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lnmunodermatología
Histiocitosis sinusal cutánea
(Enfermedad de Rosai-Dorfman)
A)
Dos nuevos casos. Patología del
"Sistema de células dendríticas interdigitantes":
ganglionares por migración del "linaje de las células de Langerhans" y
B) dérmicas por células dendríticas interdigitantes conectivas Fascina+
Jorge Abulafia1, Raúl A. Vignale2, Néstor Macedo3 y María l. Piñeyro4
En homenaje al Prof. Dr. Julio Martn
í Borda. Maestro de la Dermatologfa Ibero-Latinoamericana.
RESUMEN: Se realiza una revisión de la enfermedad de Rosai-Dortman, afección inmunológica
del sistema de células dendríticas interdigítantes: a) con localización exclusiva en la piel en la
histiocitosis sinusa/ cutánea; b} asociada a lesiones ganglionares linfáticas en la histiocitosis
sinusa/ con linfadenopatía masiva, o c) afectar aisladamente a distintos órganos inclusive el
Sistema Nervioso Central.
Presentamos dos nuevos casos, ambos con lesiones cutáneas, uno asociado a una adenopa­
tía.
La histopatología muestra en la piel y ganglios similares alteraciones patológicas, caracte­
rizadas por un granuloma histiocitoide constituido por células de Rosai-Dorfman (CR-D) con
emperipolesis y aspecto espumoso, en las que se detectan lípidos, sin que se logren demostrar
alteraciones lipídicas hemáticas. Su fenotipo inmunohistoquímico es similar al de las "células
dendríticas interdigitantes" de la zona paracortical de linfocitos T de los ganglios linfáticos,
que hipertrofiadas e hiperplasiadas se depositan en la luz de vasos sinusoides dilatados. Dicha
hiperplasia histiocitoide no sería proliferativa y se vería aumentada numéricamente por el apor­
te migratorio de células de Langerhans, S-100+, CD1a+, Gr. B+, Fascina-, epidérmicas que acti­
vadas emigran y se transforman en células dendríticas interdigitantes en la zona paracortical
de los ganglios linfáticos, con fenotipo modificado S-100+, CD1a-, Gr. B-, Fascina+. Similares
células dendríticas interdigitantes, con igual fenotipo, pueden demostrarse en el tejido conec­
tivo dérmico, también originadas desde monocitos circulantes como las células de Langer­
hans, siendo consideradas como otra variedad de "células presentadoras de antígenos": las
"células dendríticas interdigitantes dérmicas" fascina+. Estas células acortan el circuito inmu­
nológico y aceleran, por su vecindad, el ritmo de captación de mayor cantidad de antígenos
dérmicos. Semejante hiperplasia se podría desarrollar en el tejido conectivo de distintos órga­
nos, que podrían desarrollar similar hiperplasia focal de "células dendríticas fnterdigitantes"
regionales, con semejante alteración metabólica lipídica celular y emperipolesis.
El destino final de las células dendríticas interdigitantes sería una muerte celular programa­
da, luego de haber entregado la información antigénica a los linfocitos. Las células de Rosai­
Dorfman expresan Bcl-2+ y P53- como manifestación inhibitoria de dicho fatal destino biológi­
co.
Palabras clave: Histiocitosis sinusa/ cutánea (HSC) - histiocitosis sinusa/ con linfadenopa­
tía masiva (HSLM) - linaje de células de Langerhans (LCL) - células dendríticas interdigitantes
(CD/) - células dendrítícas interdigitantes dérmicas (CDID).
ABSTRACT: A literature review of cases of "Rosai-Dorfman Disease" is performed. The disor­
der is an immunologic condition involving the "lnterdigitating Dendritic Celf System". The di­
sease may be either limited to the skin in "Cutaneous Sinus Histiocytosis", predominate in
Ex-Profesor Titular Interino, 1 ra. Cátedra de Dermatología, Hospital de Clínicas•José de San Martín" y Ex·Dermatopatólogo de la Cátedra
de Dermatología para Graduados del Prof. Luis E. Pierini.
2 Profesor
Emérito de la Facultad de Medicina y Miembro de la Academia Nacional de Medicina del Uruguay.
