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ANTECEDENTES 1. QUIRALIDAD En la Química Orgánica uno de los aspectos más importantes es el modo en que se orientan los átomos en el espacio, debido a que el carbono es un átomo tetracoordinado cuando tiene una hibridación sp3, estas orientaciones son limitadas de modo que la de menor energía tiene forma de un tetraedro imaginario con el átomo de carbono en el centro y los sustituyentes en cada uno de los vértices de dicha figura. A la rama de la Química Orgánica que se ocupa de este aspecto se le llama estereoquímica (de la raíz griega stereos que significa espacio). Jacobus van’t Hoff y Charles Le Bel argumentaron que existen moléculas que tienen la misma fórmula molecular pero que la distribución de sus átomos en el espacio es distinta, y se les conoce como estereoisómeros. 1 Un ejemplo de esto es el siguiente par de moléculas: 11 Br Cl F H (R)-Bromo-cloro-fluoro-metano (S)-Bromo-cloro-fluoro-metano Esquema 4 En ambos casos los cuatro sustituyentes unidos a cada uno de los átomos de carbono centrales son diferentes y dicho átomo es un carbono asimétrico ya que no posee ningún eje ni plano de simetría.2 A este tipo de átomos se les llama centro quiral o centro estereogénico. Los enantiómeros son imágenes especulares que no pueden ser sobrepuestas para resultar en la misma molécula. Los enantiómeros tampoco pueden interconvertirse entre sí por la simple rotación de alguno de los enlaces σ que la unen y para ello sería necesario la ruptura y formación de un nuevo enlace.3 De estas características particulares de los enantiómeros se deriva su principal propiedad, la actividad óptica. Un enantiómero desvía el plano de la luz polarizada en un cierto ángulo y dirección del plano de polarización. De esta forma uno de los enantiómeros desvía la luz polarizada a la derecha (dextrógiro) y el otro la desvía con la misma magnitud en dirección opuesta (levógiro). Sin embargo la mezcla de los dos enantiómeros en proporción 50:50, o mezcla racémica, es ópticamente inactiva, es decir que su rotación óptica es de cero grados. La actividad óptica es el único método físico 12 de diferenciar a dos enantiómeros ya que sus propiedades físicas son idénticas y no pueden ser separados por los métodos comunes, para lograrlo es necesario hacerlos reaccionar con otro enantiómero ópticamente puro con el fin de obtener un compuesto con dos centros quirales.4 Las moléculas que poseen dos o más centros quirales y no son imágenes especulares se conocen como diastereoisómeros. A diferencia de los enantiómeros, éstos últimos presentan propiedades tanto físicas como químicas distintas. En el Esquema 5 se muestran un par de diastereoisómeros aunque el total de configuraciones posibles se determina por la formula 2n, en donde n es el número de centros quirales que posee la molécula. Br Cl C H 2R-3R-2-Bromo-3-clorobutano 2S-3S-2-Bromo-3-clorobutano Esquema 5 Al tener propiedades como puntos de ebullición distintos, diferentes solubilidades o polaridades, los diastereoisómeros pueden ser separados por métodos como cristalización, destilación o cromatografía. Otro aspecto importante es que los enantiómeros no pueden distinguirse por medio de RMN, pero los diastereoisómeros sí se diferencian. 13 2. SÍNTESIS ASIMÉTRICA La síntesis asimétrica puede ser definida como un proceso de síntesis en el cual una unidad aquiral, sustrato, se convierte en una unidad quiral de manera que los estereoisómeros posibles se formen en cantidades diferentes.5 Mientras mayor sea la cantidad del enantiómero o diastereoisómero obtenido se dice que la reacción es más estereoselectiva. El método más usado para determinar la estereoselectividad de una reacción es el que resulta de medir el exceso enantiomérico (e.e.). Este método consiste en restar la proporción del enantiómero en menor cantidad a la proporción del enantiómero en mayor cantidad, el resultado se expresa en términos de porcentaje. Se puede usar el mismo método para diastereoisómeros y en tal caso se trata de exceso diastereoisomérico (e.d.). El caso ideal es cuando se produce sólo uno de los estereoisómeros posibles, a este tipo de reacción se le llama enantioespecífica.6 En las últimas décadas la síntesis asimétrica, usando un catalizador en fase homogénea que posea al menos un centro quiral, se ha convertido en una herramienta muy importante para la Química Orgánica. Este método es conocido como catálisis asimétrica y se basa en el empleo de un auxiliar quiral que promueva la formación de nuevos centros quirales en el producto final, que dicho producto se obtenga con exceso enantiomérico de la configuración deseada y que el auxiliar o catalizador pueda ser recuperado sin alteraciones al finalizar la reacción. 