manejo interdisciplinario en labio y/o paladar hendido

FACTORES ETIOLÓGICOS ASOCIADOS CON LA FISURA LABIO PALATINA NO
SINDRÓMICA
Ethman Ariel Torres
Liliana Otero M.
INTRODUCCIÓN
Las causas de las fisuras orofaciales son complejas e involucran factores genéticos y
del medio ambiente. Los genes involucrados en esta anomalía interfieren con el
desarrollo craneofacial normal por esta razón el conocimiento de su fisiopatología
conlleva aun mejor entendimiento de los mecanismos involucrados en la neoformación
y crecimiento de las estructuras que hacen parte del cráneo y la cara.
El desarrollo facial normal comienza con la migración de las células de la cresta neural
que se combinan con las células mesodérmicas para establecer el primordio facial. El
crecimiento del primordio facial a partir de células indiferenciadas que se convierten
finalmente en estructuras finamente detalladas de la cara y el cráneo está regulado
genéticamente. Estos procesos dependen de moléculas de señalización, factores de
transcripción y factores de crecimiento. Hasta el momento se han identificado varios
genes que intervienen en el desarrollo craneofacial , particularmente en la
neoformación de maxilares y labios (TGFA , END1 , RARA , TGFB, SKI , MSX1,
DLX1/2, PITX2 , PAX 9 , AP2 , TTF2 )(26 ). La lista de genes involucrados en este
proceso crece diariamente
y esto refleja la complejidad de los mecanismos
involucrados en este crecimiento y en la genética de las fisuras orofaciales.
Cuando la estructura o la función de alguno de estos genes está alterada, se puede
presentar una fisura orofacial. La genética y la embriología sugieren que las fisuras del
paladar duro involucran mecanismos diferentes a las fisuras que afectan el paladar
blando.
Hasta
el momento los estudios sugieren que aproximadamente el 70% del labio
fisurado con o sin paladar es de origen no sindrómico. El 30% de casos sindrómicos
pueden ser subdivididos en anomalías cromosómicas, síndromes mendelianos,
teratogénicos y síndromes no categorizados.
Las anomalías cromosómicas identifican cinco regiones en las cuales existe una
frecuencia significativamente mayor de las fisuras asociadas con deleciones específicas
(4p16-14, 4q31-35 o 1q25), o con duplicaciones (3p26-21 o 10p15-11), o con
deleciones y duplicaciones asociadas al cromosoma X (30,31). Esto sugiere que
muchos genes están asociados al desarrollo craneofacial y que las fisuras, son una
demostración fenotípica de la alteración de este desarrollo.
Aproximadamente 300 síndromes presentan fisuras orofaciales dentro de sus
características clínicas, pero el síndrome de Van der Woude es de particular interés
debido a que sus características fenotípicas son muy similares a las del labio y /o
paladar no sindrómico.
Los factores genéticos en las fisuras orofaciales se han establecido a través de los
análisis de segregación, asociación y ligamiento, así como también en los estudios de
gemelos; sin embargo algunos factores ambientales parecen interactuar con
determinados genes para producir esta patología.
El propósito de este artículo es describir los factores genéticos y del medio ambiente
que han sido asociados a la fisura labio palatina No sindrómica, y establecer algunas
pautas terapéuticas para el manejo de esta patología.
GENÉTICA DE LAS FISURAS OROFACIALES:
La naturaleza de la contribución genética en la etiología del labio/paladar no
sindrómico sigue siendo hoy en día muy discutida. Al respecto algunos investigadores
han sugerido un modelo de herencia multifactorial, mientras que otros sugieren un
modelo autosómico dominante con o sin contribuciones multifactoriales, y otros
autores proponen un modelo oligogénico. Los estudios de ligamiento y de asociación
en casos de labio/paladar fisurado no sindrómico han sugerido diferentes locus para
fisuras sobre diferentes regiones cromosómicas tales como 2p, 4q, 6p, 17q y 19q.
Recientemente diferentes grupos han investigado la localización de un gen putativo
para labio/paladar fisurado sobre el cromosoma 6 denominado OFC1. Sin embargo
estos estudios han arrojado resultados controvertidos. Korman-Bortolotto y col en
1990, encontraron aberraciones cromosómicas en el brazo corto del cromosoma 6. Más
recientemente Davies y colaboradores en 1995, designaron un locus para fisuras
dentro de la región 6p24.3 cerca de los genes HGP22 y AP2, los cuales potencialmente
están involucrados en el desarrollo facial.
Por otra parte el locus HLA localizado en 6p 21.3 ha provisto resultados positivos y
negativos. Blanton y colaboradores en 1.996, encontraron heterogenicidad genética
para pacientes con labio/paladar fisurado en la región cromosómica 6p23 y otros
estudios han confirmado estos hallazgos.
Ardinger y colaboradores describieron una asociación entre el locus para TGFA,
situado en el brazo corto del cromosoma 2, en la región 2p13, y el labio/paladar
fisurado. Este locus ha sido convencionalmente denominado OFC2. La asociación con el
alelo C2 del locus del TGFA ha sido confirmada por algunos autores, pero no por otros.
Los resultados controvertidos a cerca del TGFA pueden ser producto del pequeño
número de familias analizadas o de la heterogenicidad genética mostrada también en
estos pacientes. Otros autores recientemente han demostrado una fuerte asociación
entre las madres fumadoras y una variante genética del TGFA como un factor de riesgo
para el desarrollo de la fisura.
