TROMBOLÍTICOS EN EL INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO

TROMBOLÍTICOS EN EL INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO
Stella Maris Macín.
[email protected]
Jefa
de
Unidad
Coronaria.
Introducción
Los síndromes coronarios agudos son un
problema de salud importante con una
asociación
sustancial
de
morbimortalidad.
Pacientes que se presentan con infarto tienen
incrementada mortalidad a corto y largo
término (1).
El conocimiento actual de la fisiopatología
subyacente de la placa ateroesclerótica y el
desarrollo subsecuente de un accidente de
placa, involucra una relación compleja entre
el
metabolismo
lipídico,
la
respuesta
inflamatoria y la trombosis (2). El desarrollo
de
un
síndrome
coronario
agudo
trae
aparejado una disrupción(ruptura, fisura o
erosión) de la placa vascular, con activación
plaquetaria y cascada de la coagulación (3,4).
De allí que el manejo del infarto esté
encaminado al uso temprano de la terapia
trombolítica
para
abrir
las
arterias
epicárdicas y reducir el tamaño del infarto(1).
Este tratamiento ha supuesto uno de los
mayores avances en el abordaje de pacientes
con infarto agudo de miocardio, al lograr
reperfusión y reducción del tamaño de la zona
infartada, con la consiguiente preservación de
la función ventricular izquierda (5). El
incremento de la supervivencia a corto plazo
ha sido ampliamente evidenciado en la
bibliografía
mediante
ensayos
clínicos
controlados. Se ha calculado que el 86% de
las
muertes
evitadas
a
partir
de
la
Instituto
de
Cardiología
de
Corrientes.
introducción
de
la
trombolísis
atribuirse a este tratamiento y
antiagregantes (6).
E-mail:
puede
a los
Epidemiología
A pesar del efecto probado de la terapia
trombolítica en la reducción de mortalidad en
pacientes
con sospecha de
IAM, este
tratamiento
continúa
infra-utilizándose
o
administrándose más tardíamente de lo que
sería óptimo (6,7). Así las series no
randomizadas
que
incluyeron
pacientes
consecutivos ingresados hasta 72 horas del
inicio
de
los
síntomas
muestran
un
porcentaje reducido en la utilización de éstas
drogas (7). En un estudio efectuado en la
ciudad de Oslo en una población no
seleccionada el tratamiento trombolítico se
utilizó en 32%(7). Un estudio francés también
en una serie no seleccionado, el porcentaje de
utilización fue similar. En el estudio RICVAL,
en Valencia fue utilizada en 43.5%. En el
PRIAMHO, la proporción de pacientes que
recibieron esta terapia fue de 41.8%(8), en el
GESIR-5, realizado en España, el tratamiento
trombólítico lo recibieron 35.3%(9), en el
registro de la SAC fue de 41%, y en nuestra
institución en pacientes ingresados dentro de
24 horas del inicio de los síntomas, antes de
1996 fue de 34.5% y después de esa fecha
37% (10). Ver gráfico 1.
Revista Médica del Nordeste – Nº 3 – Diciembre 2002
7
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
Oslo
Francés
RICVAL
PRIAMHO
GESIR-5
SAC
IC antes 96
Después
del 96
Gráfico 1: Frecuencia de uso de trombolíticos en series no seleccionadas dentro de las 24-72
horas del inicio de los síntomas.
Clasificación
Según la especificidad por la fibrina
• Fibrino-específicos
• No fibrino-específicos
Según la generación
• Primera generación
• Segunda generación
• Tercera generación
• Mutantes del t-PA
• rt-PA (reteplase)
• Lanoteplase
• TNK-t-PA (Tenect eplase)
• Saruplase
• Stafiloquinasa
Farmacología
La acción de la SK es del "todo o nada" y no
estrechamente dosis dependiente. La dosis
comúnmente utilizada es 1.500.000 UI a
pasar en 60 minutos. En la mayoría de
pacientes
se
produce
un
descenso
significativo de los niveles de fibrinógeno. La
UK actúa de modo directo, es dosis
dependiente,
y
la
dosis
utilizada
habitualmente es de 1.500.000U en bolo
inicial y luego 1.500.000 a pasar en 90
minutos. El APSAC ha sido utilizado en dosis
de 30 mg EV (6).
El t-PA puede ser de 1 o 2 cadenas. El
primero tiene una vida media más corta y por
ello se ha recomendado utilizar en dosis de
100mgs. La dosis utilizada habitualmente es
en infusión a pasar en 90 minutos, un bolo
inicial de 15 mgs, seguido de 0.75mgs/Kg a
pasar en los primeros 30 minutos(no mayor a
50 mgs) y 0.5mgs/Kg en los siguientes 60
minutos(máximo
35
mgs).
El
segundo,
mutante del t-PA , expresado en la E Coli (6,7).
Vida media:
El Scu-Pa y t -PA tienen la vida media más
corta, 7 y 8 minutos respectivamente; la SK y
UK una duración intermedia, 23 y 16
minutos),y el APSAC el más lento grado de
eliminación, 90 minutos.
La vida media prolongada del Scu-PA, SK y
UK ha hecho que se planteara asociar
heparina sólo al tratamiento con t-PA (7).
Velocidad de infusión:
Las diferencias en la tolerabilidad son las que
indican la misma así como las diferentes
patologías.
Mecanismo de acción:
El sistema fibrinolítico consiste en una proenzima, plasminógeno quien es convertida a
su forma activa: plasmina, por acción de los
activadores
del
plasminógeno.
Una
vez
formada, la plasmina digiere a la fibrina en
los productos de degradación del fibrinógeno
(7). Los agentes trombolíticos son activadores
del plasminógeno. Y son categorizados en
fibrino-específicos y no fibrino-específicos.
Los no fibrinoespecíficos son estreptoquinasa
(SK),
APSAC
y
scu-Pa
(activador
del
plasminógeno tipo urokinasa de 2 cadenas.
Ellos actúan sobre el plasminógeno del
coágulo
y
torrente
sanguíneo,
transformándolo en plasmina. Normalmente
Revista Médica del Nordeste – Nº 3 – Diciembre 2002
8
una alfa-2 antiplasmina puede inhibir la
plasmina circulante.
