Teoría de la Percolación

Optimización de
Formulaciones
Farmacéuticas
Prof. Dr. Isidoro Caraballo
Profesor Titular de Tecnología
Farmacéutica y Biofarmacia
FDA‘s PAT
(Process Analytical Technology) Initiative
FDA pushes forward the PAT Initiative for
very good reasons:
The variability of most pharmaceutical processes
needs to be reduced.
The performance of a process can be described
by its Sigma value.
The SIGMA Concept
The champion is the chip industry with a six
Sigma manufacturing performance
– i.e. with an amount of defective samples ≤ 2 ppb.
The performance of the pharmaceutical industry
is around 2 Sigma
(≤ 4.6 % defectives).
1
ESTRATEGIAS EN LA MEJORA
TECNOFARMACÉUTICA DE
FORMULACIONES
Institute for Innovation
in industrial Pharmacy
The new approach of FDA for the
Quality Assurance in the 21st Century is
based on:
1.
2.
3.
4.
FDA‘s PAT initiative and white paper 2004 requires
a rigorous science based approach of the design of
formulations and processes, i.e. to design and not
to „test – in“ the quality of a dosage form!
1. Ensayo - Error
Aproximaciones a la formulación
deseada
• Elevado número de ensayos
• Formulación optima?
5.
6.
Método de ensayo y error
Diseño experimental o factorial
Modelos matemáticos cuadráticos
Modelos físicofísico -estadísticos: Teoría de la
Percolación y Dimensión Fractal
Redes Neuronales Artificiales (ANNs
ANNs))
Bioinformática (Modelos celulares)
2. Diseño Experimental
• Identifica las variables más
importantes
• Evalúa la influencia individual de las
variables
• Utiliza un test estadístico (ANOVA)
• Permite definir el lote de mejores
propiedades (≠ óptimo)
2
ESTRATEGIAS EN LA MEJORA
TECNOFARMACÉUTICA DE
FORMULACIONES
3. Modelos matemáticos
Lineal sin interacciones
y=β0 +β1 x1 +β2 x2 +….βixi
y: función respuesta, β 0: término constante,
x i: variables , β i: coeficientes del modelo
Lineal con interacciones
1.
2.
3.
4.
y=β0 +β1 x1 +β2 x2 +β12x1 x2…βijxixj
Modelo con términos cuadráticos
y=β0 +β1 x1 +β2 x2 +βijxixj +…. β11 x1 2 +…βiixi2
5.
6.
Teoría de la Percolación y Geometría Fractal
Teoría de la Percolación
Antecedentes Históricos
Conceptos
Percolación de enlace
Modelo de percolación de posición-enlace
Cálculo del umbral de percolación en las distintas
redes
– Ecuación fundamental de la Teoría de l a Percolación
– Ejemplos de Aplicación de la Teoría de la Percolación
al Campo Farmacéutico
–
–
–
–
–
Método de ensayo y error
Diseño experimental o factorial
Modelos matemáticos cuadráticos
Modelos físicofísico -estadísticos: Teoría de la
Percolación y Dimensión Fractal
Redes Neuronales Artificiales (ANNs
ANNs))
Bioinformática (Modelos celulares)
Optimización
Teoría de la Percolación
Teoría estadística, multidisciplinaria que estudia
si stemas cuyos componentes están distribuidos
aleatoriamente
FÍSICA ESTADÍSTICA
(Física de los Fenomenos Críticos
Física de los Sistemas Discretos)
Discretos)
Teoría de los Fractales
Dimensión fractal y dimensión re activa
Aplicación de la geome tría fractal al proceso de liberación
Química,
Química , Biología,
Biología, Astronomía,
Astronomía, etc.
Dr. I. Caraballo / Sistemas Liberación Controlada
3
Teoría de la Percolación
Antecedentes históricos
Teoría de la Percolación
BROADBENT: Máscaras antigás (1954)
Primer planteamiento de la Teoría
p>p
Broadbent y Hammersley
C
El gas penetra
en los gránulos
Utilizada ampliamente en Física, Química,
Biología, Astronomía, etc.
•
•
•
•
•
•
Avance de fluidos en medios porosos
Polimerización
Gelificación
Creación de estrellas en galaxias espirales
