drogas activas contra cestodes

ANTIHELMINTICOS
La Helmintiasis es una de las enfermedades prevalentes más
comunes y uno de los problemas más serios de Salud Pública en
el mundo.
Los Helmintos que infectan a los seres humanos se dividen en
dos categorías:
PLATIHELMINTOS: Gusanos aplanados
 TREMATODES: Ejemplo: Esquistosomas
 CESTODES: Ejemplo: Tenia
NEMATODES: Gusanos cilíndricos
Ejemplo: Ascaris y Oxiuros
Drogas Antihelmínticas:
a) Drogas activas contra Trematodes.
b) Drogas activas contra Cestodes.
c) Drogas activas contra Nematodes.
1
DROGAS ACTIVAS CONTRA TREMATODES
CLASIFICACIÓN:
I) Por estructura Química:
1) Alcaloides: EMETINA Y DESHIDROEMETINA
Son alcaloides de la Ipecacuana ya vistos en Antiprotozoarios.
2) Benzimidazoles: Albendazol se verán en detalle en drogas
para tratar Cestodes y Nematodos. Ejemplo:
S
N
NH
N
O
H 3CO
Albendazol
3) Quinolínicos: Cloroquina (ya vista anteriormente) y
Oxamiquina:
CH3
Cl
6
5
HN
4' 4
7
8
N
1
N(C2 H5)2
3
HN
O2 N
H
N
2
Cloroquina
OH
Oxamiquina
2
II) Por usos Terapéuticos:
1) Esquistosomicidas: Oxamiquina y Praziquantel (se verá en
Cestodes)
O
2N
1
11
10
4
N5
6
* 11b
11a
9
8
HN
3
H
N
O2 N
O
7
OH
Oxamiquina
Praziquantel
2) Paragonimicidas: PARAGONIMIASIS
Cloroquina:
CH3
NH(C2H5)2
HN
6
5
4'
4
3
7
Cl
8
N
1
2
Cloroquina
Parasitosis producida por el género Paragonimus. El que más
frecuentemente produce patología en el hombre es el P.
westermani. Como en la esquistosomiasis el vector intermediario
es un caracol, pero en este caso las cercarias penetran en los
cangrejos y los cangrejos de río, que al ser comidos por el
hombre se infecta. La infección por este gusano produce un
cuadro respiratorio de vías bajas por afectación
pleuropulmonar, siendo otras localizaciones muy rara. La
afectación ocular ocurre cuando se ha infectado el sistema
nervioso.
3
DROGAS ACTIVAS CONTRA CESTODES
CLASIFICACIÓN:
I) Por estructura Química:
1) Benzimidazoles:
Los benzimidazoles son un grupo amplio de drogas descubiertas
en los años 60 que presentan actividad contra los helmintos
gastrointestinales.
Se han sintetizado varios miles y probado su actividad
antihelmíntica siendo los más activos Mebendazol, Thiabendazol
y Flubendazol.
Estructura: derivan de la estructura general siguiente
4
R2
3 N
2
5
R1
N1
H
Benzimidazol
4
Relación Estructura-Actividad:
a) La Introducción de diferentes sustituyentes en posición 5 no
aumenta la actividad.
b) Cuando R2 es un grupo que evita la inactivación metabólica,
aumenta la actividad.
c) El sustituyente R1 puede ser: Metil, carbamato, un anillo
aromático o heteroaromático sin perder actividad.
d) Cuando el sustituyente R1 es un anillo aromático son más
tóxicos que con metilcarbamato.
e) Los análogos de Thiabendazol en los cuales la porción
Benzimidazol ha sido reemplazada por azaindol e imidazo
piridina son menos activos.
4
R2
2
5
N
4
R2
3
N1
H
Azaindol
R1
3 N
2
5
N
R1
N1
H
Imidazopiridina
5
Ejemplos de drogas:
H
O
C
N
N
O
N
N C
H
N
H
S
N
H
OCH 3
Tiabendazol
metilcarbamato
Mebendazol
O
C
O
N
N C
H
N
H
F
OCH 3
Flubendazol
O
S
N
N
NH
NH
N
H
H 3CO
Albendazol
O
N
H
H 3CO
O
Oxibendazol
Mecanismo de acción:
Se han propuesto dos mecanismos de acción:
-Inhiben la fumarato reductasa, enzima importante para la vida
de los helmintos.