Las concentraciones de alfa2 antiplasmina
son habitualmente cerca de la mitad de la
concentración de plasminógeno. Debido a que
los
fibrinolíticos
no
fibrino -específicos
inducen generación sistémica de plas mina
pueden deplecionar a la alfa2 antiplasmina y
presentar este efecto inhibidor. La plasmina
degrada
varias
proteínas
tales
como
fibrinógeno, factores de coagulación como el
V, VII, IIX y factor de Von Willebrand. La
fibrinolísis sistémica resulta en reducción de
los niveles de fibrinógeno circulante en menos
del 20% de los valores basales con elevación
resultante en la medición de productos de
degradación del fibrinógeno. En contraste, los
agentes trombolíticos fibrino-específicos, tales
como el t-PA activan el plasminógeno en la
superficie
de
la
fibrina
resultando
en
fibrinolísis preferencial, solo en la superficie
del coágulo con moderado efecto sobre el
fibrinógeno circulante. La plasmina que está
asociada a la superficie de la fibrina es
estequiométricamente
protectora
de
la
inhibición por alfa2 antiplasmina, y esto
degrada la fibrina del coágulo. Esta relativa
especificidad por la fibrina parece facilitar la
rápida lisis del coágulo así como la habilidad
para lisar coágulos viejos (7).
Revista Médica del Nordeste – Nº 3 – Diciembre 2002
9
Tabla 1: Características de los nuevos agentes trombolíticos comparados con t-PA
Características
t-PA(alteplase)
r-PA(Reteplase)
Saruplase
Inmunogenicidad
No
No
No
Activación
plasminógeno
Especificidad por
fibrina
Vida media
Dosis
Resistencia al PAI -1
Alteración genética tPA nativo
Directo
Directo
Directo
++
+
+
4-6 min
15mg bolo más
infusión 85 mgs 90
min
No
No
Versión
recombinante
18 min
10+10doble bolo
9 min
20mgs bolo+60mgs
infusión 1 h
?
Si
?
No
Prodroga, cadena
simple UK
Tabla 2: Características de los nuevos agentes trombolíticos comparados con t-PA
Características
TNK-t-PA
n-PA(Lanoteplase)
Stafiloquinasa
(Tenecteplase)
Inmunogenicidad
No
?
Sí
Activación
plasminógeno
Especificidad por
fibrina
Vida media
Dosis
Resistencia al PAI -1
Alteración genética tPA nativo
Directo
Directo
Indirecto
++++
+
+++
20 min
± 0.5 mg/kg simple
bolo
37 min
120KU/kg simple
bolo
Sí
Sí
?
Si
6 min
15 mgs+15mgs
doble bolo arriba de
30 min
?
No
Modificación de
cadena. Stafilococo
aureus
Indicaciones(6)
Clase I:
• Elevación del ST mayor a 0.1mV,
en 2 o más derivaciones contiguas,
en pacientes que ingresen con
dolor típico prolongado con menos
≤12 hs del comienzo de los
síntomas, con menos de 75 años.
• BCRI con sospecha de infarto
agudo de miocardio.
Clase IIa
• Elevación del ST.
• ≥75 años.
Clase IIb
• Elevación del ST de 12-24 hs del
inicio de los síntomas.
• TA mayor a 180/110 mmHg.
Clase III
•
•
Elevación del ST, de más de 24 hs
del inicio d los síntomas.
Depresión del ST.
Contraindicaciones(6)
Absolutas:
• Accidente
cerebrovascular
hemorrágico algún tiempo previo,
otro accidente cerebrovascular el
año previo.
• Neoplasia intracraneal conocida.
• Sangrado interno activo.
• Sospecha de disección de aorta.
Contraindicaciones relativas (6)
• Hipertensión severa no controlada
en
la
presentación(TA>180/110mmHg)
o
historia crónica de hipertensión
arterial severa.
Revista Médica del Nordeste – Nº 3 – Diciembre 2002
10
•
•
•
•
•
•
•
•
Historia
de
accidente
cerebrovascular previo o conocida
patología intracraneal
no cubierta
en contraindicaciones.
Uso actual de anticoagulantes a
dosis
terapéutica(RIN≥2-3),
conocida diátesis hemorrágica.
Trauma
reciente(dentro
de
2-4
semanas) incluyendo traumatismo
encéfalo-craneano
o
resucitación
cardiopulmonar
traumática
o
prolongada(>10min),
o
cirugía
mayor(<3 semanas).
Punción vascular no comprensible.
Sangrado interno reciente(dentro
de 2-4 semanas).
Para estreptoquinasa o APSAC:
exposición
previa
a
las
mismas(especialmente entre 5 días
y 2 años).
Embarazo.
Ulcera péptica activa.
El uso racional de la terapia trombolítica está
basado en 2 observaciones:
• Alta
prevalencia
de
trombos
oclusivos
en
la
fase
aguda
temprana
• Progresión de la necrosis puede ser
detenida con rápida reperfusión
En comparación con en el placebo, la terapia
trombolítica durante la fase aguda del infarto
produce salvataje miocardio y prolonga la
sobrevida en un amplio grupo de pacientes
ingresados dentro de las 12 horas luego del
infarto con elevación del ST, bloqueo completo
de rama izquierda y probablemente en
algunos pacientes con depresión del ST de V1
a V4, que pueden reflejar injuria posterior
secundaria
a
oclusión
de
circunfleja.
Aplicados
en
principio
a
todas
las
edades(luego veremos lo que ocurre en los
ancianos) independiente de la localización del
infarto. En el GISSI I el beneficio de la
estreptoquinasa en la sobrevida respecto al
placebo fue sostenido por más de 10 años,
particularmente en pacientes tratados dentro
de 1-3 hs del inicio de los síntomas. A pesar
del aliciente de la baja mortalidad en
pacientes randomizados en ensayos clínicos
quienes reciben trombolíticos, la tasa de
mortalidad continúa siendo alta en ciertos
subgrupos de pacientes, incluyendo ancianos,
hipotensos o insuficiencia cardíaca a la
admisión. Sin embargo la tasa de mortalidad
entre pacientes con contraindicaciones
trombolísis debería ser investigado.
a
Tiempo de la reperfusión
El beneficio de la terapia de reperfusión es
consecuencia de la apertura de la arteria. En
este contexto la hipótesis de "apertura de la
arteria temprana" implica que el mecanismo
del beneficio es relacionado al salvataje
miocárdico, con subsecuente mejoría de la FE
y mejoría de la sobrevida temprana y tardía.