3
Profesor de Dermatología. Facultad de Medicina. Montevideo. Uruguay.
•
Médica de la Cátedra de Dermatología de la Facultad de Medicina. Montevideo. Uruguay.
Recibido: 17-3-2005.
Aceptado para publicación: 11-6-2005.
137
Jorge Abulafia y colaboradores
lymph nodes in the "Sinus Histiocytosis with Massive Lymphadenopathy" or appear as locali­
zed lesions in different organs.
We pr esent two new cases with both cutaneous lesions, one with associated lymphadeno­
pathy. The histology showed similar alterations in skin and lymphatic nodes. The lesions are
characterized by histiocytoid granulomas composed of Rosai-Dorfman cells, with emperip ole­
sis and foamy appearance without evidence of lipidic changes in blood. Their immunologic
phenotype is similar to the normal "fnterdigitating Dendritic Cells" F asc i n+ of the paracortical T
zone of lymph nodes. They are increased thanks to the migration of activated epidermal Lan­
gerhans Cells immunologic phenotype: S-100+, CD1a+, Gr. Birbeck+. When these cells arrive to
lymphatic nodes they are transformed to lnterdigitating Dendritic Cells wi th modified phenoty­
pe: S-100+, CD1a-, Gr. Birbeck-, Fascin+.
Similar dendritic cells with the same phenotype may be find in dermal connective tissue,
also originated from circulating monocytes and considered to be another variety of "Antigen
Presenting Cell", named "Dermal interdigitating Dendritic cells". In both tissues, nodes and
skin, these cells may suffer a similar pathologic lipidic change with hypertrophy, cellular per­
sistence and inhibition of "Programmed Cel/ Death" , which is the normal tate experienced in
"lnterdigitating Dendritic Cells" ot nodes, after delivering the antigenic information to lympho­
cytes. Rosai-Dorfman cel/s express Bcl-2+ and P53-.
KEY WORDS: Cutaneous Sinus Histiocytosis (SHC) - Sinus Histiocytosis with Massive lym­
phadenopathy (SHML) - lnterdigitating Dendritíc Cell {IDC) - Langerhans Cell Lineage (LCL) Dermal lnterdigitating Dendritic Cells {DIDC).
Arch. Argent. Dermatol. 55:137-149, 2005
INTRODUCCION
La histíoc1�osís sínusal cutánea (HSC) representa la
expresión dermatológica de una enfermedad sistémica
descrita primero por Destombes 1 ( 1965) como una ade­
nitis con sobrecarga lipídica del niño o adulto joven vs­
tos en las Antillas y en Malí(4 casos)"y posteriormente,
por Rosaí y Dorfman 2 (1969) como una "hístíocítosis
sinusal con línfadenopatía masiva" (HSLM) por sus
caracteres histopatológicos distintivos y rasgos de una
nueva entidad clínico-patológica benigna. El examen m1�
croscópíco demostraba una proliferación de células vo­
luminosas, morfológicamente histiocíticas, que se depo­
sitaban en la luz dilatada de los vasos sinusoidales de
los ganglios linfáticos, demostradas también posterior­
mente en los intersticios conectivos de la piel. La natura­
leza de estos "histiocitos" todavía sigue en discusión, iden­
tificándose como"células de Rosai-Dorfman"(CR-D). Una
de sus características es la asociación granulomatosa
con linfocitos, plasmocitos y raros neutrófilos, sin aspec­
to necrobiótico, que tienden a alojarse en vacuolas intra­
citoplasmáticas. Este especial fenómeno de fagocitosis
sin procesamiento necrobiótico celular fue reconocido
como "hístiocllosís con emperípolesís"y se considera
como un rasgo histopatológico distintivo de la enferme­
dad. Las CR-D revelaban en el citoplasma mínimas can­
tidades de grasas neutras, demostrables con Oíl red O.
En 1972, Rosai y Dorfman3 confirman esta enfermedad
publicando una nueva casuística de 34 casos de HSLM.