Según un estudio realizado por Farrall y Holder en 1992, muchos locus pueden
contribuir a la formación de una fisura orofacial. Cuatro de siete diferentes genes,
podrían estar involucrados en el desarrollo de esta malformación. En recientes
investigaciones un análisis de segregación compleja examinó una muestra de 636
recién nacidos con labio y/o paladar fisurado que habían sido registrados en el
noroeste de Italia. Los autores de este estudio propusieron un modelo de dos locus con
un locus dominante y otro locus que puede ser modificado por el medio ambiente.
Se ha propuesto también un efecto interactivo que involucra dos locus uno localizado
en el cromosoma 6p23 y otro en el cromosoma 2p13 estas dos regiones cosegregan
con la malformación de una fisura orofacial en 30 de 38 familias analizadas. Sin
embargo aún no se ha encontrado la naturaleza de la interacción de estos dos genes.
Murray en 1995, sugirió un papel primario para el gen OFC1/6p y para OFC2/2p13
una función moduladora del estado de la fisura. Sin embargo aún no es claro como
interactúan estos genes localizados en estas regiones cromosómicas.
Stein y colaboradores, en 1995 investigaron el posible papel de 23 diferentes genes
que codificaban
para factores de crecimiento, para colágeno, y para
genes
homeóticos que causaban labio y paladar fisurado. En este estudio se encontró una
fuerte evidencia que mostraba el papel de BCL3, un protoocogen mapeado en
19q13.2, para 17 familias de las 39 familias examinadas. Estos autores asumen la
heterogenicidad genética y este locus adicional ha sido convencionalmente
denominado OFC3. Otros
estudios
realizados recientemente han encontrado
resultados positivos para BCL3 en la fisiopatogenia del labio y paladar fisurado.
Por otra parte los estudios de asociación y ligamento también reportan una región
positiva para fisuras orofaciales en el brazo largo del cromosoma 4 en el locus
localizado en el área 4q25-4q31.3, y en el cromosoma 17 en la región 17q21.1. Este
último locus parece contener los genes que codifican para RARA (receptor Alfa para el
Acido retinoíco).
MODELO ANIMAL
Otros locus candidatos para el labio y paladar fisurado han sido propuestos basados
en modelos transgénicos de ratón con fisuras. Mientras muchos ratones mutantes
incluyen fisuras del labio y paladar como parte de su fenotipo, los mejores candidatos
para establecer una comparación válida con las fisuras de los humanos son aquellos
en los cuales las fisuras aparecen sin otra anormalidad. Estas incluyen CRS1, CRS2,
CPS-1, DCP-1, DCP2.
Para que un gen sea fuerte candidato de fisura debe resultar en un fenotipo de fisura
en el ratón transgénico y ser expresados en un tiempo crítico y en un tejido relevante
al desarrollo del labio y paladar. Los tres mejores ejemplos de estos son: MSX1,
TGFB3 y AP-2 en los cuales la expresión genética soporta el papel de estos genes en el
desarrollo craneofacial de los ratones transgénicos. Para MSX1 el resultado de la
descendencia en los ratones transgénicos es el 100% e incluye fisura palatina. En
humanos la deleción de MSX1 está presente en del síndrome 4p, el cual comúnmente
incluye fisuras orofaciales. Cuando se observa el comportamiento del gen TGFB3 en
los ratones transgénicos, éstos presentan su fenotipo con fisura palatina. Además
recientes publicaciones muestran el papel exógeno del TGFB3 en su capacidad para
inducir fusión palatina en los pollos que normalmente presentan una fisura. De otro
lado, en el caso del gen AP-2, la descendencia de ratones transgénicos resulta en
alteraciones estructurales mas generalizadas.
Recientemente, los experimentos en ratones transgénicos han sugerido
el gen
endotelina 1 como posible candidato del locus OFC1 y han sugerido que este gen, junto
con el factor de transcripción dHAND y MSX1 forman una cascada de signos que
regulan el desarrollo de las células mesenquimatosas de la cresta neural.
IDENTIFICACION GENÉTICA
Un procedimiento alternativo para identificar factores genéticos en la fisura no
sindrómica es estudiar un desorden que exhiba un claro patrón mendeliano de
herencia y que sea muy cercano al fenotipo que presenta el labio/paladar no
sindrómico. De los aproximadamente 300 desordenes mendelianos que incluyen labio y
paladar fisurado el 50% son autosómicos recesivos,
el 40% son autosómicos
dominantes y el 10% son ligados a X. Aproximadamente 30 genes han sido clonados
de humanos donde existen disturbios genéticos que pueden inducir una fisura como
parte de su fenotipo.
Uno de los mejores modelos mendelianos para el labio y paladar fisurado no
sindrómico es el síndrome de Van Der Woude, que es un desorden autosómico
dominante caracterizado por fisuras labiales paramedianas en la labio inferior, fisura
labial, con o sin
paladar fisurado,
paladar fisurado aislado, y ocasionalmente
hipodoncia. El desorden no tiene otra anomalía craneofacial y esta asociado con
inteligencia normal. Los genes que codifican para este síndrome se encuentran
localizados en el locus 1q32, pero aún no han sido identificados. Esta identificación
contribuirá a un mejor entendimiento de la forma como los genes juegan un papel
importante en el desarrollo craneofacial.
INTERACCIONES DEL MEDIO AMBIENTE
Un componente ambiental para la fisura ha sido reconocido por muchos autores. Las
deficiencias nutricionales han sido asociadas con el labio y paladar fisurado. Además
de teratógenos causantes de fisuras como la fenitoína, el ácido valproico y la
talidomina. Otras exposiciones más comunes como el alcohol materno, el cigarrillo y la
exposición de la madre a pesticidas también pueden producir labio y paladar fisurado.