La hipótesis de la "apertura de la arteria
tardía" implica un beneficio independiente de
salvataje miocárdico. Este mecanismo es
multifactorial
e
implica
provisión
de
colaterales en el evento de progresión de
enfermedad, influencia favorable en el proceso
de
remodelación
ventricular,
estabilidad
eléctrica, eliminación de la isquemia silente e
hibernación miocárdica. La hipótesis de la
apertura de la arteria tardía requiere ser
profundizado en ensayos randomizados.
Respecto a la hipótesis de la apertura de la
arteria
temprana
los
determinantes
del
salvataje miocárdico son la duración de la
oclusión que precede a la reperfusión, la
extensión del flujo colateral, la reperfusión
completa con flujo TIMI III, la persistencia de
la
permeabilidad,
la
extensión
de
la
disfunción
microvascular
en
relación
al
fenómeno de "no reflujo".
Durante la fase aguda del infarto el tiempo es
un determinante fundamental cuando se
considera las estrategias de reperfusión, ya
sea con drogas trombolíticas o angioplastía
primaria o facilitada en casos de hospitales
que no dispongan de sala de hemodinamia.
Es necesario recordar que la oclusión
coronaria puede ocurrir intermitentemente,
donde la circulación colateral juega su rol
fundamental.
En
animales
de
experimentación la necrosis se inicia a los 15
minutos del inicio de la oclusión, a los 40
minutos ya se produjo el 38% de necrosis, a
las 3 horas el 57%, a 6 horas el 71 % y el 85%
ocurre a las 24 horas.
Por lo que se insiste en la importancia crítica
del reconocimiento temprano del infarto. A
este respecto, el Instituto de Corazón, pulmón
y sangre focalizó el tiempo prehospitalario en
3 fases:
Fase I: desde el inicio de los síntomas a la
consulta a la unidad coronaria móvil, Fase II:
manejo prehospitalario, incluye la demora en
el traslado por la ambulancia, y
Fase III: desde la llegada al hospital en el
departamento
de
emergencia
a
la
Revista Médica del Nordeste – Nº 3 – Diciembre 2002
11
administración de trombolíticos o realización
de angioplastía.
De manera que en estas 3 fases es necesario
efectuar el control de calidad necesario para
acortar la ventana de tiempo y lograr el arribo
al hospital en la "ventana de tiempo" llamada
"hora
de
oro"
para
administrar
esta
medicación, donde la mortalidad se reduce en
un 50%, incluso muchas veces el infarto es
abortado.
A pesar de que la Guía del American Collage
of
Cardiology/American
Heart
Asociation
publicada en 1996 recomienda iniciar la
terapia trombolítica dentro de los 30 minutos
de llegados al hospital en pacientes elegibles,
solo el 22.1% de pacientes añosos en el
Cooperative
Cardiovacular
Project
recibían
trombolíticos dentro de los 30 minutos
después de arribados, resultados consistentes
con los publicados por la serie del GUSTO I
donde solo lo recibían el 10%, y el 23% en el
Registro
Nacional
de
Infarto
de
Miocardio(conducido entre 1994-95)
Los factores relacionados con la demora en el
inicio de la terapia trombolítica son la edad
avanzada, el sexo femenino, mayor número de
factores de riesgo y enfermedad cardíaca
previa, arribo al hospital con más de 6 horas
de evolución y presencia de bloqueo completo
de rama izquierda.
Trombolísis prehospitalaria
El aval para el uso de terapia prehospitalaria
esta basado en ensayos randomizados. La
experiencia del REPAIR en 1988 confirma la
identificación de candidatos para la terapia
trombolítica.
En el MITI (Myocardial Infarction Triage and
Intervention), proyecto llevado a cabo en
Seattle
fue conducido por paramédicos que
utilizaban transmisión telefónica del ECG
para la revisión e interpretación rápida por
los médicos. Confirmando que la
terapia
tombolítica es segura y efectiva.
En el estudio GREAT (Grampian Region Early
Anisteplase Trail) hubo una reducción del
42% a 3 meses en la mortalidad con la terapia
prehospitalaria (p=0.04), y el tiempo salvado
por realizar la misma fue > 90 minutos.
En el estudio EMIP (European Myocardial
Infarction Proyect), realizado para comparar
terapia
trombolítica
prehospitalaria
y
hospitalaria. La mortalidad con la primera fue
reducida al 9.7% del 11.1% para la terapia
hospitalaria (p=0.08), lo cual significa una
reducción del 42% en la mortalidad para la
terapia prehospitalaria en quienes recibían la
terapia antes de los 90 minutos de llegar al
hospital. En este trabajo se vio además una
pequeño, pero significativo aumento en la
tasa de fibrilación ventricular primaria (2.5%
vs 1.6%, p=0.02)
En
un
metaánalisis
de
8
ensayos
randomizados
publicado
recientemente
se
mostró una reducción en la mortalidad en el
17%.
La terapia prehospitalaria, a la luz de estos
resultados,
debería
ser
utilizada
rutinariamente,
siempre
y
cuando
los
servicios de ambulancia cuenten con el
personal idóneo para realizar resucitación
cardiopulmonar y manejar las complicaciones
del infarto, así como con el
equipamiento
necesario.
Ensayos clínicos
Cuando observamos los ensayos realizados en
pacientes con trombolíticos es importante
considerar el tiempo transcurrido para la
administración así como:
• Trombolíticos
comparados
con
placebo
• Comparación
de
un
agente
trombolítico con otro
Trombolíticos comparados con placebo:
Dentro de las 6 horas del inicio de los síntomas
Múltiples estudios en los que se han incluido
miles de pacientes han demostrado el efecto
beneficioso del tratamiento trombolítico sobre
la supervivencia de los pacientes con infarto
agudo de miocardio.