Formación de gotas de lluvia
Confinamiento de quarks en el núcleo atómico
MASCARAS
EFICACES
Porosidad
crítica (p )
C
El gas no penetra
en los gránulos
p < pC
Campo Farmacéutico
Leuenberger y cols.
Primer planteamiento de la Teoría
BROADBENT y HAMMERSLEY (1957)
MASCARAS
INEFICACES
Dr. I. Caraballo / Sistemas Liberación Controlada
¿Qué es la Teoría de la Percolación?
Percolación de posición
Percolación de enlace
Percolación de posición-enlace
Porosidad de un
sistema
4
Teoría de la Percolación
Primer planteamiento de la Teoría
BROADBENT y HAMMERSLEY
CONCEPTOS
RED CUADRADA 2D
Cluster:
Conjunto de posiciones ocupadas vecinas
Cluster infinito (percolante): Cluster
que se extiende por todo el sistema,
conectando todas las caras de la red
X (posiciones ocupadas)
Clusters de tamaño > 1
Teoría de la
Percolación
Cluster percolante
5
Teoría de la Percolación
Cluster percolante
Cluster de un sistema 3D fractal aleatorio isotrópico con
1653 particulas
Umbral de Percolación:
Percolación :
Concentración a la que existe la máxima
probabilidad de aparición de un cluster
infinito o percolante
transición geométrica de fases
Finite clusters
p = 0.5
Infinite cluster
p = 0.6
Dr. I. Caraballo / Sistemas Liberación Controlada
Teoría de la Percolación
Teoría de la Percolación
Divergencia en el Umbral
M atrices con 30 % de HCl-morfina
M atrices con 40 % de HCl-morfina
Microfotografías de la superficie del comprimido (BSE)
Pc1 comprendido entre el 30 y 40 % p/p de HCl-Morfina
Dr. I. Caraballo / Sistemas Liberación Controlada
Dr. I. Caraballo / Sistemas Liberación Controlada
6
Teoría de la Percolación
Difusión en medios desordenados
Puntos Críticos
( Ants in a labyrinth
labyrinth.. Stauffer y Aharony 1992)
Eficacia de cesión (%)
Matrices inertes de liberación controlada
Dr. I. Caraballo / Sistemas Liberación Controlada
Punto crítico
% v/v Eudragit RS-PM
Teoría de la Percolación
Divergencia en el Umbral
Ecuación Fundamental de la T.P.
Describe el comportamiento del sistema en las
proximidades del umbral de percolación pc ± 0.1 pc
X = S ( p - pc ) q
X = propiedad en estudio
S = factor de proporcionalidad
pc = probabilidad crítica
q = exponente crítico
Teoría de la Percolación
Tamaño Medio de Cluster S
S prop p – pc 
-γ
– p = probabilidad de ocupación (posición)
– pc = umbral de percolación
7
Teoría de la Percolación
Exponentes Críticos
Métodos de cálculo o estimación
de los Umbrales de Percolación
Matemáticos
L
2
1 2
L2
Fiables
3
4
5
6
2 16 512 65,536 33,554,432 6.87 x 10 10
Simulación
Métodos de Montecarlo
Generador de números aleatorios (0,1)
Búsqueda de vías de percolación (cluster
infinito)
Leuenberger y Bonny
Teoría de la Percolación
β=
b
2 ⋅ A - ε ⋅ Cs
Teoría de la Percolación
Red
Posición
Enlace
Panal
Cuadrada
Triangular
Diamante
Cúbica simple
CCentr. Cuerpo
CCentr. Caras
0⋅6962
0⋅59275
0⋅5 0000
0⋅428
0⋅3117
0⋅245
0⋅198
0⋅65271
0⋅50000
0⋅34729
0⋅388
0⋅2492
0⋅1785
0⋅119
8
Teoría de la Percolación
Teoría de la Percolación
Red de Bethe
Sistemas Pulverulentos
Umbral de Percolación pc
Número de Coordinación z
pc =
1
z-1
z ≈ π/ε para 0.25 < ε < 0.5
z = Número de Coordinación
PERCOLACIÓN EN MEZCLAS BINARIAS
Teoría de la Percolación y Geometría Fractal
0% B
100% A
Antecedentes Históricos
Conceptos
Percolación de enlace
Modelo de percolación de posición-enlace
Cálculo del umbral de percolación en las distintas
redes
– Ecuación fundamental de la Teoría de l a Percolación
– Aplicación de la Teoría de la Percolación al Campo
Farmacéutico:
–
–
–
–
–
Cluster finito de B
Cluster percolante de A