La mayoría se desarrollaba en niños negros, con linfa­
denopatías cervicales no dolorosas, bilaterales y de gran
volumen, asociadas a fiebre, leucocitosis con neutrofi­
lia, eritrosedimentación elevada e hipergammaglobuli"
i
138
nemia. Lenta evolución clínica, con eventual regresión
espontánea de las adenopatías y curación en algunos
casos. La etiología y patogenia se mantuvieron desco­
nocidas, aunque presumen una patología benigna seu­
dolinfomatosa. En 7 casos, la investigación de lípidos
(Oil red O; Sudán IV) reveló grasas neutras.
En 1981, Rosal4 reconoce a la HSLM como una en­
fermedad sistémica que en un 25% de los casos puede
involucrar sitios extraganglionares con localizaciones en
órbita, tracto respiratorio superior, sistema esquelético,
piel y sistema nervioso central. Con la microscopía elec­
trónica no demuestran microorganismos ni detectan grá­
nulos de Langerhans (Birbeck) (Gr. B). La etiología per­
sistía desconocida.
En 1990, Foucar, Rosaíy Dorfman 5 logran reportar
los rasgos clínicos e histopatológicos de otros 423 ca­
sos de HSLM,con especial énfasis en las manifestacio­
nes extraganglionares de la enfermedad, que fueron la
piel, el tracto respiratorio superior y el hueso. La afec­
ción también podía localizarse en el sistema genitouri­
nario, tracto respiratorio inferior, cavidad oral y tejidos
blandos. El desarrollo en riñones, tracto respiratorio in­
ferior e hígado eran de peor pronóstico. La localización
cutánea fue demostrada en 35 casos (8,3 %). Las lesio­
nes dermatológicas c/Jnícaspredominaban en blancos y
eran amarillentas o xantomatosas. La localización cutá­
nea no afectaba adversamente al promedio pronóstico.
La microscopía electrónica de las CR-D demostró una
superficie celular con múltiples prolongaciones filiformes
(filopodia), con presencia de numerosas vacuolas lipídi­
cas en el citoplasma y una moderada cantidad de liso­
somas, con escasos cuerpos mieloides (¿lisosomas se­
cundarios degenerados?).
Arch. Argent. Dermatol.
Histiocitosis sinusal cutánea
Los primeros estudios histopatogénicos mostraban
en las CR-D evidencias de una superposición fenotípica
con las histiocitosis de las células de Langerhans6.
Posteriormente Chu y LeBo!l7 ( 1992) presentan en
EEUU 3 pacientes con lesiones dermatológicas de his­
tiocítosis sinusa/ cutánea (HSC), sin lesiones sistémi­
cas, que comparan con otros 2 casos, también cutáneos
pero asociados a afectación de ganglios linfáticos. En
los 5 casos la histopatología de la piel y ganglios fue
similar: infiltrados de histiocitos con emperipolesis de lin­
focitos, plasmocitos y neutrófilos. La inmunohistoquími­
ca dio profe/na S-100 positiva en CR-D.
En 1995 Pérez, Rodr/guez y Febrerª describen en
España otro caso también de localización cutánea pura,
en una mujer de 65 años de edad. La investigación de
herpes virus humano-6 fue negativa. Curó espontánea­
mente luego de varios años de evolución.
Navarrete, Novales, Pinto et a/9 (1996), relatan en
México otros 4 casos de HSC pura: 1) mujer de 58 años
de edad con neoformación de 3x4 cm lobulada, erite­
mato-infiltrativa con telangiectasias en el dorso de nariz,
asintomática, de 5 meses de evolución; 2) mujer de 29
años de edad, con dermatosis localizada en el muslo
derecho, constituida por neoformaciones de color rojo­
violáceo que medían 1x5 cm y que confluían en una pla­
ca de 8x7 cm, de 8 meses de evolución; 3) mujer de 19
años de edad con dermatosis localizada en región pec­
toral izquierda, representada por una placa irregularmen­
te ovalada, eritemato-infiltrativa de 4x6 cm, de 8 meses
de evolución, y 4) mujer de 28 años de edad, con lesión
de región pectoral derecha de un tumor de 1,5 cm, de
14 meses de evolución. En la histopatología describen:
histiocitosis con emperipolesis, cuerpos de Russel, for­
mación de fol/culos linfoideos ypresencia de plasmoci­
tos. El tratamiento fue la extirpación quirúrgica de las
lesiones más pequeñas; en las restantes, hubo lenta
involución espontánea. Concluyen que la histiocítosis
sinusal cutánea no presenta una topograf/a cutánea de
elección: puede desarrollarse en cara, tronco o extrem1�
dades. La dermatosis puede ser localizada o disemina­
da y las lesiones únicas o múltiples. Se han descrito Ile­
siones papuloides y nódulos, eritematosos o de aspecto
xantomatoide.