Estas exposiciones son importantes porque sugieren una alteración de la vías
metabólicas involucradas en el crecimiento y desarrollo craneofacial. Los
corticoesteroídes los estrógenos y algunas otras drogas están también involucrados en
la etiopatogenia del labio y paladar fisurado.
Los estudios epidemiológicos soportan un papel muy importante del medio ambiente
en la producción de fisuras, especialmente en regiones de estrato socioeconómicos
bajos. En Filipinas la incidencia del labio y paladar fisurado es de 1 en 500 en las
poblaciones indigentes mientras que es de 1 en 1000 en los filipinos nativos que viven
en áreas de estrato socio-económico alto. El área geográfica y la raza también
pueden contribuir directamente a la etiología de estas fisuras.
Aunque la interacción del medio ambiente y los genes en la etiopatogenia del labio y
paladar fisurado aún no esta totalmente aclarada diversos estudios han reportado un
efecto positivo entre las madres fumadoras y TGFA.
Otros estudios reportan
interacciones entre el alcohol y factores nutricionales con el MSX1 y TGB3
adicionalmente al TGFA. El síndrome de alcohol fetal puede incluir fisuras en el labio
y/o paladar como parte de su fenotipo. La vitamina A y sus congéneres tales como el
acutano son conocidas por inducir anomalías craneofaciales. Otros estudios sugieren
que el suplemento con ácido fólico puede reducir la incidencia de la fisura, sin embargo
esos datos aún son objeto de controversia.
Otros factores de riesgo incluyen
estrogénos ambientales o dioxinas ,las cuales se unen a receptores nucleares
endógenos que sirven como factores de transcripción la dioxima y el ácido retinoíco
también alteran la expresión del TGFB3 y produce efectos teratogénicos fuertes en el
humano.
TEORIAS ACERCA DE LA FISIOPATOLOGIA DEL LABIO Y PALADAR FISURADO.
Aunque está demostrado que en la etiología del labio y el paladar fisurado intervienen
los genes y el medio ambiente, la forma como lo hacen aún no es clara. Al respecto se
han formulado diferentes hipótesis:
-Una mutación en el gen HOXA2 impide al músculo hiogloso descender y en esta forma
se produce la fisura. Este hecho es real para ratones, además en estos animales el
LHX-8 ocasiona falta de contacto entre los pilares palatinos.
-El aumento en el ácido retinoíco impide la expresión de algunos genes involucrados en
el desarrollo temprano del crecimiento craneofacial.
-La interacción del cigarrillo con una variante alélica del TGFB3 y del alcohol con MSX1
han sido postuladas también como factores importantes para el desarrollo del labio y
paladar fisurado.
PALADAR FISURADO AISLADO
El paladar fisurado aislado es menos frecuente que el labio y paladar fisurado porque la
prevalencia es de aproximadamente 6.5 en 10.000 nacimientos. El modo de herencia
del paladar fisurado no sindrómico todavía no es claro, aunque muchos estudios han
demostrado una agregación familiar. Christiansen y colaboradores en 1996 proponen
además etiologías diferentes para el labio y paladar fisurado que involucra paladar
duro del que involucra paladar blando únicamente.
Recientemente Clemente y colaboradores en 1997 reportan los resultados de un
análisis de segregación complejo hecho en 357 familias con recién nacidos
consecutivamente con paladar fisurado aislado no sindrómico registrados en el
noroeste de Italia. Ellos demuestran un locus que contiene un gen recesivo con baja
penetrancia.
Interesantemente estudios previos han demostrado una asociación
significativa entre los alelos del TGFA y CPO. Sin embargo estudios de asociación
entre TGFA y paladar fisurado aislado, no demuestran estos resultados. Otros autores
han postulado un locus en la región 2q13, en el locus 6p23-24 y en el locus 2q32.
CIGARRILLO Y ALCOHOL COMO FACTOR DE RIESGO DE LABIO Y PALADAR
HENDIDO.
MECANISMO MOLECULAR DE LA TOXICIDAD DEL ALCOHOL.
El consumo de alcohol constituye uno de los principales problemas de la salud pública
ya que produce alteraciones en casi todos los órganos y en el desarrollo de los fetos,
como, el síndrome alcohólico fetal. Este síndrome aparece en hijos de madres
alcohólicas y se caracteriza por alteraciones faciales, retraso mental, y alteraciones en
el comportamiento.
Con los adelantos en biología molecular se han reproducido gran parte de las
alteraciones del síndrome de alcoholismo fetal en descendientes de ratas hembras
alcohólicas y mediante la utilización de estos animales y cultivos celulares de células
neuronales se estudia la toxicidad del etanol durante el proceso de desarrollo. Así se
determino que el incremento en la producción de radicales libres, procesos de
lipoperoxidación y estrés oxidativo se ve implicado en los mecanismos de la toxicidad
del etanol, principalmente a nivel hepático. Estudios recientes indican que el consumo
de alcohol induce una isoforma del citocromo P450 (CYP2E1) en hígado, que seria
responsable de la producción de radicales libres.
Trabajos de laboratorio han demostrado que la exposición al alcohol durante el
desarrollo de cerebro, daña los astrocitos corticales tanto funcional como
estructuralmente. Las células astrogliales son responsables de guiar la migración
neuronal, promover el crecimiento de las neuritas y regular la captura e inactivación de
ciertos neurotransmisores e iones, además, que los astrocitos liberan durante su
desarrollo diferentes neurotrofinas que parecen esenciales para la supervivencia y
migración neuronal. De tal modo se propone que un daño en las células astrogliales
puede producir alteraciones en la sintesis, secreción, expresión y distribución final de
algunas neurotrofinas y/o sus receptores, así como de algunas Moléculas de adhesión
celular tales como los NCAM. Estos resultados son de interés, ya que muestran el
efecto del alcohol sobre la embriogénesis y en especial sobre la migración neuronal. La
migración de estas células, como las de la cresta neural puede producir alteraciones
craneofaciales cuando no se lleva a cabo normalmente. Un ejemplo de esto son los
síndromes treacher collins y goldenhar. Estudios de laboratorio han mostrado que
estas células posean múltiples receptores para interacciones con Moleculas de matriz
extracelular y que de esta capacidad de adhesión y relación dependen muchos de los
procesos de la embriogenesis.
