Hodgkin en recaída/refractario. Dr. R. Romero

Manejo del Linfoma de Hodgkin
refractario y/o en recaída
Rafael Romero Carmona
Complexo Hospitalario de Pontevedra
Enero-2014
Concepto de enfermedad refractaria
primaria
“Ausencia de respuesta o progresión en la inducción
o en los 3 meses siguientes tras el fin del tto”.
“No alcanzar la RC tras completar al menos un
régimen de QT combinada +/- RT”.
Josting et al. J Clin Oncol. 2000 Jan;18(2):332-9.
2
Magnitud del problema
LH potencialmente curable (80%) pero aun así:
Estadios localizados, 10% fallos del tto. (Meyer 2012)
En avanzados un 10% no alcanzará la RC y un 20-30%
de los respondedores recaerán (Kuruvilla 2011)
3
Pacientes Refractarios (%) con los
protocolos actuales
Estudio
N total
Tratamiento
Progresiones
SLP
11%
(IPS alto)
89%
Estadios avanzados
Horning et al
JCO 2002
N=140
≥3 (29%)
Federico et al
JCO 2009
N= 307
Diehl et al
NEJM 2003
N= 1195
Stanford V
ABVD
BEACOPP esc+ st
CEC
11%
COPP-ABVD
BEACOPP estándar
BEACOPP escalado
10%
8%
4
2%
10%
2%
68%
81%
78%
69%
76%
87%
Diagnóstico de la progresión o recaída
Rebiopsiar para confirmar y descartar cambio histológico
(9% refractarios y 5% recaídas son reclasificados como LNH)
Siempre si recaída a >12 meses del fin de tto de 1º línea
Es recomendable en los que recaen antes (tener en cuenta
los riesgos de un procedimiento invasivo)
En la EH refractaria 1ª sólo si progresión en localizaciones ≠
inicial
No parece obligatoria en los casos de clara progresión en
sitios inicialmente afectos durante el tto.
Recomendable el PET-TAC en el estudio de extensión al
diagnostico y para valoración de la respuesta al tto de
Graham P Collins 2013, Eric Van Den Nesten 2013.
rescate
5
Factores pronósticos en el LH refractario o
en recaída
IPS de Hanseclever no parece útil
La resistencia primaria “per se” (<3m) parece ser el más importante (Longo et al
1992, Bonafonte et al 1997, Moskowitz et al 2001)
Grupo francés: SFGM
Duración de la remisión inicial (< 12 meses)  Recaída precoz
Recaída extranodal
Grupo alemán: GHSG (Score FF2F a 5a de 45%, 32% y 18%)
Duración de la remisión inicial (< 12 meses)
Anemia
Estadio avanzado (III-IV) en la recaída
Memorial Sloan Kettering Cancer Center: MSKCC
Duración de la remisión inicial (< 12 meses)
Síntomas B en la recaída
Enfermedad extranodal
Otros: Bajo PS, edad > 50, tratamiento inicial (BEACOPP vs ABVD, Josting 2010), RT previa,
etc
6
Clasificación pronóstica
Eric Van Den Nesten; Haematologica 2013.
7
Tratamiento tras progresión / recaída
a la 1ª línea
El tto Qt de la enf. refractaria y/o en recaída obtiene remisiones
duraderas en tan solo el 10-35% (Longo 1992, Schmitz 2002) incluso
en recaídas tardías estas no exceden del 50% (Yuen 1997)
“La QT de rescate seguido de autoTPH es el tto. de elección en el
LH refractario o en recaída” (SLP a 3 años de +/- 50%)
Dos estudios randomizados demostraron incrementos en SLP
del autoTPH (BEAM) vs QT intensiva miniBEAM (Linch 1993) y
DexaBEAM (Schmitz 2002). Los datos retrospectivos de los
registros también avalan esta idea.
No se demostró beneficio en SG.
No evidencia de beneficio con esquemas de QT intensiva
secuencial -inducción/consolidación- (Josting et al 2010)
8
autoTPH vs Qt
Linch, D.C.,est al Dose intensification with autologous bone-marrow transplantation in relapsed and resistant Hodgkin’s disease: results of a BNLI
randomised trial. Lancet, 341, 1051–1054. (1993)
9
Schmitz, N.,et al Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem-cell
transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin’s disease: a randomised trial. Lancet, 359, 2065–2071. (2002)
Tratamiento de rescate previo a autoTPH
No hay estudios randomizados que permitan comparar los ≠
regímenes de rescate  No existe régimen “optimo”
RG de 70-90% y completas del 20-55% .
