Fármacos antidepresivos y antimaniacos Mecanismos patogénicos

Fármacos antidepresivos
y antimaniacos
Mecanismos patogénicos de
la depresión
Dra. Carmen Montiel
Dpto. Farmacología y Terapéutica
Facultad Medicina. UAM
Teoría monoaminérgica de la depresión
DEPRESIÓN
Disminución niveles
neurotransmisores tipo
monoamina
Serotonina
Teoría deficiencia
de monoaminas
Teoría neurogénica de la depresión
ENFERM O DEPRESIVO
• Hiperactividad eje hipotálamo-pituitario-adrenal
Noradrenalina
•
ANTIDEPRESIVOS
⇧ MONOAMINAS CEREBRALES
FÁRMACOS ANTIDEPRESIVOS
•
⇧CRF
CRF-- ACTH
exceso Glucocorticoides
Niveles de BDNF más bajos que en
individuos sanos
ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS
1. Antidepresivos tricíclicos (ATC)
2.
Antidepresivos atípicos
3.
Inhibidores MAO (IMAO)
4.
Antimaníacos
(sales litio, carbamazepina, valproato
Imipramina
Amitriptilina
Desipramina
Nortriptilina
olanzapina, risperidona)
1
5-HT
NA
ACh
Mecanismo acción
ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS
Efectos a largo plazo ATC
Efectos farmacológicos ATC
Activación rutas de
señalización
Aumento de los niveles
de neurotransmisores
• Elevan humor y estado ánimo en depresivos (70 %)
Unión neurotransmisor al receptor:
• Aumenta AMPc
Activación PKA
• Movilización calcio
Activación CaMK
proliferación
y plasticidad
celular
Activación por
fosforilación de
efectores
• Mejoran capacidad mental y física
• Reducen la preocupación patológica
BDNF
(Brain derived
neurotrophic factor)
CREB
Toxicidad crónica ATC
§ Farmacocinética ATC
Anticolinérgicos
Se absorben bien por vía oral
u Muy liposolubles
u Vida media variable
u Unión a las proteínas plasmáticas
en un 75%
u Metabolismo hepático
u Excreción por orina y heces
u
Sequedad de boca
Visión borrosa
Estreñimiento
Retención urinaria
Bloqueo alfa-adrenérgico
Hipotensión ortostática
Bloqueo H1
Sedación
Ganancia peso
2
Toxicidad Crónica ATC
Cardiovascular (⇧
(⇧ catecolaminas
catecolaminas))
Toxicidad Aguda
¡MUY PELIGROSA!
§ SNC (excitación, delirio)
§ Cardiovascular (taquicardias,
arritmias, fibrilación ventricular)
Sobrestimulación cardiaca
Enlentecimiento conducción A / V
§ Coma y depresión respiratoria
Resúmen de los
inconvenientes de los ATC
Interacciones
Etanol
Sedación
tóxica
IMAO
Antidepresivos
tricíclicos
Potenciación mutua:
hipertensión, convulsiones
y coma
Antidepresivos atípicos
n
Alta incidencia efectos colaterales
(cardiotóxicos, anticolinérgicos, etc)
n
Toxicidad aguda muy alta
n
Demora aparición efecto antidepresivo
n
Casos refractarios al tratamiento (~ 30 %)
Efectos secundarios ISRS
1.-- Inhibidores selectivos recaptación de
1.
serotonina (ISRS)
Fluoxetina, paroxetina,
sertralina, citalopram
1990......................
Inhibidores selectivos
recaptación serotonina
Bloqueo 5-HT
recaptación
nauseas,
cefaleas
diarrea,
insomnio
Sin efectos 2º:
- Nivel cardiaco
- Anticolinérgico
- a-adrenérgico
3
Antidepresivos atípicos
Los Antidepresivos atípicos han ido desplazando a
ATC debido a:
2. Inhibidor selectivo recaptación NA
Reboxetina
3. Bloqueo receptores a2 presinápticos y
5-HT 2 y 5-HT 3 postsinápticos
l
Menor incidencia de efectos secundarios
(cardiotóxicos)
l
Relativa seguridad en sobredosis
l
Amplio abanico posibilidades terapéuticas
Mirtazapina
1980...1983… 1987
Objetivos NO ALCANZADOS con
IRSS
Posibilidades terapéuticas
l
l
l
l
l
l
l
l
Trastornos de pá
pánico
Fobia social
Trastornos de
alimentacióón (bulimia,
alimentaci
anorexia)
Trastorno obsesivoobsesivo compulsivo
Fibromiaalgia
Fibromi
Dolor neurop
neuropáático
Enuresis nocturna
Incontinencia urinaria
l
Migrañña
Migra
l
Autismo
l
Trastorno de la
personalidad
l
Trastornos de la
atencióón/hiperactivo
atenci
l
Abuso de sustancias
(alcohol--coca
(alcohol
cocaíína)
l
Eyaculacióón precoz
Eyaculaci
l
Otros…
Otros
….