En el estudio ISAM donde se incluyó 1741
pacientes a estreptoquinasa o placebo dentro
de las 6 horas del inicio de los síntomas
donde la mortalidad a 21 días en el grupo con
estreptoquinasa fue menor(6.3 vs 7.1%). En el
GISSI I randomizó 11.806 pacientes a recibir
estreptoquinasa o placebo, observándose un
descenso
del
23%
en
la
mortalidad
hospitalaria en el grupo de pacientes que
recibieron el trombolítico, y casi del 50% en
pacientes que recibían esta terapia dentro de
la hora. El ISIS-2 enroló 17.187 pacientes con
infarto agudo de miocardio, observándose una
reducción del 40% en la mortalidad a las 5
semanas
en
el
grupo
tratado
con
estreptoquinasa y aspirina comparado con el
placebo.
Entre 6 y 24 horas del inicio de los síntomas
Los ensayos que incluyeron pacientes dentro
de 6-24 hs del inicio de los síntomas fueron
Revista Médica del Nordeste – Nº 3 – Diciembre 2002
12
LATE y EMERAS. El ensayo LATE fue llevado
a cabo a los efectos de evaluar t-PA vs
placebo.
Incluyó
5711
pacientes,
los
resultados obtenidos permitieron concluir que
pacientes tratados de 6-12 hs con t-PA,
tenían a 35 días una reducción de mortalidad
de
8.9%
vs
12%
para
el
grupo
placebo(reducción de riesgo 25.6%, p=0.02), y
en el grupo de 12-24 horas la tasa de
mortalidad a 30 días fue de 8.7% para el t-PA
versus 9.4% para el placebo (p=ns). Hubo un
ligero exceso de accidente cerebrovascular en
el grupo tratado.
El EMERAS comparó el efecto de la
estreptoquinasa
con
placebo,
enrolando
pacientes de 6-24 horas del inicio de los
síntomas. Los resultados obtenidos mostraron
en el sugrupo de 6-12 horas, una tendencia
no significativa a menor mortalidad con
STK(una reducción de 14%), en cambio en el
grupo de 12-24 horas no hubo diferencias.
Un metaánalisis de 9 ensayos publicados
permitió obtener el "Fibrinolytic Theraphy
Trialist (FTT) Collaborative Group. Los 9
ensayos incluidos en el metaánalisis fueron:
GISSI-1, ISAM, AIMS, ISIS-2, ASSET, USAM,
ISIS-3, EMERAS y LATE, con un total de
58.600 pacientes randomizados a terapia
trombolítica o placebo. En este metaánalisis
el 68% tenían elevación del ST, 4% BCRI, y
los restantes depresión del ST u otras
anormalidades en el ECG. Sesenta y dos
pacientes fueron vistos dentro de las 6 hs del
inicio del dolor y 90% fueron menores de 75
años, 20% tenían infarto previo, tres cuartos
eran hombres y 10% diabéticos, y 14%
taquicardia sinusal.
La mayor reducción de la mortalidad se notó
en determinados subgrupos de pacientes, así
una muy larga reducción de la mortalidad se
observó en pacientes jóvenes menores de 55
años, pero la tasa de reducción absoluta fue
mucho mayor en pacientes de 55-74 años,
dada la mayor mortalidad en este grupo de
pacientes, aunque hubo una menor reducción
en los mayores de 75 años, estos pacientes
representaron solo el 10% del total de la
población. Al finalizar haremos un comentario
más amplio en este grupo de pacientes.
Gráfico 2.
30
25
20
<55años
55-64 años
65-74 años
>75 años
15
10
5
0
<55años
55-64 años 65-74 años
>75 años
Gráfico2: Vidas salvadas cada 1000 pacientes tratados, según la edad
Un beneficio sustancial fue visto en pacientes
taquicárdicos e hipotensos, sugiriendo que la
fibrinolísis podría ser considerada en este
grupo de pacientes, especialmente si la
angioplastía de urgencia no es disponible.
Gráfico 3
Revista Médica del Nordeste – Nº 3 – Diciembre 2002
13
70
60
50
TA>100
TA<100
FC<100
FC>100
40
30
20
10
0
TA>100
TA<100
FC<100
FC>100
Gráfico3: Vidas salvadas cada 1000 pacientes tratados, según presión arterial y frecuencia
cardíaca al ingreso
Pacientes con IAM previo y diabetes tienen
mayor beneficio. Gráfico 4.
40
35
30
Diabetes
No diabetes
25
20
IAMprevio
No IAM previo
15
10
5
0
Diabetes
No
diabetes
IAMprevio
No IAM
previo
Gráfico4: Vidas salvadas cada 1000 pacientes tratados, en diabéticos y no diabéticos, con y sin
infarto previo
Muy importante además fue la ventana de
tiempo, el beneficio de éstas drogas está
ligado a la precocidad de la aplicación de los
agentes trombolíticos. Así se previenen 30
muertes por cada 1000 pacientes tratados en
las primeras 6 horas, 20 muertes por cada
1000 pacientes tratados entre las 7 y 12
horas, mientras que no hay evidencia
concluyente a partir de 12 horas. Además se
produce un descenso de 1.6 muertes evitadas
por cada hora de retraso por cada 1000
pacientes tratados. Gráfico 5.