Alta eficacia con baja toxicidad (hematológica y extrahem)
Adaptado a la características del paciente (IR…)
No comprometer movilización de PH (evitar melfalán,
BCNU..)
Experiencia previa del centro
Evaluar la respuesta a los 2 ciclos
Obtener una RCm (PET -) preTPH, es el mejor indicador
pronóstico de los resultados del autoTPH con SLP a 3-5a 70Jabbour
MoskowitzRP
2010, Thomson 2013
10
80% vs 25-30% en ptes PET + incluso
si se2007,
alcanza
Esquemas de tratamiento de rescate
Régimen
Estudio
Nº ptes
ORR %
CR %
Mortalidad
TÓXICA
Regímenes
intensivos
DexaBEAM
MiniBEAM
Schmitz (2002)
Martin (2001)
144
55
81
84
27
51
5
2
Basados en
platino
ESHAP
ASHAP
DHAP
Aparicio (1999)
Rodriguez( 1999)
Josting (2005)
22
56
102
73
70
88
41
34
21
5
0
0
Basados en
ifosfamida
ICE
IEV
MINE
IVOx
Moskowitz (2001)
Proctor (2001)
Ferme (1995)
Sibon (2011)
65
51
157
34
88
84
75
76
26
76
NS
32
0
NS
5
Basados en
gemcitabina
GDP
GEM-P
GVD
GEM/Vin
IGEV
Baetz (2003)
Chau (2003)
Barthlett (2007)
Suyani (2011)
Santoro (2007)
23
21
91
31
91
69
80
70
72
81
17
24
19
34
54
0
0
0
0
0
Nuevos
regímenes
Bendamustina
Moskowitz (2009)
Moskowitz (2013)
18
75
53
38
33
0
0
11
Evaluación de la respuesta al rescate
Quimiosensibilidad
Eric Van Den Nesten 2013.
12
Resultados autoTPH según situación de la
enfermedad pre-TPH
13
Tratamiento de rescate de 2º línea
resultados del autoTPH, similares si obtenemos RCm (PET -)
tras una 2ª línea de tto. que los obtienidos en la 1ª
(Moskowitz et al. 2011)
No hay datos del régimen ideal ni del nº de ciclos
Usar fármacos sin resistencia cruzada con los previos
1-2 ciclos son razonables a fin comprobar quimiosensibilidad
y proceder a colecta de PH. Tras ello 1-2 ciclos más a fin de
obtener una respuesta adecuada. (total 3-4 ciclos)
Para Brentuximab se recomienda reevaluar tras 3-4 ciclos
Graham P Collins 2013, Eric Van Den Nesten 2013.
14
Tratamiento de rescate de 3º línea
Poco datos, recomendaciones genéricas similares
Algunos esquemas propuestos:
miniBEAM RG de 30-60% en refractarios a DHAP, GDP, ESHAP
(Stewart 1991, Villa 2012, Moore 2012)
Brentuximab RG del 30-58% (Forero-Torres 2012, Gibb 2013)
Bendamustina RG de 53-58% (Corazzeli 2013, Moskowitz 2013)
Graham P Collins 2013, Eric Van Den Nesten 2013.
15
Recolección de PH
No existe un régimen de movilización estandarizado
Lo habitual es hacerlo tras el 2º-3º ciclo
Aprovechar la salida de la aplasia postQt para la recogida
En pacientes muy tratados, considerar esta tras el 1º ciclo de
rescate (a menos que haya afectación medular)
Kuruvilla 2011.
16
Papel de la radioterapia
No útil en el tto único la enfermedad avanzada
Si en la enf. localizada, sola o combinada con QT en especial
en: RT “naive”, recaída en campos no irradiados ante y en
ausencia de síntomas B (Josting 2005, Kuruvilla 2011)
Peritransplante (antes/acond../postTPH): IFRT (limitada a
campo afecto) o/y TLI (irradiación nodal total) :
Atención a la toxicidad pulmonar elevada en administración
preTPH
MSKCC: IFRT sobre áreas (>5cm) al diagnóstico + focos PET (+)
+ TLI preTPH 88% respuestas preTPH y SG 83% a 5 años los
respondedores
En el contexto de tto paliativo
17
Eric Van Den Nesten 2013.
Tratamiento de rescate en
NO candidatos a TPH
Poco datos escasa evidencia
En la enf. localizada el tto combinado QT-RT en especial en
RT “naive” o recaída en campos no irradiados previamente.