CONSUMO DE ALCOHOL COMO FACTOR DE RIESGO PARA LABIO Y/O PALADAR
HENDIDO.
Diversos estudios en los últimos años, han tratado de buscar una asociación entre el
consumo de alcohol en la madre gestante durante los primeros meses y la presencia
de hendiduras orofaciales. Sin que se demuestre una asociación directa, esto
dependería de la dosis de consumo y varios factores adicionales.
Munger y Romitti, 1996, universidad de Iowa, realizaron un estudio de casos y
controles para establecer la asociación entre el uso de alcohol materno y el riesgo de
hendiduras orales. Los resultados se obtuvieron de 302 pacientes controles, 118 con
labio hendido, 56 con paladar hendido, 51 labio hendido más malformaciones y 62
paladar hendido más malformación. Encontrando una asociación con labio aislado que
se incrementaba según la frecuencia de tomar, 1-3 tragos por semana, (1.5 veces). 410 tragos por semana (3.1 veces), y mas de 10 tragos por semana (4.7 veces). De tal
manera que ellos no encontraron asociación entre consumo de alcohol y paladar
aislado o niños con múltiples defectos, pero si con labio hendido con o sin paladar
hendido.
Gary Shaw y Lammer en 1999, investigaron si el consumo de alcohol materno
periconcepcional incrementaba el riesgo de niños con hendiduras orofaciales, en un
estudio de casos y controles en niños de California nacidos durante 1987- 1989, la
información de consumo de alcohol se obtuvo mediante entrevistas telefónicas a
madres de 731 niños con hendiduras orofaciales y 734 madres control de niños sin
malformaciones. Los resultados mostraron que 31 % madres control y 42% madres de
niños con hendidura, reportaron haber ingerido bebidas alcohólicas 1 mes antes
concepción y tres meses después de la concepción , sin que se muestre riesgo de que
los niños nazcan con hendiduras, sin embargo las madres que reportaron mas de 5
tragos por ocasión, comparadas con las que no tomaron si mostraron un incremento
en el riesgo de que los ñaños nacieran con labio hendido, concluyendo que un alto
consumo de alcohol incrementa los riesgos de hendidura y en especial de labio
hendido.
Lorente y Cordier en 2000, examinaron la relación entre consumo de alcohol y tabaco
durante el primer trimestre de embarazo y la presencia de hendiduras orales, los datos
se obtuvieron de varios centros europeos en un estudio de casos y controles que
incluyo 161 niños con hendiduras orales y 1134 infantes controles. El análisis
multivariado mostró un riesgo incrementado de paladar hendido con el consumo de
alcohol (OR 2.28, 95 % CI= 1.07, 3.04) se establecieron dos categorías para el
consumo de alcohol, mas de 70 gramos y menos de 70 gramos.
Natsume, Kawai, 2000, determinaron los factores de riesgo para labio y paladar
hendido, en un estudio de casos y controles, evaluaron a 306 madres sobre sus
preferencias alimenticias durante los primeros meses de embarazo, en donde se incluía
el consumo de alcohol, comparadas con otras 306 madres de niños sanos que vivían
en el mismo entorno y condiciones, ellos a diferencia de otros estudios encontraron
que las madres de niños con hendidura consumieron menos alcohol que la de niños
sanos, 236 comparadas con 199 , p=0.001. sugieren la integración de varias muestras
para un mejor entendimiento de los resultados.
EL CIGARRILLO COMO FACTOR DE RIESGO DE LABIO Y PALADAR HENDIDO.
El cigarrillo contiene al menos 55 elementos carcinogénicos, algunos de estos
requieren bioactivación para llegar hacer carcinogénicos, existiendo en algunos casos
un balance entre activación metabólica y desintoxicación que depende de cada
individuo y que determina el riesgo. La fase uno de este proceso se da por un proceso
de oxigenación por parte de las isoformas del citocromo P450, esto resulta en la
formación de epoxidos reactivos químicos que tienen el potencial de iniciar, o
promover la mutagénesis, carcinogénesis, o teratogénesis
El efecto del fumar durante el embarazo se ha investigado en los últimos años, esto se
ha asociado con el hecho que los niños nazcan con bajo peso (Kullander and Kallen,
1971.Kramer1987) nacimientos pretermino (Simpson 1957) muertes perinatales
(Ericson 1991). Además de afectar el sistema neurocognitivo del niño y su desarrollo
psicomotor. La realización metodológica de estos estudios ha sido difícil y los
resultados diversos, teniéndose claro que la prevención de fumar durante el embarazo
es primordial.