Umbral de percolación de B
Clusters percolantes de A y B
Umbral de percolación de A
Cluster finito de A
100% B
0% A
Cluster percolante de B
Teoría de la Percolación
Teoría de los Fractales
Dr. I. Caraballo / Sistemas Liberación Controlada
Dimensión fractal y dimensión re activa
Aplicación de la geome tría fractal al proceso de liberación
Dr. I. Caraballo / Sistemas Liberación Controlada
9
120
Teoría de la Percolación
Aplicaciones en Farmacia
Granulación húmeda
Proceso de formación de un comprimido
Mecanismo de disgregación de
comprimidos
Sistemas de liberación contro lada
Emulsiones
Cosolventes
% KCl liberado
100
80
60
40
20
0
0
25 50
75 100 125 150 175 200 225 250 275 300 325 350
tiempo (min)
Lote 18 (10%KCl)
Lote 22 (50%KCl)
Lote 26 (75%KCl)
Lote 19 (20%KCl)
Lote 23 (60%KCl)
Lote 27 (80%KCl)
Lote 20 (30%KCl)
Lote 24 (65%KCl)
Lote 28 (90%KCl)
Lote 21 (40%KCl)
Lote 25 (70%KCl)
Dr. I. Caraballo / Sistemas Liberación Controlada
Compresión Asistida por Ultrasonidos
OPTIMIZACIÓN DE S.L.C.
(TEORÍA DE LA PERCOLACIÓN)
Efecto del método de compresión
Compresión tradicional
% KCl liberado
Ultrasonidos
% KCl liberado
UMBRAL DE PERCOLACIÓN
Tradicional:
26.7 - 42.2 % v/ v
Compresión US:
58.6 - 61.0 % v/ v
tiempo (min)
tiempo (min)
Dr. I. Caraballo / Sistemas Liberación Controlada
10
Matrices Hidrófilas
Compresión Asistida por Ultrasonidos
Eficacia del Excipiente (g-1·min1/2·cm2)
Traditional tablets
US tablets
mean EE=31.05
mean EE=61.87
Dr. I. Caraballo / Sistemas Liberación Controlada
Ternary
RELEAS E PROFILES FROM HIDROPHILIC MATRICES
110
Hydrophilic Matrices
70-80% w/w KCl
100
90
UAM Mexico
% KCl liberado
80
70
60
50
30-40% w/w KCl
40
30
20
10
0
0
50
100
150
200
250
300
350
400
tiempo (min)
20% KCl
30%KCl
40%KCl
50%KCl
70% KCl
80%KCl
85%KCl
90%KCl
60%KCl
Hydrophilic Matrices (KCl 50-100 µm and HPMC K4M 150-200µm)
Dr. I. Caraballo
L. Contreras, I. Caraballo, L.M. Melgoza. Critical points on the drug release and
water uptake behav iour of ternary hy drophilic matrix tablets.
Oral Communication, 5th World Meeting on Pharmaceutics Biopharmaceutics
and Pharmaceutical Technology, Geneva (Switzerland), 27-30 mars 2006
Dr. I. Caraballo
11
Research Group "Characterization and Statistical
Optimization of Pharmaceutical Formulations"
Real Systems
Example
Real Systems: Hydrophilic
matrices
Verapamil/HPMC
Verapamil
/HPMC
Carbamazepine/HPMC
Carbamazepine
/HPMC
Dr. I. Caraballo
Batch VD4
Verapamil·HCl
% w/w
mg//tablet
mg
30
180.0
HPMC K4M
35
60.0
MCC
15
240.0
Lactose
19
114.0
SiO2
0.5
3.0
Mg Stearate
0.5
3.0
Total
100
600.0
Dr. I. Caraballo
Real Systems
Verapamil matrices
Teoría de la Percolación
Release Assay
*
*
*
*
*
*
* * *
Dr. I. Caraballo
12
Teoría de la Percolación
Teoría de la Percolación
Efecto del
Umbral de
Percolación en
la Distribución
de tamaño
de Gránulo
Teoría de la Percolación
Teoría de la Percolación
Representación logarítmica del tiempo de disgregación,
Constante de entrada de agua K del sistema binario cafeina / Sta-RX1500
D
(s)
(v/v) StaRX1500® ; p* (2) s = 65.7 ± 3.1% (v/v) StaRX1500®
Tiempo de disgregación t
Constante de entrada de agua
K / (mg Agua / sec)
t D vs porcentaje de disgregante (v/v) StaRX1500®.
Umbrales de percolación esperados : p* (1) ± s = 8.0 ± 0.5%
Disgregante (% v/v)
13
ESTRATEGIAS EN LA MEJORA
TECNOFARMACÉUTICA DE
FORMULACIONES
Prediction of optimum amount of disintegrant :
based on
percolation theory
and cellular automata
1.
2.
3.
Two c as es of water penetr ati on into a tab let a s a f actor of part icle s size:
Case 1::
r ≤  3−1 × R

