizofrenia, a partir de nuestra indagación preliminar de estos datos, fueron bastante modestos, y variables. En uno de los ensayos
positivos, la diferencia en el cambio desde la línea de
base (LOCF) entre el medicamento y el placebo fue
sólo cuatro unidades en la puntuación total de la
BPRS. Así, puede ser difícil escoger un margen de noinferioridad, y es posible que los estudios tengan que
ser tan largos para establecer creíblemente la noinferioridad que este enfoque quizá no sea factible.
La otra cuestión que hace falta estudiar es cómo un
cambio en el estándar de un diseño de superioridad a
uno de no-inferioridad podría afectar a la realización
de los ensayos sobre esquizofrenia. Cuando la meta es
mostrar que no hay diferencias en lugar de mostrar
una diferencia, ¿qué efecto tiene este cambio en los
incentivos en la conducta del investigador, aun cuando cualquier cambio que pueda haber no sea deliberado, para asegurar que el ensayo consigue no encontrar
diferencias? Por ejemplo, ¿llevaría este estándar diferente a seleccionar pacientes con más posibilidades de
mejorar espontáneamente, a una menor atención a la
evaluación de los pacientes o a una preocupación
menor por el uso de medicación concomitante? Es
preciso examinar a fondo esta preocupación antes de
que se pueda considerar el estándar de no-inferioridad
para su adopción [8].
CONSIDERACIONES ÉTICAS EN LOS ENSAYOS
CONTROLADOS CON PLACEBO EN LA
DEPRESIÓN Y LA ESQUIZOFRENIA
Hay un debate de muchos años en las publicaciones
y en otros sitios con respecto a la ética de realizar
ensayos controlados con placebo en áreas terapéuticas
donde hay tratamientos efectivos reconocidos, y este
debate está en gran parte fuera del alcance de este artículo. Sin embargo, vale la pena señalar que una revisión reciente de la Declaración de Helsinki de la Aso-
55
Ensayos controlados con placebo en depresión y esquizofrenia
ciación Médica Mundial [11] parece concluir que el
uso de placebo en un ensayo clínico nunca es aceptable éticamente cuando hay una terapia efectiva conocida. Por otra parte, muchas otras organizaciones sanitarias han rechazado esta posición extrema. La FDA
ha requerido regularmente ensayos controlados con
placebo en muchas áreas terapéuticas donde hay tratamientos aprobados, y ha alcanzado hace poco una
conclusión diferente de la expresada en la Declaración
de Helsinki adoptando un documento de guía sobre la
elección de grupo de control desarrollado bajo los
auspicios de la Conferencia Internacional sobre Armonización ([ICH] E-10). El criterio establecido en este
documento E-10 es que un ensayo controlado con placebo es inaceptable sólo si existen medicamentos
estándar que son efectivos en la reducción de la mortalidad o la morbilidad irreversible [4]. En virtud de
este criterio, no se considera poco ético pedir a los
pacientes que participen en ensayos en que puede
haber un retraso de la terapia efectiva que resulte en el
mantenimiento de los síntomas, siempre que haya
consentimiento plenamente informado y el entorno no
sea coercitivo, es decir, que se considere a los pacientes capaces de elegir su participación en este ensayo.
Suponiendo que se acepta el criterio de la ICH, el
enfoque se dirige a cuáles podrían ser los riesgos de
retrasar el tratamiento efectivo. Hay algunas áreas
terapéuticas en que el estado actual de conocimiento
ha resultado en una incapacidad para estudiar los nuevos agentes de modo provisto de significado. Por
ejemplo, los antagonistas betaadrenérgicos se consideran efectivos en la reducción del riesgo de mortalidad
después del infarto a partir de ensayos convincentes
controlados con placebo. Por otra parte, la historia de
Tabla III. Riesgo de suicidio en los ensayos sobre depresión.1
Nuevo medicamento
en investigación
0,10%
(22/22,062)
1
Control de placebo
Control activo
0,02%
2/8692
0,13%
7/5514
Los datos no están ajustados para la duración de la exposición.