14 3. APLICACIÓN Debido a sus propiedades particulares, los compuestos que poseen centros estereogénicos tienen múltiples aplicaciones en ciencia como en tecnología que van desde la obtención de fármacos y la preparación de nuevos materiales, hasta su aplicación en catálisis asimétrica. En farmacología las sustancias quirales son muy importantes debido a que los fármacos con actividad biológica actúan en el organismo por medio del reconocimiento molecular, lo anterior significa que los receptores celulares son capaces de diferenciar moléculas muy semejantes que posean algún grupo funcional distinto o distinguir entre isómeros con diferente configuración reconociendo únicamente al que tiene la estereoquímica adecuada. Una de las reacciones más importantes de catálisis asimétrica es la adición enantioselectiva de reactivos organometálicos a aldehidos para formar alcoholes secundarios ópticamente activos. En este tipo de reacciones se emplean ligantes quirales que se coordinan con el metal del complejo organometálico y catalizan la reacción de adición enantioselectivamente. El Esquema 6 es un ejemplo de ligante quiral utilizado para la adición de dimetilzinc a benzaldehido enantioselectivamente. 15 O N C H (-)-3-Exo-dimetilaminoisoborneol (DAIB) Esquema 6 4. LIGANTES QUIRALES Gran parte del desarrollo actual de la Síntesis Orgánica ha sido debido a los avances logrados en catálisis homogénea. Para lograr esto ha sido necesario aplicar conjuntamente los conocimientos de organometálica y química de coordinación, los nuevos métodos de síntesis han sido de gran ayuda para obtener importantes clases de compuestos y particularmente sustancias ópticamente activas.7 Los primeros conocimientos de química organometálica se remontan a 1849, cuando Frankland descubrió el dietilzinc. Originalmente en las reacciones SimmonsSmith y de Reformatsky se utilizaba zinc, pero posteriormente, cuando fue descubierto el reactivo de Grignard 50 años mas tarde, fue reemplazado debido a que la alquilación de compuestos carbonílicos se lleva a cabo mas rápidamente con este compuesto.8 16 En las últimas décadas los complejos metálicos con ligantes quirales enantiopuros han cobrado importancia como inductores quirales muy eficientes. Los átomos donadores de electrones, como el nitrógeno, oxígeno y fósforo de los ligantes quirales se coordinan a los átomos de metal de los reactivos organometálicos formando complejos quirales. En la literatura se pueden encontrar muchas publicaciones en las que se estudian ligantes con átomos de fósforo como donadores de electrones, sin embargo el interés por los ligantes que poseen nitrógeno y oxígeno como donador es reciente.7 Estos complejos se han utilizado para diversas reacciones enantioselectivas como hidrogenaciones, reacciones de Diles-Alder, condensaciones aldólicas, alquilación de aldehidos, adiciones de reactivos de Grignard, alquilaciones, oxidaciones, reducciones, entre otras. Los ligantes que se emplean en catálisis asimétrica cumplen varias funciones: - modulan la densidad electrónica en el átomo central de metal y por lo tanto su reactividad, - bloquean sitios de coordinación en el metal y por lo tanto controlan la multiplicidad y simetría de los orbitales de valencia disponibles para la reacción y - proporcionan el ambiente quiral en el cual se efectuará la reacción organometálica.7 Existe una gran variedad de ligantes que se han empleado en reacciones de catálisis asimétrica en el Esquema 7 se muestra una serie de ejemplos de ligantes empleados en este tipo de reacciones. 