Wang , Tager, 1997, realizaron un estudio prospectivo de cohortes, para examinar la
relación entre nacimientos pre-término y alteraciones en el desarrollo del niño con la
intensidad y tiempo de madres fumadoras activas y pasivas, estimado mediante
autoreportes y las concentraciones de cotinina en la orina materna durante etapas de
gestación,, temprana, media y tardía. El estudio de cohorte incluyo 740 madres
blancas e hispánicas que recibieron sus controles prenatales en el hospital materno de
Boston entre 1986 y 1992. Cada visita antenatal se le realizaba una encuesta a la
madre sobre si era fumadora activa o pasiva y se median las concentraciones de
cotinina en la orina. Los resultados mostraron una relación significativa inversa entre
las concentraciones de cotinina en la orina materna y el tamaño del niño al momento
del nacimiento, siendo la relación menos clara, cuando solo se comparo con el
autoreporte de la madre. Al momento del nacimiento un incremento en 1000 ng de
concentraciones de cotinina en la orina fue asociado con una reducción en peso de 59
a 9 gramos, reducción en longitud de 0.25 a 0.05 y 0.12 +_ 0.03 en reducción de
circunferencia de la cabeza, respectivamente. En el caso de fumadoras pasivas, las
pequeñas diferencias no permiten dar conclusiones, ellos concluyen que el prevenir y
reducir que las madres fumen durante el embarazo tiene un efecto positivo sobre el
tamaño del niño al nacimiento.
Existiendo aun controversia si el fumar durante el embarazo puede causar
malformaciones congénitas especificas, se ha estudiado especialmente los efectos en el
pulmón y la presencia de hendiduras orofaciales. Los resultados de la investigación
epidemiológica que ha buscado una posible asociación entre el fumar durante el
embarazo y el riesgo de fisuras orales ha sido inconscitente ,se han realizado diversos
estudios, desde 1972 por Andrews y Mcgary en un total de 30 casos y encontrando un
riesgo relativo de 2.4 . La inconsistencia de estos estudios es debida a las limitaciones
epidemiológicas y lo difícil de medir el uso del tabaco, además de la heterogeneidad
genética de la población y diversidad de patologías presentes en estos pacientes.(8).
Shawt et al. 1991. En estudio de casos y controles, 731 casos y 734 controles,
encontraron riesgo relativo de la siguiente manera:
.Labio y paladar hendido: 348 pacientes, si fumaban de 1-9 cigarrillos por día OR 1.6
(1.2-2.3) y si fumaban mas de 20 cigarrillos por día OR= 2.1.
. Paladar hendido aislado: 141 pacientes, 1-9 cigarrillos día OR= 1.4 (0.9-2-3) y si
fumaban mas de 20 cigarrillos día OR= 2.2 (1.1-45)
. Labio y paladar + malformación: 99 pacientes, 1-9 cigarrillos día OR= 1.3 (0.7-2.2) y
si fumaban mas de 20 cigarrillos día OR= 1.7 (0.7-4.1)
. Paladar aislado + malformación: 74 pacientes, 1-9 cigarrillos día OR= 0.99 (0.5-1.9)
Y si fumaban mas de 20 cigarrillos día OR= 1.4 (0.5, 3.8). (9).
Susan Lief y olshan, 1999, en un estudio de casos y controles evaluaron los efectos del
consumo de cigarrillo por mujeres embarazadas durante el primer trimestre de
embarazo con la presencia de hendiduras orales en sus hijos, incluyeron otros factores
como dieta, suplementos de hierro, y antecedentes de labio y paladar. Los datos se
obtuvieron de 3.774 madres atendidas entre 1976 y 1992 por la unidad de
epidemiología en las areas de Boston, Massachusetts y Pennsylvania. Niños con labio
hendido (n= 334) , paladar y labio (n=494) , paladar hendido ( n=244), labio hendido
+ otra malformación (n=58), labio y paladar +malf (n=140) , y paladar + malf (
n=209), los controles fueron niños con malformaciones que no se relacionan con
cigarrillo. No se encontró una asociación directa, pero si una respuesta dosis positiva
para niños con labio y paladar hendido que dependía de cantidad de cigarrillos así:
para fumadoras leves (1-14 cigarrillos día) OR=1.09 (95% CI: 0.6-1.9) , Fumadoras
moderadas (15-24 cigarrillos día ) OR= 1.84 (95% CI= 1.2, 2.9 ) Y Fumadoras severas
( mas de 24 cigarrillos día) OR= 1.85 (95% CI: 1.0- 3.5). Kallen, 1997. Investigo la
posible asociación entre fumar durante el embarazo y la presencia de hendiduras
orales, el estudio fue realizado usando registros de salud de Sweden de infantes
nacidos con hendiduras orales (N=1834) que se seleccionaron de 1.002.742 niños
nacidos entre 1983 y 1992 con datos de exposición al cigarrillo conocidos. Encontrando
una asociación estadística significativa, la asociación entre fumar durante el embarazo
y la presencia de labio hendido con o sin paladar hendido , OR= 1.16 (95%CI : 1.021.32) y para casos de paladar hendido aislado OR= 1.29 (95% CI: 1.08-1.54). De tal
manera que este estudio basado en gran cantidad de casos si muestra que el fumar
durante el embarazo se asocia con un incremento de riesgo de labio y paladar hendido.
Se considero como fumadora en este estudio la madre que fumaba más de 10
cigarrillos al día.
El estudio de Lorente y Cordier, realizado en 161 niños mostró un incremento del
riesgo a tener niños con labio hendido, con o sin paladar hendido OR= 1.79 (95% CI=
1.07-3.04) de igual manera que encontró riesgo con el consumo de alcohol.
Wyszynski , 1997, realizó un meta-análisis de estudios publicados entre 1966 y 1996
que fueran de casos y controles o de cohortes, se seleccionaron 11 estudios y el OR
promedio de los estudios fue el siguiente: labio y paladar hendido 0R=1.29 (95% CI=
1.18-1.42) y para paladar hendido OR=1.32 (95% CI=1.10-1.62). Este meta-análisis
sugirió una pequeña pero significativa asociación, entre fumar durante el primer
trimestre de embarazo y el riesgo de tener un niño con labio y/o paladar hendido.
