Mutaciones (1)

Mutaciones y Mutagénesis
Dra. Mariela Solano
Dra. María José Suárez
Bach. Leonardo Calvo
Mutaciones genéticas
• Def: Alteraciones en la secuencia de
ADN (cambios en pares de bases).
• Moléculas ADN: tienen capacidad de
almacenar, replicar, transmitir y
descodificar información.
• Cometen
procesos.
errores
durante
estos
• Estos errores se llaman MUTACIONES.
Importancia de los Mutaciones
•
Permiten la variabilidad fenotípica, la
adaptación a los cambios ambientales y la
evolución de las especies.
•
Son el origen de la mayoría de alelos nuevos y
de la variación genética entre poblaciones.
•
Son el origen de los cambios genéticos que
conducen a la muerte celular, enfermedades
genéticas y cáncer.
•
En la investigación genética, sirven
“marcadores” para identificar genes.
de
Mecanismos de Reparación de
errores y lesiones del ADN
Mutaciones
Diversidad genética-Diversidad
de los organismos
Materia prima para la
evolución
Clasificación de las Mutaciones
Mutaciones genéticas
• Pueden producirse dentro de las regiones de un gen que codifican a
la proteína o en regiones externas a los genes (Exones e intrones).
• Se producen en células somáticas (producen muerte celular
localizada, tumores) y germinales (hereditarias, producen enf.
genéticas y diversidad).
Gaméticas vrs Somáticas
Somáticas
Gaméticas
• No se transmiten a las generaciones • Se transmiten a la descendencia
posteriores.
• Mosaicismo
• Etapa en el desarrollo en que se den.
– Autosómicas dominantes
– Autosómicas recesivas
– Ligadas al X
Mutaciones según el mecanismo causal
Pueden darse por sustitución, deleción o inserción de uno o más pares de
bases
QUE FEO SIN ESA LUZ
Sustitución
Deleción
Inserción
QUE FEA SIN ESA LUZ
QUE EOS INE SAL UZ
QUE FME OSI NES ALU Z
Pérdida de un F
Inserción de una M
FUE FEO SIN ESA LUZ
QUE VEO SIN ESA LUZ
Sustituciones
• Puntual o por sustitución de
bases
– Transición: reemplazo de
una pirimidina-pirimidina ó
purina-purina.
– Transversión: intercambio
entre purina-pirimidina.
Inversión
– Un segmento cromosómico cambia
de sentido dentro del propio
cromosoma.
– No implica perdida de información
genética sino simplemente una
reordenación lineal de la secuencia
de genes.
Deleción
– Consiste en la pérdida de un
fragmento de ADN de un
cromosoma.
– El portador de una deleción es
monosómico
respecto
a
la
información génica del segmento
correspondiente
del
homólogo
normal.
– Resultado de un entrecruzamiento
desigual
entre
cromosomas
homólogos o cromátidas hermanas
mal alineados.
Ej. Síndrome de maullido de gato
– Perdida parcial de
cromosomadelección
segmentaria.
un
– Jerome LeJEune, 1963.
– Parte pequeña del brazo
corto del cromosoma 5: 46, 5p.
– Incidencia 1 en 50 000
Translocación
• El desplazamiento de un segmento de un cromosoma a un nuevo lugar en
el genoma.
Efectos sobre la proteínas
• Mutación silenciosa
– No cambia la secuencia de aminoácidos de la proteína codificada.
– Codifica por un aminoácido que funciona de manera equivalente al
aminoácido original.
– Intrones.
• Mutación de cambio de sentido
– Codifica por un aminoácido que funcione diferente.
• Mutación sin sentido
– Puede producir un codón terminal inapropiado que corte la
traducción de ARN mensajero antes de que la proteína esté
terminada.
Mutaciones según el mecanismo causal
Mutaciones genómicas
Durante la meiosis, el fallo de los cromosomas para separarse
adecuadamente conlleva a una variación en el contenido cromosómico de
los gametos; así como del producto final derivado de dichos gametos.
Aneuploidia
M. Espontáneas vrs M. inducidas
Espontáneas
• Se producen en la naturaleza.
• No hay ningún agente específico a
ellas, principalmente durante el
proceso de reparación del ADN.
– Errores en la replicación.
– Daños fortuitos del ADN.
– Elementos genéticos
transponibles.
Inducidas
• Resultado de la influencia de algún
factor artificial
– Radiaciones
– Agentes químicos
Mutaciones Espontáneas
Errores en la Replicación
• Replicación de secuencias de ADN es muy
fiable, 1 x 109 (3 nucleótidos por división).