17 Compuesto Compuesto Ref. Ref. Ph N NH 9, 10, 11, 12 16 OH NH Ph 13 HO H3C N CH2Ph Et N CH3 OH 17 OH 14 N Ph N OH N 18 Ph 15 OCPh3 OH Esquema 7 La inducción de enantioselectividad para una reacción de catálisis asimétrica depende de ciertos factores en la estructura del ligante 1,2-diamino quiral como son: (a) el grado de sustitución del grupo amino y el tamaño de los sustituyentes alquilo, (b) la orientación espacial de los átomos que se coordinan con el centro metálico y (c) la estereoquímica y naturaleza de los sustituyentes que se encuentran en los estereocentros que posean al grupo amino.13 18 5. SÍNTESIS DEL LIGANTE DIAMINOÉSTER 5.1. Empleo de la (S)-α-metilbencilamina. La (S)-α-metilbencilamina, así como su isómero (R), han sido ampliamente utilizadas en síntesis asimétrica, principalmente como bloques constitutivos para la obtención de ligantes quirales auxiliares14,19,20,21 o de agentes derivatizantes para la identificación y separación de enantiómeros.22,23 En el Esquema 8 se muestra una serie de sustancias que contienen α-metilbencilamina y sus aplicaciones. Compuesto Aplicación Ref. Compuesto Aplicación Ref. Intermediario en síntesis asimétrica 20 Ph Ph N NH Ligante quiral 14 N OH O Ph Ph Ph NH Ligante quiral NH2+Cl- 16 Ligante quiral 21 NH OH Ph Ph Me Ph OH Ph Ph N H H N Ligante quiral 19 N P N N Ph Me OH Agente derivatizante quiral 22, 23 Ph Ligante quiral 19 Ph OH Ligante quiral Ph NH Ph Esquema 8 19 24 5.2. Empleo de β-aminoalcoholes. Las estructuras que tienen un grupo amino y un grupo hidroxilo vecinos son muy frecuentes en moléculas biológicamente activas, tanto síntéticas como naturales. Un ejemplo de esto son los hidroxiaminoácidos y esfingolípidos;25 los β-aminoalcoholes que tienen un arilo α al grupo hidroxilo se utilizan en fármacos de tipo bloqueadores βadrenérgicos y agonistas que se aplican en el tratamiento de problemas cardiovasculares, asma, glaucoma26 y estimulantes del sistema inmune.27 Los β-aminoalcoholes son componentes de muchos de los ligantes quirales que se utilizan en catálisis asimétrica, uno de los ligantes más estudiados, el (-)-DAIB, posee dentro de su estructura un grupo amino vecino a un hidroxilo. También son precursores de una variedad de moléculas heterocíclicas, algunas de éstas poseen tanto al átomo de oxígeno como al de nitrógeno dentro del anillo, como ejemplos de las mismas encontramos a las oxazolidinas, oxazinonas, oxazolidinonas, oxazolinas,28,29 y otras como las imidazolidinonas, que poseen dos átomos de nitrógeno en el heterociclo;20 estos compuestos han sido usados como auxiliares quirales y en síntesis asimétrica. Los métodos más empleados para la síntesis de β-aminoalcoholes son la reducción de α-aminoácidos y la apertura de epóxidos. El primer método presenta la ventaja de la gran disponibilidad de aminoácidos en la naturaleza, para la reducción se han empleado diferentes hidruros, un ejemplo es el trabajo de Abiko y Masamune quienes utilizaron el sistema NaBH4-H2SO4 para reducir una serie de aminoácidos obteniendo los aminoalcoholes correspondientes con buenos rendimientos.30 También 20 se ha llevado a cabo la reducción de aminoácidos por medio de los sistemas NaBH4-I2,31 LiBH4 en presencia de Me3SiCl.29 Mediante la adición de un reactivo de Grignard a un aminoácido igualmente se obtiene el β-aminoalcohol correspondiente, Delair y colaboradores realizaron esta reacción utilizando un derivado de la L-valina con buenos resultados.32 El método de apertura de epóxidos por medio de una amina como nucleófilo también ha sido ampliamente utilizado. En 1977 Posner y Rogers reportaron la apertura catalítica, sobre una superficie de alúmina, del óxido de ciclohexilo con una serie de reactivos como alcoholes, tioles, aminas y ácido acético, para la apertura del epóxido con aminas obtuvieron rendimientos bajos.33 Overman et al. sintetizaron el trans-2aminociclohexanol mediante la apertura del óxido de ciclohexilo con (R)-αmetilbencilamina y trimetilaluminio con rendimientos que van de bajos a moderados,34 posteriormente Barbaro y colaboradores realizaron la misma reacción de apertura del óxido de ciclohexeno con (R)-α-metilbencilamina en un autoclave a 160°C obteniendo excelentes rendimientos pero en un mayor tiempo de reacción.21 Recientemente han aparecido publicaciones que tratan de la apertura del óxido de limoneno en donde se utiliza agua como catalizador y se obtiene el β-aminoalcohol trans de forma estereoselectiva, completándose la reacción en 24 horas con buenos rendimientos.15 Los aminoalcoholes y los azidoalcoholes son frecuentemente utilizados como precursores en la obtención de aziridinas. 