Inhibición dual de la recaptación de
serotonina-- noradrenalina
serotonina
1. No ejercen efecto antidepresivo más
rápido
2. No son más eficaces frente 30% casos
refractarios
Antidepresivos atípicos
4. Inhibidor dual de la recaptación 5-HT y NA
Venlafaxina
Surge en los 90
90´´s una nueva
clase de antidepresivos que,
a la acción de inhibición de
recaptación de serotonina,
añaden este efecto para la
noradrenalina
(IRSN)
1990 …………………… ..
l
Propiedades terapéuticas de los antiguos
ATC pero sin bloqueo de los receptores a1, H1
y M 1.
l
Comienzo más rápido acción antidepresiva,
con idéntico perfil de seguridad que los ISRS
l
Efecto adverso principal: ↑PA
4
Iproniazida
Inhibidores MAO
• Inhibe MAO
• Enzima mitocondrial (neuronas, hígado, pared intestinal)
5-HT
NA
MAO-B
• La mayoría no selectivos (inhiben MAO-A y MAO-B irreversiblemente)
• Fenelzina
• Tranilcipromina
(DA)
MAO-A
(NA, 5-HT, DA)
• Inhibidores selectivo y reversibles de MAOMAO-A
Su inhibición es responsable del
efecto terapéutico de IMAO
• Moclobemida
Efectos terapéuticos IMAO
PROBLEMAS DE INTERACCIONES
CON ALIMENTOS
Alimentos ricos en tiramina
Mejoran capacidad mental y física
Reducen la preocupación patológica
IMAO inhiben otras enzimas oxidasas
(desaminan oxidativamente fármacos o componentes alimentos)
alimentos)
Otros efectos adversos IMAO
Desaparecen interrumpir tto.
anticolinérgicos
ganancia peso,
hipotensión postural
insomnio
Dolor cabeza,
taquicardia
náuseas,
Arritmias, ictus cerebral
Crisis
Hipertensiva
MAO
intestinal
NA
Moclobemida
Inhibidor selectivo,
reversible MAO-A
Fenelzina
Tranilcipromina
Inhibidor no-selectivo,
irreversible MAO
IMAOs
Efectos 2º
irreversibles
5
l
1962. Un paciente tratado con IMAO murió
murió por
crisis hipertensiva tras la ingesta de queso rico
en tiramina
tiramina..
l
Se abandona el uso de IMAOs en USA por
breve perí
período.
l
Durante la última década, el uso de IMAOs
tradicionales ha aumentado al comprobar su
mayor eficacia en el tratamiento de grupos
especííficos.
espec
Litio
MECANISMO DE ACCIÓN
• Interferencia IP3
• Producción AMPc
1970… 1980...1982
Efectos Adversos Litio
Propiedades de sales de litio
1. Renal
§
Poliuria, polidipsia
§
Daño tubular grave a largo plazo (requiere vigilar función renal)
2. Neurológico
§
Leves (náuseas, tem blor)
§
Moderados (somnolencia, letargia
letargia,, vértigo)
§
Graves (confusión, convulsiones)
§
Muy grave (coma neurológico, muerte)
Litio
•Eficaz como profiláctico para prevenir
cambios humor en depresión bipolar.
•No eficaz para tratar un cuadro agudo de
manía (se trata con neurolépticos o con
algunos antiepilépticos).
• Efecto demorado (7(7-10 días)
• Excreción renal y cinética eliminación complicada
• Rango terapéutico estrecho (0.8 -1.8 mmoles/litro)
Organización Mundial de la Salud
(OMS)
La depresión ocupará en 2030 el
primer lugar de comorbilidad entre las
enfermedades a nivel mundial
6