-Se une a la proteína Tubulina, previniendo la formación de
subunidades e impidiendo la formación de microtúbulos en el
parásito. Es selectiva para helmintos y poco tóxica en humanos.
6
2) Isotiocianatos:
Bitoscanato y Nitroscanato: su elevada toxicidad ha reducido su
uso.
S
C
N
N
S
C
S
C
N
Bitoscanato
O
NO2
Nitroscanato
3) Fenoles:
Diclorfen y Hexilresorcinol
OH
OH
OH
HO
Cl
Cl
Hexilresorcinol
Diclorf en
4) Sin clasificar:
NICLOSAMIDA
OH
NO2
O
N
Cl
Cl
Niclosamida
Mecanismo de acción:
Desacoplante de la fosforilación oxidativa del Helminto que se
vuelve vulnerable a la proteólisis del intestino del huésped: se
digiere y se desintegra.
7
PRAZIQUANTEL
O
2N
1
11
10
9
* 11b 4
11a N 5
6
3
O
7
8
Praziquantel
Relación Estructura-Actividad:
 Las posiciones 2 y 4 son muy importantes.
 En posición 2, la máxima actividad se obtiene cuando el
sustituyente es ciclohexilcarbonil.
 Análogos con p-aminobenzoil y benzoil en posición 2
también son activos.
 Debe haber un grupo carbonilo en posición 4.
 El Praziquantel tiene un centro quiral en C11b, sólo el
isómero (-) es activo.
Mecanismo de acción:
En el caso de los helmintos encontrados en el lumen del huésped
(infección por cestodes) la droga produce contracción y parálisis
del gusano, favoreciendo su expulsión de manera natural.
8
QUINACRINA:
Ya estudiada en Antiprotozoarios.
Estructura:
CH3
CH3
N
CH3
H3 CO
N
Cl
Quinacrina
II) Por Uso Terapéutico:
Teniasis: Mebendazol, Praziquantel, Quinacrina y Niclosamida
9
MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS ANTIHELMÍNTICOS
EN GENERAL
1) Acción Directa:
Causando narcosis, parálisis o muerte de los Helmintos.
El Levamisol, Pamoato de Pirantel y relacionados, son agonistas
de acetil colina.
La Piperazina es agonista del GABA en la unión neuromuscular
del gusano lo que produce la parálisis del mismo y posterior
expulsión por peristaltismo.
2) Acción Mecánica:
Causan disturbios en el gusano forzándolo a la migración y
posterior destrucción por fagocitosis.
Por este mecanismo actúan: Mebendazol y otros imidazoles.
3) Inhibición de enzimas:
Pirantel: inhibe la Acetilcolinesterasa del gusano produciendo
un bloqueo neuromuscular irreversible.
Levamisol: inhibe la Fumarato reductasa de nematodes.
Esta inhibición produce contracción de los Helmintos seguida de
parálisis tónica y posterior eliminación.
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4) Interferencia en el metabolismo de los Helmintos:
Niclosamida es desacoplante de la fosforilación oxidativa.
Luego de ingerida la droga los Helmintos se vuelven vulnerables
a las enzimas proteolíticas del intestino del huésped y sufren
digestión parcial y desintegración.
5) Inhibición de la Biosíntesis de Ácidos Nucleicos:
Cloroquina y Quinacrina complejan el DNA del gusano
interfiriendo en la polimerización de nucleótidos en ácidos
nucleicos.
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DROGAS ACTIVAS CONTRA NEMATODES
1) Benzimidazoles: (ya descriptos en drogas para Cestodes)
Estructura General:
4
R2
3 N
2
5
R1
N1
H
Benzimidazol
Algunos ejemplos:
H
O
C
N
N
O
N
N C
H
N
H
OCH 3
metilcarbamato
N
H
S
Tiabendazol
Mebendazol
O
C
F
N
N
H
O
N C
H
OCH 3
Flubendazol
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2) Antibióticos:
Ivermectina:
Se extrae del hongo Streptomyces avermitilis. Las Ivermectinas
naturales son lactonas macrocíclicas de 16 miembros que luego
de la reducción del doble enlace entre C 22-23 dan una mezcla en
una proporción 80:20 de Dihidroivermectina B1a y B1b.