El ultimo reporte a este respecto lo obtenemos de la universidad de Boston,
Wyszynsky 2002, evalúo la relación entre consumo de cigarrillo por mujeres
embarazadas y el riesgo de tener un niño con hendidura oral, diseño un estudio de
casos y controles consistente de 2029 casos de niños con hendiduras orales no
sindrómicos y 4050 controles no malformados nacidos en 1997. Encontrando una
asociación de entre cigarrillo materno y hendiduras orales de. OR=1.16 (95% CI=
1.01- 1.33), muy similar a los resultados de nacidos en 1996 que reporto un OR= 1.33
(95% CI= 1.21-1.46). Ellos concluyen que el fumar durante el embarazo es solo un
factor de riesgo menor para hendiduras orales.
FACTORES SOCIODEMOGRÁFICOS ASOCIADOS A FISURA LABIO PALATINA
El labio y paladar fisurado es más común en hombres que en mujeres en una razón de
2 a 1. Sin embargo otros estudios han demostrado mayor incidencia de paladar
fisurado en mujeres que en hombres. Por razones desconocidas, el labio y paladar
fisurado es más común en el lado izquierdo de la cara que en el lado derecho.
En cuanto a la prevalencia del labio y paladar fisurado sigue distintos patrones de
distribución étnica, ocurriendo más frecuentemente en Blancos y Mestizos y con
menor frecuencia en Negros. Según la investigación realizada por Melnick y Col, esta
entidad ocurre frecuentemente en la población de Asia, América Latina con una
proporción de (1:500), siguiendo la población Europea (1:700) y en menor porcentaje
en la población Africana (1:1000).
En cuanto a la etiología de esta entidad aún no esta bien establecida, puesto que no
hay un único factor causal y las diferentes investigaciones reportan que muchos
factores contribuyen a la aparición de la malformación; por esta razón se dice que
tiene una
etiología Multifactorial ya que intervienen tanto factores genéticos
(herencia), como factores del medio ambiente.
Numerosas investigaciones en cuanto a la etiología del Labio y Paladar Fisurado
establecen correlación positiva entre factores sociodemográficos. Historia de
embarazo, deficiencia de nutrientes, enfermedades infecciosas con la Hendidura de
Labio y Paladar, los cuales, implicarían que los factores ambientales, a que está
expuesta la madre durante el embarazo juegan un papel importante en la etiología de
esta malformación.
Algunos estudios han demostrado que factores tales como la exposición al cigarrillo en
el embarazo, o la deficiencia de vitaminas incrementan el riesgo de hendiduras en los
hijos.
Varios reportes han mostrado que el suplemento de algunas vitaminas como la B6 y el
Ácido Fólico durante el primer trimestre de embarazo, reducen la aparición de la fisura
del labio y paladar hendido.
Muchos agentes teratogénicos que afectan a la madre durante el embarazo son
llamados agentes causales de las hendiduras. La ingesta de cortisona durante el
primer trimestre de embarazo, ha demostrado que tiene una alta incidencia en la
formación de la fisura, así como también el uso de anticonvulsionantes, salicilatos,
vitamina A, Aminopterina, Busulfan, Solventes orgánicos, Exposición de la materna al
cigarrillo, Hipoxia, enfermedades como la Rubeola y Diabetes Mellitus durante el
primer trimestre de embarazo, así lo demuestran los estudios de laboratorio realizados
en ratones, en los cuales al administrarse vitamina A en grandes cantidades durante la
semana 15 a18 de embarazo reportaban una alta asociación con la formación del labio
y paladar fisurado. Estos son algunos de los agentes y factores que juegan un papel
importante en la formación de la fisura del labio y paladar.
Otras variables que tienen alta incidencia en el labio y paladar hendido incluyen: edad
materna y paterna, ocupación de la madre o el padre, grupo étnico, clase social, lugar
de residencia, género y consanguinidad. Amidei, Hamman y col, realizaron un estudio
teniendo en cuenta la prevalencia del labio y paladar fisurado en Colorado según el
género, grupo étnico y la variación geográfica, encontrando que el género masculino
presentaba una mayor incidencia, y la raza blanca en cuanto al grupo étnico, presentó
la mas alta incidencia de labio y paladar fisurado y en cuánto a la variación geográfica,
el mayor porcentaje de labio y paladar fisurado se dio en el área no metropolitana.
En otros estudios realizados por Loffredo, Yunes y col. En el cual analizaron 450 casos,
establecieron la asociación del labio y paladar fisurado con las siguientes variables:
lugar de residencia de la madre (urbana o rural), polución, enfermedad parenteral
(enfermedad de la madre en los 4 primeros meses de gestacion), ingesta de drogas
durante este período, herencia, hábitos como el cigarrillo y el alcohol, exposición de la
madre a rayos X. Con respecto al labio y paladar fisurado los factores de riesgo mas
relevantes fueron herencia, (r=4.96), epilepsia en la madre (r=2.39) e ingesta de
drogas tales como sustancias antinflamatorias, en los primeros 4 meses de embarazo
(r=2.59) demostrando así la relación de los factores sociodemográficos con el labio y
paladar fisurado.
Cristensen y col. Realizaron un estudio en el cual mostraron que la recurrencia del
labio y paladar fisurado, no estaba relacionado con el cambio de residencia de la
madre, pero si demostró diferencias estadísticamente significativas con el cambio de
conyugue, el cual redujo el riesgo en la madre de tener un segundo hijo con este
defecto.
Pérez, Molina, Alfaro y col. Determinaron la prevalencia del labio y paladar fisurado con
algunos factores de riesgo, como antecedentes de otras malformaciones en la familia y
amenaza de aborto durante el embarazo soportando el papel de la herencia en la
etiología multifactorial del labio y paladar fisurado.