Revista Médica del Nordeste – Nº 3 – Diciembre 2002
14
La mayoría de las muertes ocurrieron el
primer día, el mecanismo no claro, analizando
los factores asociados se observó mayor riesgo
en infartos no anteriores, en los tratados
luego de 6 hs, en hipertensos y añosos
mayores de 75 años; y la mayoría debidas a
accidente
cerebrovacular
hemorrágico
o
rotura cardíaca externa
35
30
25
0-1H
2-3Hs
4-6Hs
7-2Hs
20
15
10
5
0
0-1H
2-3Hs
4-6Hs
7-2Hs
Gráfico 5: Vidas salvadas cada 1000 pacientes tratados, según el tiempo de demora al inicio de la
terapia
50
40
30
BCRI
Supra ST ant
20
10
Supra ST inf
Infra ST
0
-10
-20
BCRI
Supra ST Supra ST
ant
inf
Infra ST
Gráfico6: Vidas salvadas cada 1000 pacientes tratados, según ECG a la admisión
Además
si
observamos
determinados
subgrupos
por
las
características
electrocardiográficas al ingreso, el mayor
beneficio es en los infartos anteriores y con
bloqueo completo de rama izquierda, vemos
que los pacientes con infarto inferior se
benefician, así antes de la terapia trombolítica
la incidencia de bloqueo de alto grado era del
19% y luego con trombolíticos esto se redujo
al 11.8%, el infarto de ventrículo derecho
tenían una mortalidad del 13%, cuando
existía compromiso lateral o compromiso de
circunfleja, usualmente fueron excluidos de
ensayos randomizados por requerir 2 mm de
Revista Médica del Nordeste – Nº 3 – Diciembre 2002
15
ST para su inclusión en estos trabajo en V46.
En
el
grupo
con
shock
cardiogénico
prácticamente no hubo impacto, así en el
GISSI I: la mortalidad con placebo fue de
70.1% vs 69.9% con estreptoquinasa, en el
FTT fue de 91.1% con placebo vs 53.8% con
trombolíticos. De lo dicho anteriormente se
desprende que los pacientes hipotensos y
taquicárdicos se benefician, una vez instalado
el shock no hay impacto.
Comparación de agentes trombolíticos
En 2 ensayos comparativos de t-PA con STK:
GISSI II y estudio Internacional. En el
primero,
que
enroló
12.490
pacientes,
comparó infusión en 3 horas de t-PA y no
encontró ventajas respecto a la STK. En el
segundo, quien a los pacientes incluidos en el
GISSI II adicionó 8401 pacientes más, y
tampoco encontró diferencias entre el t-PA y
la STK(8.9% vs 8.5%).
El ISIS-3 incluyó 41.229 pacientes a t-PA,
STK vs APSAC, y no mostró diferencias.
El GUSTO I incluyó 41.021 pacientes dentro
de las 6 horas del inicio de los síntomas en
pacientes con
sospecha de infarto con
elevación del ST sometidos a 4 regímenes
trombolíticos: SK con heparina endovenosa o
subcutánea, rt -PA con heparina endovenosa,
o la combinación de SK con rt-PA con
heparina endovenosa, utilizando un régimen
de infusión endosa acelerada en 90 minutos.
La mayor sobrevida a 30 días fue a favor del
rt-PA, 6.3%, versus de 7.3% para la
estreptoquinasa(p=0.001).
La
hemorragia
intracraneal
fue
ligeramente,
pero
significativamente más frecuente con t-PA que
con la estreptoquinasa.
Tabla3
Metaánalisis de los 3 "megatrials" comparando t-PA con STK
Muerte/
Pacientes
GISSI II
ISIS-3
GUSTO-I
Global
t-PA
%
STK
%
OR
IC 95%
993/10372
1418/13746
653/10396
3064/34514
9.6
10.3
6.3
958/10396
1455/13780
1475/20251
3888/44427
9.2
10.6
7.3
1.043
0.97
0.86
0.96
0.95-1.14
0.90-1.05
0.78-.094
0.91-1.006
Donde se muestra que la diferencia en la
mortalidad entre ambos tratamientos no fue
significativa, y la reducción de riesgo absoluto
fue muy escaso 0.13% es decir 1.3pacientes
cada 1000 pacientes tratados.
La
interpretación
del
grupo
de
Oxford
considera que los resultados del GUSTO -I
fueron producto del azar respecto a los
ensayos previos, y recomiendan como droga
de primera elección a la STK. COLLINs PETO
EL GUSTO-I consideran que los beneficios en
ensayos previos no se habían manifestado por
el inadecuado régimen de infusión y el uso de
heparina
La Guía Norteamericana sugiere al t-PA como
droga de primera línea en pacientes de alto
riesgo, con menos de 6 horas de evolución y
menores de 75 años
GUSTO I y apertura de la arteria:
El objetivo primario de la terapia trombolítica
es lograr la restauración rápida, completa y
sostenida de la arteria responsable del
infarto. En el subestudio angiográfico del
estudio
GUSTO-I
fueron
predictores
independientes de flujo TIMI III: el uso del tPA respecto de la estreptoquinasa, la arteria
relacionada al infarto(CD vs CX vs DA) peso
corporal e historia de tabaquismo previo.
Pacientes con más de 80 kgs tienen una
desventaja en lograr trombolísis exitosa
comparada con aquellos con bajo peso, pero
estrategias alternativas de la dosis de la
terapia lítica necesitan ser desarrolladas.
En el sub-protocolo angiográfico ingresaron
2341 pacientes y el grado de flujo TIMI 3 fue
mucho
más
alto
a
los
90
minutos
comparando con la SK(54% vs 31%, p>0.001)
pero no a 180 minutos(43% vs 38%;p=ns). De
esta manera es importante jerarquizar el
impacto de la reperfusión temprana con
trombolíticos.
Revista Médica del Nordeste – Nº 3 – Diciembre 2002
16
10
8
6
TIMI grado 0-1
TIMI grado 2
4
TIMI grado 3
2
0
TIMI grado 0-1
TIMI grado 2
TIMI grado 3
Gráfico1: Mortalidad a 30 días y permeabilidad angiográfica
Trombolísis en ancianos
Los
pacientes
ancianos
constituyen
un
subgrupo particular de pacientes respecto a
la administración de ésta terapia. Se sabe, en
algunos registros epidemiológicos que la
expectativa de vida en la población general es
mayor y que el 20-25 % de los de los infartos
son ancianos. La eficacia de la terapia
trombolítica en ancianos es controvertida. En
primer lugar es importante diferenciar entre
ancianos "jóvenes"(65-75 años) y ancianos
"viejos"(76-86 años). Estas diferencias han
demostrado
una
progresiva
y
acelerada
apoptosis en éstos últimos, causando retraso
en los miocitos, acompañado de fibosis
instersticial
en
corazones
susceptibles.