Tabla IV. Riesgo de suicidio en los ensayos sobre esquizofrenia.1
Nuevo medicamento
en investigación
0,14%
(6/4269)
1
Control de placebo
Control activo
0,19%
1/525
0,07%
1/1366
Los datos no están ajustados para la duración de la exposición.
Tabla V. Tasa de suicidio en los ensayos sobre depresión.1
Nuevo medicamento
en investigación
Control de placebo
Control activo
3,6
6,9
8,4
Suicidios/1.000 personas-año.
1
los ensayos controlados con placebo en esta área son
variados, no mostrando beneficio muchos de ellos, de
manera que sería difícil identificar un margen de noinferioridad para el estudio de un nuevo antagonista
betaadrenérgico. Así, aunque un ensayo controlado
con placebo es una necesidad científica en cualquier
estudio futuro de antagonistas betaadrenérgicos para
pacientes después del infarto, estos ensayos no se consideran aceptables éticamente en EE.UU. dadas las
pruebas de reducción de mortalidad. La cuestión crítica que se debe estudiar para otras áreas terapéuticas es
si hay pruebas de que la terapia disponible afecte a la
mortalidad o la morbilidad irreversible. En la actualidad, hay algunos datos preliminares con respecto al
riesgo de suicidio en asociación con la asignación a
medicamento o placebo en los ensayos controlados
para la depresión y la esquizofrenia.
El suicidio es un riesgo conocido en los pacientes
tanto con trastorno depresivo mayor como con esquizofrenia, y es debido en gran parte a la preocupación
por un posible riesgo mayor de suicidio en asociación
con la asignación al placebo que algunos han argumentado contra el uso de placebo en los ensayos controlados en estos dos trastornos. Que haya un mayor
riesgo de suicidio relacionado con la asignación al
placebo no se puede responder examinando los ensayos individuales de estos trastornos, pues incluso los
estudios individuales más grandes tienen un número
demasiado pequeño de acontecimientos para cualquier
análisis con significado. Por tanto, agregamos los
datos sobre suicidios en los ensayos a corto plazo controlados con placebo en el trastorno depresivo mayor
y la esquizofrenia durante los 12 últimos años aproximadamente (1987-1999). Nuestros análisis incluyeron
datos de ocho programas de antidepresivos (fluoxetina, sertralina, paroxetina, venlafaxina, nefazodona,
bupropión, mirtazapina y citalopram) y cuatro programas de esquizofrenia (clozapina, risperidona, olanzapina y quetiapina). Se definieron como suicidio todas
las muertes clasificadas como tal por el investigador
que se produjeron durante la fase a corto plazo de
estos ensayos o en un plazo de 30 días después de la
interrupción del tratamiento asignado. El riesgo bruto
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T. P. Laughren
de suicidio se calculó como sigue: número de suicidios/número de pacientes expuestos. Los resultados se
presentan en las tablas III y IV.
No hay indicación obvia de un mayor riesgo de suicidio en los pacientes tratados con placebo. Estos
datos no se han ajustado para la duración de la exposición. Sin embargo, este ajuste tendería a aumentar la
estimación para los pacientes con placebo en relación
con los grupos del nuevo medicamento en investigación y de control activo, ya que los pacientes con placebo en estos estudios tienden a abandonar antes por
lo general y, por tanto, tienen menos tiempo de exposición.
Un análisis de los datos de depresión realizado
independientemente por Khan y cols. [6] utilizando
datos obtenidos de revisiones de la FDA al amparo de
la libertad de acceso a la información usó una medida
de persona-tiempo como denominador. Khan y cols.
incluyeron también los suicidios que se produjeron
durante las extensiones a largo plazo al descubierto de
los ensayos, además de los que tuvieron lugar en las
fases controladas a corto plazo, con medidas de persona-tiempo agregadas a través de todas las exposiciones de los pacientes. Así, compararon la tasa de
suicidio que se encontró en los grupos de placebo o de
control activo de los ensayos a corto plazo con la tasa
de suicidio que se encontró durante la exposición
combinada a corto y largo plazo al nuevo medicamento en investigación. Los resultados del análisis de
Khan y cols. se pueden ver en la tabla IV.