Otros estudios han demostrado que el incremento en la edad materna (madres entre
35 y 40 años), está asociado con un incremento en el riesgo de la presencia de
hendiduras y otras anormalidades, sin embargo el efecto de la edad materna no tuvo
significancia estadística con hendiduras aisladas. En otros estudios la edad materna y
el bajo peso del infante al nacer fueron asociados con hendiduras sindròmicas pero no
con hendiduras no sindrómicas, aunque Czeizel y Tusnadi, reportaron un incremento
significativo de hendiduras no sindròmicas en niños con bajo peso al nacer.
Estos mismos autores en 1971, también investigaron los efectos del orden de
nacimiento de los hijos, encontrando que los primeros hijos tenían mayor riesgo de
tener la hendidura de labio y paladar no sindrómica, sin embargo otros investigadores
(Emmanuel y col.1.973, Cheng 1.974), no encontraron tal correlación. Jonesy col,
estudiaron el efecto de los niveles de Corticoesterona materna y su influencia en la
aparición de hendiduras en ratones, encontrando que el incremento en los niveles de
esta hormona juegan un papel importante en la formación de las fisuras orofaciales en
ratones.
Los agentes teratògenos usados en este estudio fueron el aloperidol (HAL),ácido 2,4,5tricoro fenoxiacètico (2,4,5-t) y la fenitoìna (PHT), de èstos la fenitoìna fue la mayor
inductora del labio y paladar fisurado ya que eleva el nivel de corticoesterona en el
plasma en animales maternos.
Estas exposiciones son muy importantes porque sugieren una alteración de las vías
metabólicas involucradas en el crecimiento y desarrollo craneofacial del feto.
Otros estudios, como el realizado en Tailandia de 1989 a991,
han reportado
asociación del labio y paladar fisurado en la ingesta de drogas y analgésicos con un
porcentaje de 52.74%.
También se ha demostrado una alta incidencia de labio hendido en infantes expuestos
al anticonvulsionante Idantoin, y también se ha demostrado en infantes expuestos al
Trimetradione y Acido Valproico.
Las variaciones en la concentraciòn de oxigeno del aire inspirado de la materna se ha
visto que tiene un efecto significativo sobre el labio hendido.
La hipoxia se ha visto que afecta la proporción de crecimiento de las prominencias
faciales embrionarias.
El alcohol debido a su efecto sobre la migración y diferenciación de las células de la
cresta neural, también ha sido sugerido como un factor etiológico. La hormona de
crecimiento también ha sido asociada con labio y paladar hendido. Otra de las teorías
es el papel que juegan los factores nutricionales en el desarrollo del labio hendido pero
esto ha sido difícil de demostrar.
Por medio de las investigaciones que se han realizado en modelo animal para probar
esta teoría se ha demostrado que esta deficiencia disminuye el crecimiento de los
procesos faciales embrionarios conduciendo a proporciones elevadas de labio hendido
en ratas.
PLAN DE TRATAMIENTO INTERSDISCIPLINARIO EN FLPNS
FASE I: NACIMIENTO- 18 MESES.
El manejo del paciente se inicia con la atención inmediata a las necesidades del recién
nacido, en estos niños se observan trastornos de alimentación, que dificultan una
nutrición adecuada, por lo que parte de la labor es enseñar a la madre
como
alimentar a su bebé y realizar una higiene adecuada en la hendidura. Solo se utilizan
placas obturadoras pasivas, cuando la hendidura es demasiado grande, e imposibilita
una alimentación adecuada, en la mayoría de los pacientes se inicia con manejo de
técnicas de lactancia
materna y remisión a los demás integrantes del grupo
interdisciplinario.
El tratamiento ortopédico en esta edad continúa siendo objeto de controversia. En la
literatura se encuentran numerosos reportes de utilización de ortopedia prequirúrgica
en esta edad. Desde 1950, Mc Neil preconizó el uso de aparatos ortopédicos en el
tratamiento inicial prequirúrgico de niños con labio y/o paladar fisurado, con el
propósito de guiar los segmentos separados hacia una correcta configuración del arco.
Actualmente se considera que estos métodos ofrecen menos ventajas a largo plazo de
lo que se pensaba, por lo que en la actualidad no son muy empleados. De igual modo
algunos centros utilizaron injertos óseos en estas edades y actualmente existe el
convencimiento casi unánime, de que los injertos primarios del proceso alveolar están
contraindicados, ya que tienden a interferir con el crecimiento posterior. Los
defensores de esta técnica, aseguran que al utilizarlos se previene el colapso de la
zona anterior y permiten la adecuada erupción de todos los dientes, pero los
resultados muestran que son más los efectos adversos provocados, que los resultados
positivos obtenidos, razón por la cual, no se manejan en esta clínica. Durante la
primera fase se constituye en el primer acercamiento del grupo con el paciente y su
familia, se busca despejar todos los temores y brindar confianza y asesoría en las
dudas que se presenten a los padres, mediante asesoría genética y psicológica.
FASE II: FASE DE DENTICION TEMPORAL.
El tratamiento durante esta fase del desarrollo dental tiene como objetivo fundamental
establecer y mantener una adecuada salud bucal. Se debe manejar una meticulosa
higiene oral diaria e insistir en el papel de los padres en este campo, se realizan visitas
cada tres o cuatro meses que permitan al odontólogo interceptar los signos de daño.