Además en animales, a mayor edad el corazón
es más susceptible a la injuria de reperfusión,
tiene
reducida
recuperación
de
la
contractilidad debida a isquemia e hipoxia.
Los pacientes añosos tienen incrementada la
mortalidad a 30 días por el sólo hecho de
tener mayor edad, así la mortalidad a los 55
años es del 4.6%, y asciende al 25% en
mayores de 75 años. En el GUSTO I los
añosos tenían un
"odds" o chance
de
mortalidad de 4.0 cuando se comparó con los
jóvenes. En nuestro centro este grupo de
pacientes tuvo 4 veces mayor mortalidad. Los
ancianos tienen generalmente enfermedades
cardiovasculares
preexistentes
con
mayor
frecuencia y probablemente consultan más
tardíamente que los más jóvenes, otro dato
importante es que muchos de ellos tienen
presentación atípica
A pesar de la sub-utilización de la terapia
trombolítica, los pacientes ancianos tienen 6
veces menos probabilidad de ser sometidos a
esta terapia que los jóvenes, esto debido a la
presentación tardía, ECG no diagnóstico en el
momento de la admisión así como síntomas
atípicos o ausencia de síntomas en el
momento de la consulta y alta proporción de
pacientes con contraindicaciones.
Los
resultados del trabajo publicado por
Thiemann muestra que en la práctica clínica
la terapia trombolítica en mayores de 75 años
es poco probable que confiera beneficio en la
sobrevida y puede tener una significativa
desventaja, así a 30 días el riesgo (hazard
ratio) fue de 1.38(IC1.12-1.71).En el GUSTO
IIb y metananálisis de ensayos randomizados
hubo un beneficio desproporcional de la
angioplastía en este grupo de pacientes,
recordar que la angioplastía es considerada
en la actual guía, una alternativa a la terapia
trpombolítica. Si bien es cierto los resultados
de este análisis difieren respecto a los
resultados de ensayos randomizados. Así
como vimos antes, el FTT y análisis de
subgrupos del
GUSTO I encontraron que
pacientes > de 75 años tienen una tendencia
no significativa en el beneficio absoluto de 1-2
vidas salvadas por cada 100 pacientes
tratados,
aunque
con
disminución
del
beneficio
absoluto
en
ancianos.
Estas
diferencias
seguramente
están
explicadas
porque
en
ensayos
randomizados
los
pacientes generalmente son de menor riesgo,
tienen menos tasa de diabetes, cirugía previa,
IAM anterior, Killip III.
Revista Médica del Nordeste – Nº 3 – Diciembre 2002
17
La mayor mortalidad podría estar relacionada
además
en la población de 75-85 años al
nivel de anticoagulación de éstos pacientes,
dado que en el GUSTO I por ejemplo el APTT
en los menores de 65 años era de 78.2±44.5
versus 103.4±52 segundos en ancianos de 7585 años, y estos valores persistían incluso a
las 24 hs.
Los
ensayos
randomizados
probablemente
incluyen
poblaciones
de
pacientes
más
jóvenes, y hacia esto apuntan directivas
futuras.
El Cooperative Cardiovascular Proyect (CCP)
puso
de
manifiesto
varios
mecanismos
relacionados a la pérdida del beneficio de la
terapia trombolítica en pacientes mayores de
Trombolíticos
75 años. El riesgo se vió incrementado más en
mujeres. Entre ellos el mayor nivel de
sangrados
entre
ellos
accidente
cerebrovascular,
menor
flujo
TIMI
III
angiográfico, mayor incidencia de enfermedad
de 3 vasos. En el GISSI 2 se observó una
mayor mortalidad temprana ("early hazard")
relacionada a la terapia trombolíca debido a
muerte súbita por ruptura cardíaca externa.
No hay ensayos randomizados focalizados
específicamente a los pacientes añosos.
Por todo lo descripo la Guía del American
College of Cardiology y American Heart
Association soportan el uso de esta terapia en
≥75 años como una indicación IIa.
No trombolíticos
102
100
98
96
94
92
90
88
86
84
82
0
10
20
30
Curva de sobrevida Kaplan-Meier a 30 días en pacientes de 65-75 años
Trombolíticos
No trombolíticos
120
100
80
60
40
20
0
0
10
20
30
Curva de sobrevida Kaplan-Meier a 30 días en pacientes de 76-86 años
Revista Médica del Nordeste – Nº 3 – Diciembre 2002
18
Eventos adversos
Los eventos adversos que pueden verse con
estas drogas son: hipotensión arterial(5%),
hipersensibilidad(2-3%).
Los
efectos
más
temibles son el sangrado y sobre todo el
cerebral así como el riesgo temprano ("early
hazard").
La incidencia de sangrado fue de 1.2% en el
grupo tratado vs 0.8% en el control, de
manera que la incidencia se incrementa en 4
pacientes cada 1.000 pacientes tratados, a
expensas de 1 accidente cerebrovascular. En
el
análisis
multivariado
las
variables
relacionadas a mayor posibilidad de sangrado
hemorrágico fueron: hipertensión sistólica a
ingreso, bajo peso, edad avanzada y uso del tPA en lugar de estreptoquinasa. En el estudio
GUSTO I el antecedente de
enfermedad
cerebrovascular
previa
también
estuvo
asociado con mayor riego de padecer un AVE
hemorrágico. Por lo que los ensayos clínicos
posteriores no han incluido a este grupo de
pacientes. En un meta-análisis publicado
recientemente de mega-ensayos en fase III,
involucrando diferentes agentes trombolíticos
usados para el infarto sugieren que los
agentes administrados en bolo se asociaron a
exceso de riesgo de hemorragia. Si bien es
cierto la ventaja de los agentes tombolíticos
de nueva generación es su vida media
prolongada,
errores
en
la
dosificación
probablemente sea un elemento importante
en el incremento en el riesgo de sangrado. Así
errores modestos en la dosificación fueron
identificados con el uso del rt -PA y con el
TNK-tPA, en el ASSENT 2.