Como se esperaba, la tasa con placebo en los ensayos sobre depresión aumentó en relación con las tasas
con el nuevo medicamento en investigación y con el
grupo de control activo. De nuevo, no hubo diferencias estadísticamente significativas en las tasas de suicidio a través de los tres grupos (P = 0,46), y no hubo
indicación de una tasa mayor en el grupo con placebo.
Estos hallazgos están de acuerdo con un meta-análisis
de los ensayos controlados con placebo de fluoxetina
en la depresión, que también encontró que no había
aumento en los suicidios entre los pacientes tratados
con placebo [1].
Estos análisis preliminares no indican un riesgo
mayor de suicidio en asociación con la asignación al
placebo en los ensayos a corto plazo controlados con
placebo de medicamentos en investigación para tratar
el trastorno depresivo mayor o la esquizofrenia. La
base de datos relativamente grande en la depresión
proporciona seguridad considerable de que no existe
este riesgo. Por supuesto, este tipo de análisis no estudia los riesgos de un empeoramiento menor de los sín-
tomas asociado a la asignación del placebo, ni estudia
la posibilidad de que haya riesgos a largo plazo asociados con un retraso breve en el tratamiento efectivo.
Sin embargo, es importante advertir que los ensayos
controlados con placebo se deben realizar sólo en
pacientes plenamente informados, y se han de efectuar
de tal manera que proporcionen la máxima protección
de los pacientes, incluida supervisión estrecha y frecuente y rescate temprano para los pacientes a los que
no le va bien.
La División de Medicamentos Neurofarmacológicos en la FDA está comprometida actualmente en la
creación de una base de datos para un análisis más
extenso de la mortalidad por cualquier causa así como
del riesgo de suicidio en los ensayos tanto a corto
como a largo plazo para todos los trastornos psiquiátricos que se están estudiando en la actualidad. Este
análisis permitirá el cálculo de tasas tanto de mortalidad global como de suicidio, para las exposiciones a
corto y a largo plazo por separado, y permitirá también la exploración de otras variables predictoras, por
ejemplo, la edad, el género, la localización del ensayo.
CONCLUSIÓN
El éxito en el desarrollo de nuevos compuestos psicotropos para el tratamiento de enfermedades psiquiátricas graves como la depresión y la esquizofrenia
requiere la realización de ensayos clínicos que sean
válidos científicamente. La elevada tasa de fracaso de
los ensayos controlados con placebo para compuestos
eficaces conocidos en el trastorno depresivo mayor
argumenta vigorosamente en contra de la validez del
diseño de no-inferioridad en este trastorno. La tasa de
fracaso de los ensayos controlados con placebo para
compuestos efectivos conocidos en la esquizofrenia es
más baja, y hay razones para explorar la posible validez del diseño de no-inferioridad en este trastorno. Sin
embargo, la experiencia de los ensayos controlados es
mucho más limitada para la esquizofrenia comparado
con la depresión, el tamaño del efecto es sólo modesto y queda por ver si un diseño de no-inferioridad es
válido o no o, si es válido, si es factible en esta afección. La ausencia de pruebas de un riesgo mayor de
suicidio para los pacientes tratados con placebo comparado con los pacientes tratados con el medicamento
en los ensayos sobre depresión y esquizofrenia aboga
por la aceptabilidad ética de los estudios controlados
con placebo en ambos trastornos. Sin embargo, está
claro que estos ensayos deben incluir consentimiento
sumario
Ensayos controlados con placebo en depresión y esquizofrenia
informado cuidadosamente obtenido y se deben realizar de manera que proporcionen la máxima protección
para los pacientes.
AGRADECIMIENTOS
Me gustaría agradecer a Michael Sevka, M. D., del
Grupo de Seguridad en la División de Medicamentos
Psicofarmacológicos en la FDA, su ayuda al agregar
los datos de suicidio para los ensayos sobre depresión
y esquizofrenia.
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