Pacientes que no toleran QT intensiva: ttos en monoterapia
como vimblastina, lomustina, etopósido, o gemcitabina o
poliQT oral con +/- vimblastina (PECC, ChlVPP, etc)
Brentuximab, u otros nuevos agentes
RT paliativa….
18
Acondicionamiento
No evidencia de la superioridad de ningún régimen
Los esquemas basados en TBI están siendo abandonados
por la alta MRT y las neoplasias secundarias (Sureda 2001)
El más frecuentemente usado es el BEAM (Linch et al, Lancet
1993 y Schmitz et al, Lancet 2002)
Nuevos esquemas BuCyE (grupo Cleveland 2006) SLP a 5
años: 48%, GemBuMel (Nieto et al), BendaEAM: Visani
(Blood 2010)
19
autoTPH en la enfermedad refractaria 1ª
Referencia
GELA – Fermé C
(JCO, 2002)
Prospectivo
EBMT –
Sweetenham JW
(JCO, 1999)
Retrospectivo
GELTAMO –
Constans M
(Ann Oncol, 2003)
Retrospectivo
Gopal
(Cancer, 2008)
Retrospectivo
Pacientes
Nº tratamientos previos
SG a
5 años
FF2F a
5 años
67
2 líneas 100%
30%
23%
175
1 línea 43%
2 líneas 57%
PRE TPH: 29% RC, 27% RP,
13% EE y 13% Progresión
36%
32%
Factores pronósticos
adversos
•Síntomas B
•Quimiorresistencia
• > 18 meses intervalo
diagnóstico - TPH
62
1 línea 25%
≥2 líneas 75%
26%
15%
• Síntomas B al
diagnóstico
• Enfermedad bulky
antes del TPH
• ≥ 2 líneas antes TPH
64
45%
primariamente
refractarios
Mediana: 2
31%
17%
•Año del trasplante
20
Mantenimiento tras auto TPH
Estrategias de mantenimiento usando ciclos alternantes tras
auto TPH han tenido un limitado éxito (Rapoport 2004)
Frecuentes toxicidades que limitaban su aplicabilidad
En esta situación podrían ser de utilidad nuevos fármacos
con escasa toxicidad como el Brentuximab Vedotin
(AETHERA en pacientes con alto riesgo de recaída tras
autoTPH ), Panobinostat etc….se precisan mas
investigaciones….
Graham P Collins 2013
21
Recaída tras auto TPH
Conlleva muy mal pronóstico en particular si este es precoz
(<6 meses)
OS media es de tan solo 25-32 meses (Moskowitz 2009,
Kaloyannidis 2012)
Como alternativas en este contexto se proponen:
TPH en tándem
aloTPH: mieloablativo, RIC, haploidéntico
Brentuiximab vedotin (Younes 2012)
Tratamiento paliativo (Martínez 2005)
22
Recaída tras autoTPH: supervivencia
RR
p
Recaída <6 meses
1.5
<0.001
Estadio IV
1.6
<0.001
Voluminoso
1.8
0.044
Edad >50 años
1.5
0.019
Pobre ECOG
(Mal estado general)
3.2
<0.001
1.0
Probbility of OS
0.8
0 factor, OS 62%
0.6
1 factor, OS 37%
0.4
> 2 factor, OS 12%
0.2
0.0
0
12
24
36
48
60
72
Months after ASCT failure
C Martinez et al, EBMT Annual Meeting 2010, # 246 - actualizado
23
Trasplante en tándem en pacientes de alto
riesgo
• resultados en riesgo intermedio
similares a los de bajo riesgo sometido
a un solo TPH
• alto riesgo resultados inferiores a las
de la de riesgo intermedio pacientes,
con tasas de FF2F 5-años de 46% y
73%,
• El TPH en tándem es una opción en el
alto riesgo en especial si alcanzan RC
24
tras tto de rescate
Trasplante en tándem
GELA-SFGM 2008 proponen estrategia adaptada al riesgo:
autoTPH en tándem a pacientes de alto riesgo
(refractariedad 1ª o > dos factores de riesgo a la recaída: < 12
meses, estadio III / IV, sitio previamente irradiado)
Acondicionamineto con CBVMx 1º y (TBI/Busulfan)AM el 2º
Fung, 2007 y Moskowitz et al han propuesto una estrategia
similares obteniendo resultados superponible a los
pacientes de riego intermedio o bajo de recaída
El Grupo LYSA propone en sus guías doble TPH en pacientes
de alto riesgo: 1º BEAM y 2ª 45-90 días después TAM
(TBI+AraC+Melfalán) o BAM (Busulfán en previamente
irradiados)
25
aloTPH
Papel controvertido: realizar en el contexto de ensayo clínico.