Los errores en la medicación en el National
Registry
of
Myocardial
Infarction
fueron
notados en el 15% de la población con la
administración en 90 minutos ajustada al
peso o infusión luego del bolo. Dosis excesiva
de rt-PA fue asociada con 49% de incremento
en la incidencia de hemorragia intracraneal.
Este es un evento adverso muy grave, dado
que dos tercios de los pacientes mueren y el
tercio
restante
de
los
sobrevivientes
experimenta
incapacidad
residual
permanente. Desgraciadamente, los síntomas
que permiten reconocer el desarrollo de ésta
complicación en algunas horas luego de la
administración, impide la modificación de la
dosis. Debemos recordar que la "ventana
terapéutica" para los agentes trombolíticos es
pequeña y el potencial
para resultados
adversos por errores en la dosis es alta.
En el GUSTO I, 13.5% de pacientes tratados
con estreptoquinasa y 11.5% tratados con t-
PA
fueron
sujetos
a
error
en
la
medicación(dosis incorrecta o infusión lenta),
y lo más importante, fue que la mortalidad a
30 días fue significativamente más alta en
pacientes con error en la medicación, 7.7% vs
5.5% para pacientes que recibían dosis
correcta de t-PA(p<0.001); estos hallazgos
fueron similares con estreptoquinasa. Además
fue mostrada una relación con el exceso de
sangrado
al
uso
de
anticoagulación
concomitante, donde un APTT mayor a 70
segundos fue asociado con éste fenómeno. En
los ensayos TIMI9a GUSTO IIa, designados
para evaluar la eficacia relativa de hirudina vs
heparina no fraccionada convencional en
conjunto con la terapia fibrinolítica también
demostró
el
potencial
de
la
terapia
antitrombínica para un exceso de hemorragia
intracraneal. El incremento en la incidencia
de hemorragia intracaneal, en estos ensayos,
también estuvo relacionado al exceso de
heparina empleado.
Una observación recientemente publicada en
InTIME, mostró una reducción en el 25% de
la tasa de hemorragia intracraneal, dado que
la terapia co n heparina en bolo fue omitida en
conjunto con el nPA.
Es así, que la guía del ACC/AHA actualmente
recomienda un bolo de heparina de 60UI/Kg
de heparina y una dosis de mantenimiento de
12U.Kg.h, un máximo de 4000UI en bolo y
1000U/h en infusión para pacientes > de 70
kgs, con el objetivo de mantener el APTT en
50-70 segundos.
Trombolíticos y efecto a largo término
La terapia trombolítica fue asociada con
mejoría del pronóstico
a largo término. El
beneficio logrado a corto término persiste a
un año y puede mantenerse incluso a 10
años. Pone de manifiesto una separación
drástica durante el primer mes en las curvas
de sobrevida de pacientes con o sin este
tratamiento, distancia que se incrementa
ligeramente hasta el primer año tras el cual
las curvas convergen sólo muy levemente, de
modo que el beneficio a corto plazo producido
por la trombolísis en los pacientes con infarto
persistiría varios años después de ésta.
En el estudio GISSI-1 el beneficio absoluto
fue de 19 vidas salvadas cada 1000 pacientes
tratados. En un estudio de Kennedy, sobre
533 pacientes admitidos dentro de las 4 horas
del inicio de los síntomas se vio que pacientes
que recibían terapia lítica tenían más
frecuentemente reinfarto en el seguimiento a
3
años,
fundamentalmente
en
los
de
Revista Médica del Nordeste – Nº 3 – Diciembre 2002
19
localización inferior. Cuatrocientos veintidós
pacientes tuvieron seguimiento angiográfico,
entre10-40 días luego de la admisión y se vio
que la sobrevida a 5 años en pacientes con
FE>40% era la misma según recibían o no
terapia lítica(83 vs 86%, respectivamente), en
cambio, para aquellos con FE<40% los
sometidos a terapia lítica tenían mejor
sobrevida(65 vs 57%).
Readministración de drogas trombolíticas:
Es aconsejable no utilizar estreptoquinasa
entre el día 5 de la administración y los 4
años, dado el potencial alergénico de esta
droga
Nuevos agentes
No existen evidencias de ventajas con el
usado de otras drogas trombolíticas respecto
del t-PA o la STK.
Los tratamientos con reteplase en bolo
intravenoso han demostrado equivalencia con
el t-PA y la STK.
Varias drogas fueron testadas en forma
comparativa con STK o t-PA, una limitación
importante ha sido la observación de un
riesgo
inaceptable
de
complicaciones
hemorrágicas mayores y AVE
En el COBALT se comparó t-PA en 2 bolos, al
ingreso y 30 minutos contra el esquema
clásico de infusión en 2 horas. La mortalidad
en el grupo doble bolo fue de 7.98% vs 7.53%
en el grupo t-PA convencional, y el accidente
cerebrovascular fue de 1.9 vs 1.3%. La
conclusión fue que la administración en doble
bolo no fue equivalente y debe preferirse esta
última.
El INJECT comparó infusión de reteplase con
STK. La mortalidad fue 9.02 con reteplase vs
9.53%
con
STK,
y
el
accidente
cerebrovascular
de
1.23
vs
1.2%.
La
conclusión es que el reteplase en bolo es
bioequivalente a la infusión de SK.
En el GUSTO III se comparó reteplase en bolo
con t-PA convencional. La mortalidad fue de
7.47% vs 7.24% en los grupos reteplase vs tPA y el accidente cerebrovacular de 1.79 vs
1.64%, respectivamente. La conclusión es que
ambos esquemas son bioequivalentes.
El TNK-tPA, mutante de bioingeniería del t-PA,
mostró similar tasa de permeabilidad al t-PA
en el TIMI 10B. Al mismo tiempo se desarrolló
el ASENT I demostrando una tasa de
sangrado del 0.62% comparable al t-PA..
Luego
en
el
ASSENT-2
demostró
bioequivalencia entre el TNK-t-PA y el t-PA
con una mortalidad a 30 días de 6.16 para el
TNK-tPA vs vs 6.18% para el t-PA(ns), con
una incidencia de stroke de 1.78 vs 1.66%, y
de hemorragia intracraneal del 0.96 vs 94%
respectivamente.