21 5.3. Empleo de la aziridina. Un grupo de moléculas muy reactivas son los ciclos de tres miembros que poseen heteroátomos. Debido a que son tan reactivos, estos pequeños heterociclos tienen un papel muy importante en Química Orgánica y son ampliamente usados como intermediarios en síntesis orgánica.35 Dentro de estos heterociclos de tres miembros las aziridinas son un tipo de moléculas muy versátiles y se han publicado algunos artículos que tratan sobre sus propiedades tanto físicas como químicas.27,36,37 Este tipo de moléculas también tienen aplicación médica ya que están presentes en algunos compuestos biológicamente activos, por ejemplo algunos inhibidores enzimáticos.27 Existen varios métodos para la obtención de aziridinas, entre ellos se encuentra su síntesis a partir de aminoalcoholes. Kelly y colaboradores realizaron la síntesis de una serie de aziridinas a partir de los aminoalcoholes correspondientes usando dietoxitrifenilfosforano (DTPP) como agente ciclodeshidratante con buenos rendimientos.38 Sekar y Singh sintetizaron una variedad de aziridinas a partir de los aminoalcoholes correspondientes utilizando cloruro de mesilo y trietilamina.39 Se ha estudiado la apertura del anillo de aziridina con diferentes nucleófilos, si el nucleófilo usado es una amina el producto de apertura es una diamina, las cuales son una clase de compuestos muy importantes en síntesis orgánica. 22 5.4. Empleo de las 1,2-diaminas. Como se mencionó anteriormente las diaminas pueden ser obtenidas por medio de la apertura del anillo de aziridina con una amina. En el trabajo de Sekar et. al. se reportó la apertura, catalizada por Cu y Sn, de una serie de aziridinas, usando como nucleófilo un grupo de aminas aromáticas, resultando en la diamina correspondiente. En la literatura se encuentra el trabajo de Anaya y colaboradores quienes realizaron la síntesis de aziridina utilizando Et3N y CH3SO2Cl,40 así como la apertura del heterociclo con (S)-α-metilbencilamina y LiClO4.24 El producto de la reacción fue la diamina correspondiente; esta técnica se empleó en el presente estudio para la síntesis de las diaminas precursoras de los ligantes diaminoéster. Se ha publicado la apertura de aziridinas con óxidos de aminas, como (CH3)3NO, utilizando LiI y Fe(CO)5 o Fe3(CO)12.41, 42 Kim y colaboradores efectuaron la síntesis de macrociclos aza-corona por medio de apertura de aziridinas, estos macrociclos, complejados con un metal de transición, tienen aplicación como metaloenzimas artificiales que imitan reacciones de oxidación en el organismo y como hidrolasas para la ruptura del ADN y ARN.43 La síntesis de 1,2-diaminas también se ha llevado a cabo indirectamente mediante la formación de azidoaminas por apertura de aziridinas con diversos sistemas de reactivos, Swift y Swern utilizaron NaN3-EtOH,44 Wu y colaboradores usaron Me3SiN3 y fluoruro de tetrabutilamonio.45 Sabitha et. al. lo hicieron con CeCl3.7H2O y NaN3.46 El grupo amino se encuentra presente en un gran número de compuestos naturales como son los alcaloides, ácidos nucléicos, aminoácidos, etc. Algunos de los 23 cuales tienen aplicación en síntesis orgánica como precursores de otras sustancias, como ligantes quirales o como agentes derivatizantes. Los ligantes que tienen átomos de nitrógeno donadores se pueden clasificar de acuerdo a la hibridación del mismo (sp3, sp2, sp).8 En el Esquema 9 se muestra una serie de diaminas con hibridación sp3 las cuales han sido empleadas como ligantes quirales en síntesis enantioselectiva o como agentes derivatizantes quirales para la diferenciación de racematos. Compuesto Ref. N Bu 7 N Me Compuesto Ref. O HO NH N H N N O OH O Ph 48 O OMe N 22, 23 P N N Ph NH2 MeO 49 NH2 NH Ph N H N N CPh2 CPh2 47 NH OMe 50 Ph N Me Esquema 9 24 OMe