Estructura:
H3 CO
O
HO
O
H 3C
OCH 3
3'
1'
O
CH 3
22
H
23
CH 3
O
O
17
H3 C
CH 3
O
H 3C
R
O
O
OH 1
Ivermectina
B1a = R: C2H 5
B1b = R: CH3
8
O
5
CH3
OH
Mecanismo de Acción:
Acción indirecta por la cual la motilidad del parásito es reducida
y las células citotóxicas del huésped lo digieren. Este mecanismo
se produce por la habilidad de la Ivermectina para actuar como
agonista del GABA o inductor del ingreso de ión cloruro con
consecuente hiperpolarización y parálisis muscular.
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3) Colorantes de Cianina:
Tienen un sistema amidinio: átomo de N cuaternario unido a un
átomo de N terciario a través de una cadena de dobles enlaces
conjugados.
N C (C C) n N
N C (C C) n NH 2
H
H
El sistema amidinio con su resonancia es esencial para la
actividad antihelmíntica.
Los colorantes de cianina son poco solubles en agua, se absorben
poco en el tracto Gastro Intestinal y permanecen largo tiempo
en contacto con el parásito.
Ejemplo:
O
C
CH3
N
H3 C
H 3C
O-
OH
CH 2
CH3
OH
N
C
CH 3
O-
O
2
Pamoato de Pirvinio
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4) Vinil pirimidinas:
La actividad antihelmíntica de Pirantel, fue reportada por
primera vez en 1966. Tiene actividad contra la mayoría de los
gusanos cilíndricos. Se usa como sal Pamoato aunque es poco
soluble y por esta razón no se absorbe con rapidez, lo que
aumenta su actividad ya que queda más tiempo en contacto con
el gusano en el intestino.
Estructura general:
R
N
N
Ar X
(CH2 )n
N
N
Pirimidina
Ejemplo:
O
C
O-
S
CH3
OH
N
CH 2
OH
N
2
C
O-
O
Pamoato de Pirantel
Mecanismo de acción:
Es un agente bloqueante de la despolarización neuromuscular
que activa los receptores nicotínicos e inhibe la colinesterasa
llevando a la parálisis del parásito.
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Relación Estructura-Actividad:
A) La máxima actividad se obtiene cuando n=3 y X es un doble
enlace trans, si X es un enlace simple o cis, disminuye la
actividad.
B) La actividad antihelmíntica decrece al variar el grupo
aromático siendo el orden de actividad:
S
O
S
HO
2-tionilo
>
3-tionilo
>
fenilo
>
2-f urilo
C) La introducción de grupos en posición orto en la parte
aromática y la N-metil sustitución en el sistema amidina, no
alteran la actividad. La sustitución en otra posición ELIMINA la
actividad.
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5) Organofosforados: Diclorvos
Cl
O
O
P
O
Cl
O
Diclorvos
6) Nitroimidazoles: Metronidazol
N
O
N
N
O
OH
Metronidazol
7) Piperazina y Derivados:
CO2 H
CH2
N
N
HO2 C
3
C
OH
CH2
CO2 H
2
Piperazina Citrato
Mecanismo de acción:
Causa parálisis fláccida del músculo del verme lo que resulta en
la expulsión del mismo por peristaltismo.
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USOS TERAPÉUTICOS DE LAS DROGAS CONTRA
NEMATODES
1) Anquilostomiasis: Levamisol, Thiabendazol
2) Ascariasis: idem anterior + Flubendazol y Thiabendazol
3) Enteriobiasis: (Oxyurus): Levamisol, Flubendazol y
Thiabendazol.
4) Necatoriasis: Levamisol, Pamoato de Pirvinio, Citrato de
Piperazina y Thiabendazol.
5) Oncocercosis: Citrato de Mebendazol.
6) Tricuriasis: Levamisol, Flubendazol, Citrato de Piperazina,
Pamoato de Pirantel y de Pirvinio.
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