El lanoteplase, mutante del t-PA en el InTIME-II comparando N-PA vs t-PA en 15.078
pacientes, la mortalidad a 30 días fue
comparable(6.77 vs 6.60%), y el stroke fue
aumentado en forma no significativa por el
lanoteplase (1.89% para n-PA vs 1.52% para
t-PA), la incidencia de sangrado intracraneal
fue incrementado(1.13 vs 0.62%,p=0.003)
El saruplase, derivado recombinante de la
uroquinasa , en el COMPASS mostró que la
mortalidad a 30 días fue de 5.7% con
saruplase y 6.7% con STK(p<0.01), sin
embargo
ocurrió
mayor
incidencia
de
accidente cerebrovascular hemorrágico fue
mayor
con
saruteplase
(0.9%
vs
0.3%,p=0.038),
con incidencia similar de
stroke en general (1.4%)
La
estafiloquinasa,
activador
del
plasminógeno
no-humano,
producido
por
estafilococus aureus. Diferentes regímenes de
dosis mostraron niveles similares de flujo
TIMI-3 a 90 minutos, en el ensayo STAR,
cuando se comparó estafiloquinasa (10 mgs o
20 mgs en 30 minutos), con t-PA(régimen
acelerado), obtuvo 62% de flujo TIMI 3 para
estafiloquinasa
y
58%
para
t-PA,
sin
diferencias en la tasa de complicaciones
hemorrágicas.
Resistencia trombolítica
A pesar de que el tratamiento trombolítico ha
mejorado en forma importante el pronóstico
de los pacientes con infarto agudo, la
mortalidad sigue siendo elevada, se continúa
excluyendo
a
demasiados
pacientes
con
contraindicaciones relativas y todavía se
administra este tratamiento demasiado tarde.
Además la mayoría de los pacientes no
obtienen una reperfusión óptima debido
a
que, en algunos casos el tratamiento fracasa
en abrir la arteria ocluida, en otros no se
consigue un flujo normal o aunque se consiga
en los vasos epicárdicos, no se obtiene en la
microcirculación coronaria. La incidencia de
reoclusión es todavía alta. Sin embargo la
falla en la reperfusión puede ocurrir en el 3050% de pacientes debido a un impedimento
en lograr flujo epicárdico(TIMI III) o a la
oclusión
microvascular,
con
elevada
mobimortalidad en este grupo de pacientes.
Estudios angiográficos de terapia trombolítica
en el infarto han demostrado que la oclusión
angiográfica(flujo TIMI o) o el impedimento en
Revista Médica del Nordeste – Nº 3 – Diciembre 2002
20
lograr la permeablilidad angiográfica completa
han duplicado la mortalidad cuando se
comparó pacientes que lograban un flujo TIMI
III(GUSTO I). Flujo TIMI III se denomina a
aquel que logra la permeabilidad total de la
arteria. Aunque solo se logra en el 31% de
pacientes tratados con SK y 54% en los
tratados con tPA, la estreptoquinasa continúa
siendo el agente de elección en el 90% de los
centros británicos y países subdesarrollados,
entre ellos nuestro país.
Es importante recordar que en el momento
que ocurre el accidente de placa existen 3
componentes fisiopatológicos en el trombo
coronario: la fibrina, trombina y plaquetas.
Dado que en el momento de la ruptura
plaquetaria se expone al subendotelio a los
componentes de la sangre, a su vez las
plaquetas se adhieren y activan existiendo un
cambio conformacional, lo que hace que
liberen TXA2, inhibidor de la actividad del
plasminógerno(PAI -1),
serotonina
y
otros
procoagulantes.
Existe
un
cambio
conformacional
en
los
receptores
de
glucoproteínas IIb IIIa
exponiendo los
ligandos que adhieren más plaquetas. La
generación de trombina y activación de
plaquetas en el sitio de injuria vascular limita
la
terapia
trombolítica.
La
"resistencia
trombolítica es debida a varios mecanismos:
• Lisis incompleta del coagulo bebida a
que,
activadores
del
plasminógeno
actúan solamente a una porción de
fibrina del trombo
• Las plaquetas, que elaboran PAI-1,
inhiben la acción del trombolítico, y
liberan
TXA2,
que
causa
vasoconstricción y puede limitar la
recanalización
• Exposición del coágulo a la trombina
que puede clivar el fibrinógeno a fibrina,
facilitando la retrombosis
• Acivación directa de la activación de
plaquetaria, llevando a incrementos en
los niveles de TXA2 y factor de
activación de plaquetas.
Esto hace que esta terapia no siempre sea
efectiva,
obligando
a
utilizar
terapias
asociadas en determinados pacientes, ya sean
heparinas
de
bajo
peso
molecular
o
inhibidores de glucoproteínas IIb IIIa.
El beneficio de la reperfusión temprana puede
ser reducido por la reoclusión de la arteria
relacionada al infarto, la cual genera deterioro
de la función y duplica la mortalidad. La
incidencia de reoclusión varía del 4.9 al 25%
dependiendo del trombolítico y las terapias
adjuntas utilizadas. La reoclusión tardía,
hasta el año puede ocurrir en el 25-30% de
arterias.
Qué condiciones debería tener el trombolítico
ideal?
A pesar de las importantes investigaciones
con estos agentes desde la década del 80,
donde el trombolítico ideal debería lograr la
permeabilidad de la arteria con flujo TIMI 3,
en el 100% de pacientes, la cual debería ser
sostenida y lograda lo más precozmente
posible, el trombolítico ideal aún no existe.
Se describen a continuación los requisitos
necesarios que debería tener el trombolítico
ideal:
• Reperfusión rápida(15-30 minutos)
• Tasa de reperfusión cercana al 100%
• Administración en bolo, endovenoso,
rápido
• Baja tasa de hemorragia intracraneal
• Baja tasa de hemorragia sistémica
• Especificidad para trombos recientes
• Baja tasa de reoclusión temprana
• Permeabildad sostenida alargo plazo
• No efectos en la tensión arterial
• No tener propiedades antigéncas
• Sin
interacción
negativa
con
tratamiento adjunto
• Sin otros efectos adversos significativos
• Costo aceptable
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