Case 2:

4.
r >  3 −1 × R


5.
p

− ε  × 100
1 − ε

χdis = 
rcp
s
χdis
 prcp
=  s
1 − ε

 × 100

Dimensión Fractal
Los clusters
cerca del Umbral de Percolación
muestran autosemejanza
y naturaleza fractal
6.
Método de ensayo y error
Diseño experimental o factorial
Modelos matemáticos cuadráticos
Modelos físicofísico -estadísticos: Teoría de la
Percolación y Dimensión Fractal
Redes Neuronales Artificiales (ANNs
ANNs))
Bioinformática (Modelos celulares)
Dimensión Fractal
Los Exponentes Críticos de un proceso
a menudo dependen
de la Dimensión Fractal
de un sistema
14
Dimensión Fractal
El Concepto de
Geometría Fractal
Los fractales son formas
geométricas que se
caracterizan por repetir un
determinado patrón, con
ligeras y constantes
variaciones.
15
Una de las características
de los fractales es la
autosemejanza: cuando los
fractales son vistos a
diferentes aumentos, es
posible percibir la similitud
entre sus diferentes partes,
en sus diferentes escalas.
16
Dimensión Fractal
¿Longitud de una Costa?
17
Dimensión Fractal
Dimensión Fractal
Modelos de aproximación a una costa
Costa de un gránulo de lactosa con
dimensión fractal lineal D = 1,091 ± 0,007
Dimensión Fractal
Matrices de LC y geometría fractal
Dimensión Fractal
Esponja de Menger:
Cálculo de la Dimension Fractal
Esponja de
k
d(k)
Vs(k)
Menger
D = 2,72
1
2
3
4
3-1
3-2
3-3
3-4
0.7407
0.5487
0.4064
0.3011
i.e. Dimension Fractal
d(k) = 3-k * l, para l = 1
Vs (k) = fracción sólida a la k-ésima iteración
(20k * 3-3k )
18
Dimensión Fractal
Dimensión Fractal y Distribución de
Tamaño de Poro (Porosimetría de Mercurio)
Dimensión Fractal
Dimensión Fractal
Ejemplo de comprimido poroso (sistema
de liberación rápida)
Conclusiones
Los conceptos de
Teoría de la Percolación y
Geometría Fractal
son herramientas importantes en
investigación y desarrollo fármacéutico.
19
Belleza de los Fractales
ESTRATEGIAS EN LA MEJORA
TECNOFARMACÉUTICA DE
FORMULACIONES
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Método de ensayo y error
Diseño experimental o factorial
Modelos matemáticos cuadráticos
Modelos físicofísico -estadísticos: Teoría de la
Percolación y Dimensión Fractal
Redes Neuronales Artificiales (ANNs
ANNs))
Bioinformática (Modelos celulares)
¿Fractales contra el cancer?
CAD, ANN, Expert Systems
Computer aided Design using Artificial Neural
Networks (ANN)
20
Artificial Neural Networks
(ANNs)
Artificial Neural Networks (ANNs
ANNs))
Perceptrón simple
Perceptrón simple
1 if W 0 *I 0 + W 1 * I 1 + W b > 0
0 if W 0 *I 0 + W 1 * I 1 + W b <= 0
Regla de aprendizaje: cambian los pesos (Wi) de
forma proporcional a la diferencia entre la respuesta
deseada (D) y la respuesta obtenida (Y). η es la
velocidad de aprendizaje.
∆ W i = η * (D-Y).Ii
Artificial Neural Networks
(ANNs)
Perceptrón simple
Artificial Neural Networks
(ANNs)
Perceptrón simple
Ejemplo:
Respuesta
deseada (D)
0 0 0
I0 I1
0 1 1
I1 = (W0 /W 1).I0 + (W b/W 1)
D-Y = 0, para todos los
casos. Fin del proceso de
aprendizaje
1 0 1
1 1 1
∆ W i = η * (D-Y).Ii
1 if W 0 *I 0 + W 1 * I 1 + W b > 0
0 if W 0 *I 0 + W 1 * I 1 + W b <= 0
21
Artificial Neural Networks
(ANNs)
Artificial Neural Networks
(ANNs)
Y = 1 / (1+ exp(-k.(Σ Win * Xin))
output for k=0.5, 1, and 10
ESTRATEGIAS EN LA MEJORA
TECNOFARMACÉUTICA DE
FORMULACIONES
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Método de ensayo y error
Diseño experimental o factorial
Modelos matemáticos cuadráticos
Modelos físicofísico -estadísticos: Teoría de la
Percolación y Dimensión Fractal
Redes Neuronales Artificiales (ANNs
ANNs))
Bioinformática (Modelos celulares)
Cellular automata model natural phenomena
Belousov-Zhabotinski Reaction
www.directopedia.or g
22
CAD, ANN, Expert Systems
Formulation Design Studio
Expert Systems facilitate the formulation
optimization
23