Pro: efecto GVL demostrado con la ILD (Peggs 2005, Robinson 2010,
Sureda 2012) menor tasa recaídas y de neos secundarias
Contra: Elevada morbi-mortalidad del procedimiento (ablativo > TIR)
Estudios comparativos NO randomizados auto vs alo mieloablativo:
Resultados favorables a favor del autoTPH en SG
alo mieloablativo vs RIC Sureda et a, 2008: 168 ptes (89 RIC y 79
mieloablativos)
Mayor MRT en mieloablativo (28 vs 15% a 3 meses)
Similar tasa de recaídas
SG a 5 años RIC/Mielo: 28 % vs 22%
Posibles indicaciones: Fallo en la movilización, recaída tras autoTPH,
afectación medular, es estrategia de doble TPH (auto-alo)….
R Arranz, 2012, Eric Van Den Nesten 2013.
26
alo convencional vs RIC en LH refractario o
en recaída
27
aloRIC
28
alo-RIC en Linfoma de Hodgkin
Factores Pronósticos


Enfermedad refractaria vs quimiosensible
Tiempo a la progresión tras TPH autólogo: +/- 6 meses después
Los pacientes que no alcanzan una remisión con la terapia inicial
parece ser que tienen una enfermedad biológicamente más agresiva,
que se refleja en una tasa de respuesta menor al tratamiento de
rescate tras el fracaso del TPH autólogo; sin embargo, si responde a
la terapia de rescate es razonable indicar el Alo-TIR
Moskowitz et al. Br J Hematol 2009
Sureda A et al. Hematológica 2012
Peggs KS et al. Br J Hematol 2007
Quimiorrefractariedad factor más adverso en la
eficacia del alo-RIC
Sureda A et al, Hematológica 2012
Peggs. KS et al BrJH 2007: 139:70
Fuente de PH
No diferencias entre donante familiar y DnE HLA 10/10 (Peggs 2011,
Sureda 2012),
Burroughs et al estudio unicéntrico retrospectivo n=90
A 2 años
HLA familiar
idéntico (n=38)
HLA no familiar
( n=24)
HLA haploidéntico
( n=28)
Sup Global
53%
58%
58%
SLE
23%
29%
51%
Recaída/prog
56%
63%
40%
NRM
Sign menor
•TPH haploidénticos:
•Menor MRT
•Menor riesgo de recaída.
•Similar tasas de EICH a y c
31
Nuevos fármacos en el LH refractario
32
Brentuximab Vedotin
Ac monoclonal anti CD30 conjugado con monometil auristatina E
Aprobado en recaída post autoTPH o tto de la recaída/progresión
tras al menos tras dos líneas de rescate cuando en TPH no esta
indicado.
RG del 75% con 34% de RC en el contexto de recaída post autoTPH
y del 71% y 34% en pacientes refractarios al menos a dos líneas
previas al autoTPH lo que permitió proceder a este en 56%
Excelente tolerancia (neurotoxicidad limita dosis a 16 ciclos)
Potencial utilidad en combinación con QT (AVD), en uso
secuencial o en el mantenimiento postTPH
33
Propuesta de la Guías británicas 2013
34
Graham P Collins 2013, Eric Van Den Nesten 2013.
Propuesta del grupo francófono LYSA 2013
35
Propuesta del grupo francófono LYSA 2013
36
Eric Van Den Nesten 2013.
Propuesta Guías NCCN
37
Conclusiones
Importancia de rebiopsiar y del PET en evaluación respuesta.
El tto de rescate seguido de autoTPH es el tto de elección el el LH
refractario/recaída, siempre que alcancemos una respuesta
adecuada previa a este. Con ello podemos curar 50-60% de los
casos (Smith 2011)
El objetivo: realizar este en situación de RCm (uso de nuevas drogas)
Parece recomendable ajustarse a los factores de riesgo de recaída
y a la respuesta (PET) al tto de rescate
Por definir, los regímenes de rescate óptimos, los
acondicionamientos más apropiados, el papel del doble TPH, el
aloTPH, la fuente de PH, la RT y el papel de las nuevas drogas en
este contexto.
38