Reparación del ADN

Mutabilidad y Reparación del
ADN
5 fuentes principales de mutaciones:
a) errores durante la replicación (tautómeros)
b) daño químico y físico
c) inserciones (p. ej., transposones)
d) deleciones
e) inversiones
Los errores en la replicación y el daño al
ADN tienen dos consecuencias:
a) Cambios permanentes en el ADN
(mutaciones, sustituciones)
b) Impedir el uso del ADN como molde
(transcripción, replicación)
Por lo tanto, el “reto” de la célula es
doble:
a) Debe revisar el genoma a los efectos de
detectar errores en la síntesis y daño al
ADN
b) Corregir las lesiones, volviendo al estado
“original”
Discutiremos:
a) Errores que son generados durante la
replicación.
b) Lesiones que surgen como consecuencia de
daño espontáneo al ADN.
c) Daños mediados por agentes químicos o
físicos
Errores en la replicación y su
reparación
Mutación:
Cualquier cambio que ocurra a nivel de la
secuencia "normal" del ADN, por lo tanto,
hay diversos tipos.
Errores en la replicación y su
reparación
Naturaleza de las mutaciones: transiciones,
transversiones
A
G
C
T
a) Inserciones/deleciones.
b) Mutaciones puntuales.
c) Rearreglos
La tasa global a la que surgen nuevas mutaciones
espontáneamente en un sitio determinado del
genoma va desde 10-6 a 10-11 por ronda de
replicación; con algunos sitios en los que éstas
ocurren en forma más frecuente (hotspots
mutacionales) y otros en los que ocurren
alteraciones a una tasa notoriamente más baja.
Los microsatélites (repetidos simples de di-, trio tetranucleótidos) son secuencias en las que
habitualmente ocurren mutaciones.
Ejemplos: CA, CGG, CAG.
Slippage.
Polimorfismo en la población, importancia
para mapeo de mutaciones hereditarias que,
por ejemplo, aumentan la propensión a
determinadas enfermedades humanas.
Ejemplos:
distrofia muscular miotónica de adultos,
síndrome de X frágil,
enfermedad de Huntington (CAG, Gln).
Mutaciones y replicación
Mismatch repair system (sistema de
reparación de errores de apareamiento)
Tiene dos funciones principales:
a) Revisa el genoma buscando apareamientos
incorrectos
b) Reconoce la hebra en la que ocurrió el
error!
Proteínas: MutS; MutL y MutH.
El papel de la metilasa Dam
Direccionalidad en la reparación de
bases mal apareadas
Daño al ADN
Mutaciones
a) Durante replicación
b) Hidrólisis
c) Daño directo (factores ambientales,
como radiación, mutágenos)
Hidrólisis
Radiación
Análogos de bases y agentes intercalantes
Recombinación Homóloga
a) Papel para la variación genética (meiosis)
b) Rol en la reparación del ADN
c) Regulación de la expresión génica
Recombinación
Recombinación