• Exonucleasa 3´-5´
• Se da cuando las polimerasas insertan
nucleótidos incorrectos en la cadena
replicada del ADN.
• A veces se corrigen, cuando los mecanismos
de reparación no logran corregir se da la
mutación.
Errores en la Replicación
• Tautómeros: cuando las bases adoptan
formas diversas (bases pasan de forma
cetónica a tautomérica enólica).
• Las formas tautoméricas muestran relaciones
de apareamiento distintas.
• Producen mutaciones puntuales.
Errores en la Replicación
Errores en la Replicación de ADN
• Inserciones o deleciones de muy pocos
nucleótidos que se producen con frecuencia en
regiones de secuencias muy repetidas
Lesiones Espontáneas
• Desaminación: pérdida de grupo amino, la
citosina (C) por desaminación se convierte en
uracilo (U).
Lesiones Espontáneas
• Despurinización: rotura del enlace glucosídico
entre la base nitrogenada y el azúcar al que
está unida con pérdida de una Adenina (A) o de
una Guanina (G).
Daños fortuitos de ADN
• Daños oxidativos del ADN
– El metabolismo aeróbico produce radicales superoxido O2, peróxido
de hidrógeno H2O2 e hidroxilo.
– Produciendo daños en el ADN y la transversión GCTA. La
transformación de la guanina en 8-oxo-7,8-dihidro-desoxiguanina que
aparea con la Adenina.
Elementos transponibles
• Son secuencias de ADN que tienen la propiedad de cambiar de posición
dentro del genoma. Producto de este cambio de posición produce una
deleción o pérdida de base. Y al insertarse dentro de un gen se produce
una adición de una gran cantidad de nucleótidos que tendrá como
consecuencia la pérdida de la función de dicho gen.
• Presentes en todos los organismos.
• Comprenden grandes porciones de algunos genomas eucariotas (50% del
genoma humano).
• Se desconoce la función
Elementos transponibles
• Algunos genes evolucionan de estos
elementos.
• Modificar y reestructurar el genoma.
• Capacidad de interrumpir genes y causar
mutaciones, daños cromosómicos.
Secuencias de Inserción
• Elementos de ADN relativamente cortos,
no exceden 2000pb.
• Contienen un gen que codifica una
transposasa.
• Contienen
repeticiones
terminales
invertidas.
– Segmentos cortos de ADN que tienen
la misma secuencia nucleotídica pero
orientada en direcciones opuestas.
– Sitios de unión y reconocimiento para
la unión de la transposasa.
Elementos transponibles en la especie
humano
• Elementos de inserción largos (LINES)
– 21% del ADN genómico
– 6400pb
• Elementos de inserción cortos (SINES)
– 13% del ADN genómico
– 500pb
• Parecen ser inactivos, gran movilidad y posibles efectos mutagénicos
Elementos transponibles en la especie
humano
– Niño con hemofilia.
– Se encontraron LINES en dos puntos del gen.
– Secuencia LINES no se encontraba en ninguno de los dos cromosomas
de la madre.
– Se detectó en el cromosoma 22 de ambos progenitores.
– Transpuesto de un cromosoma a otro en las células formadores de
gametos de la madre.
Elementos transponibles en la especie
humano
• LINES:
– Distrofia muscular de Duchenne por inserción en el gen de distrofina.
– Cáncer de colon y mama por inserción en genes APC y c-myc.
• SINES:
– Cáncer de mama por inserción del elemento Alu en el gen BRCA2
inactivando este supresor de tumor.
– Hemofilia (IX), acolinesterasemia y neurofibromatosis.
Mutaciones Inducidas
Agentes químicos con capacidad
mutagénica
• Análogos de base: Sustancias con parecido estructural a las bases
nitrogenadas que pueden sustituirlas en la replicación y dar lugar a
apareamientos erróneos.
• Modificadores de base: Sustancias que afectan a las bases
nitrogenadas alterándolas químicamente y modificando su capacidad
para formar puentes de hidrógeno.
• Agentes intercalantes: Sustancias con estructura química plana que se
intercalan entre los pares de base durante la replicación dando lugar a
adiciones o deleciones de base.
• Etilmetanosulfonato (EMS): produce
transiciones GCAT
• Nitrosoguanidina (NG):
transversiones GCTA
produce
• Luz ultravioleta (UV): produce
transiciones y transversiones, así
como dimeros de timina.
• Iones bisulfito y ácido nitroso:
produce desaminación, transforma
citosina en uracilo.
• Benzopireno: potente carcinógeno.
• Bromuro de etidio.
Muchas Gracias