Este régimen preventivo se mantiene durante todas las fases de manejo del paciente y
debe ser un objetivo común de todos los integrantes del grupo. El esquema de
prevención ha de ser individual para cada paciente, según la susceptibilidad y el daño
ocasionado a las estructuras dentarias (alteraciones en la estructura del esmalte:
hipoplasias, hipocalcificaciones). Otro aspecto que debe ser considerado es la
presencia de dientes supernumerarios, evento muy frecuente en estos pacientes.
Estos dientes deben ser extraídos, cuando ocasionan apiñamiento o interferencias con
la erupción dental normal, pero deben ser conservados, si existe la posibilidad de
mantener con ellos, la altura del hueso alveolar.
Varios de los problemas de oclusión que presentan los niños con fisuras palatinas en
la edad de dentición temporal, no se deben propiamente a la fisura, si no a los
efectos de las técnicas quirúrgicas, que repercuten en el crecimiento craneofacial. El
cierre del labio deja inevitablemente alguna constricción en la parte anterior del arco
superior y el cierre del paladar provoca algún grado de constricción lateral. Estas dos
circunstancias ocasionan una mordida cruzada anterior y posterior. Por razones
funcionales, sobre todo en lo que hace referencia al lenguaje, estos procedimientos
deben realizarse, y por lo tanto el tratamiento de ortodoncia en estos pacientes es
necesario para la rehabilitación integral.
El ortodoncista debe valorar y realizar exámenes periódicos que permitan identificar
anormalidades y tratarlas de manera oportuna. Las discrepancias transversales y
sagitales pueden ser tratadas mediante placas de expansión, quad-helix, máscara
facial o la combinación de cualquiera de ellos. El objetivo es mantener unas relaciones
intra e interarco adecuadas que permitan un crecimiento normal.
FASE III: FASE DE DENTICION MIXTA.
Muchos de los problemas que surgen al ortodoncista durante esta fase de desarrollo
dental se originan en la erupción ectópica de los incisivos permanentes laterales y
centrales, o en las mordidas cruzadas de los segmentos posteriores y anteriores. Los
problemas más frecuentes en esta edad son: mordidas cruzadas posteriores, incisivos
permanentes desalineados, mordida cruzada anterior, y discrepancias verticales.
Para corregir las mordidas cruzadas posteriores, se realiza expansión, teniendo en
cuenta que
no existe sutura palatina media y que la cicatriz, después de la
palatorrafia puede agravar el colapso del arco. Debido al crecimiento continuo del
paciente, en la dentición permanente, puede ser necesario el uso de aparatos fijos o
removibles, para realizar una nueva expansión. Para corregir los incisivos mal
alineados, que pudieran estar predispuestos a la fractura, o interfiriendo con el
lenguaje, se puede utilizar aparatología fija con brackets. Para el tratamiento de
discrepancias anteroposteriores el aparato de elección es la máscara facial, porque
dirige la fuerza extraoral hacia abajo y adelante en el área canina. Se recomienda
iniciar la protracción del maxilar superior en la dentición decidua o mixta temprana. La
retención se maneja con aparatos funcionales tipo Frankel.
Los injertos óseos se realizan con los siguientes objetivos:
™ Dar continuidad al maxilar
™ Proveer una vía de erupción adecuada para el canino
™ Facilitar los movimientos ortodóncicos
™ Aportar soporte periodontal a los dientes vecinos
™ Cerrar la fístula oro-nasal remanente a nivel del vestíbulo oral
™ Brindar sustrato para la colocación de prótesis o implantes si son necesarios
™ Proporcionar un soporte al ala nasal.
En la institución se realizan injertos autólogos y el sitio donante se selecciona de
acuerdo con el volumen del defecto. Son realizados por el departamento de cirugía
maxilofacial. En resumen, El ortodoncista debe valorar cuidadosamente a cada
paciente y procurar mantener unas relaciones transversales y sagitales adecuadas
durante toda esta fase. La utilización de uno u otro aparato es una decisión individual,
idealmente el paciente debe ser valorado periódicamente por todo el grupo
interdisciplinario, fijando unos objetivos claros y precisos a cumplir.
FASE IV: FASE DE DENTICION PERMANENTE.
En la dentición permanente el tratamiento ortodontico se dirige a la corrección de
dientes mal alineados, corrección de discrepancias sagitales, horizontales y verticales
con el fin de establecer unas relaciones oclusales óptimas. El ortodoncista ha de ser
cuidadoso en el proceso diagnóstico, con todas las ayudas necesarias y disponibles. El
paciente antes de iniciar el tratamiento, debe ser presentado en junta interdisciplinaria
(cirujano
plástico,
maxilofacial,
rehabilitador,
periodoncista,
fonoaudiólogo,
otorrinolaringólogo y ortodoncista) con el fin de elegir la mejor opción terapéutica
para el paciente.
Algunos pacientes solo necesitarán tratamiento ortodóncico correctivo, otros
ortodoncia y cirugía, y en otros pueden ser necesarios tratamientos de rehabilitación,
periodoncia y endodoncia. El ideal es que el paciente llegue a esta etapa de
tratamiento con el mínimo de discrepancias y este ha de ser el objetivo común de todo
el grupo. En los años setenta, la mitad de los pacientes necesitaban prótesis fija y un
10 % o 15% necesitaban la cirugía ortognática, a finales de los ochenta, Semb y col
(Oslo) reportaron que menos del 10% de sus pacientes requerían tratamiento
protésico y raras veces realizaban cirugías ortognáticas. Pero en algunos pacientes con
esta patología, el crecimiento continuado de la mandíbula tras finalizar tratamiento
ortodoncico, da lugar a recidivas de mordidas cruzadas anteriores y posteriores, por lo
cual la cirugía ortognática puede ser requerida hacia el final de la última fase del
tratamiento (18 años).
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