En 1997, Burgdorf en Lever's10 considera que la piel
es afectada en aproximadamente el 10% de los casos
de HSLM Cl/nicamen/e se expresa con pápulas o nó­
dulos, que en ocasiones pueden simular un tumor ma­
mario o una paniculitis idiopática. La histopatologlacon­
firma el rasgo histológico de emperipolesis de linfocitos,
que se diferencia de la fagocitosis de células del siste­
ma fagocítico-mononuclear, por no demostrarse el ata­
que de enzimas lisosomales en las células fagocitadas,
que persisten normales. La inmunohistoquímicademos­
tró que las células histiocitarias eran S-100 positivas,
pero CD ta-negativas y no contenían gránulos de Bir­
beck (Gr. B). Alrededor del 50% presentaban células lin-
Tomo 55 n2 4, Julio-Agosto 2005
foides CD30 positivas. Se identificaron células Factor
XII/a positivas, que aparecían como acompañantes de
la proliferación histiocitoide activa.
En 1999, Miniño, Bonnet, Sosa y Esteva11 publican
el primer caso de HSC observado en la República Do­
minicana. Era un hombre, mulato, de 32 años de edad,
que había consultado por lesiones de cara, miembros
superiores y tronco, de 6 meses de evolución, asinto­
máticas, de crecimiento lento y gradual. Eran placas y
nódulos pardo-violáceos, de superficie lisa, brillante y
de consistencia elástica. No se detectaron adenopatías
ni organopatías. Lesiones lentamente involutivas.
Otra observación colombiana de HSC fue descrita
por Ram/rez Escobar y Rueda Plata12 en el 2002. Era un
hombre de 23 años con nódulos eritemato-violáceos en
cara y tórax, de 8 meses de evolución. Destacan una
hipergammaglobulinemiapoliclonal. La patogenia seguía
sin ser resuelta.
Ortonne, Fil/et, Kosduge, et a/ 13 (2002) relatan en
Francia 3 nuevos casos: 2 quedaban limitados a la piel y
otro tenía manifestaciones sistémicas: 1) hombre de 29
años de edad que presentaba un nódulo solitario en la
región lumbar izquierda, de 8 meses de evolución; 2)
hombre de 77 años de edad que tenía 3 nódulos, 1 en el
pecho y 2 en el dorso y 3) mujer de 48 años de edad con
múltiples nódulos esparcidos en el tronco y cuero cabe­
lludo, de 0,5 a 2 cm. Se le detectaron linfadenopatías en
ingles y axilas, mediastinales y lisis de la sexta vértebra
dorsal y del manubrio del esternón. Biopsia de médula
ósea normal. Anemia microcítica e hiperglobulinemia
policlonal. La investigación de herpes virus humano 6 y
8 fue negativa para ambos.
Los últimos aportes fueron realizados por Zander 14
(2004) en EEUU, que relata una mujer de 31 años de
edad con un acúmulo de pápulas eritematosas que se
reunían en una placa de 2 cm de diámetro en la región
escapular derecha, prurito variable, sin fiebre, escalo­
fríos, ni mialgias, histopatología con emperipolesis, etio­
logía desconocida. Lu, Kuo, Wong el al 15 (2004) de
Taiwán (China) relatan la historia de 21 pacientes, re­
unidos entre 1995 a 2003; ninguno tenía lesiones gan­
glionares, las manifestaciones clínicas eran variables:
placa nodular con satelitosis de pequeñas pápulas. Un
paciente con nódulo ulcerado y otros dos con lesiones
del tracto uveal ocular y de cuerdas vocales. Realizan el
tratamiento con talidomida en grandes dosis. Algunos
casos mostraron involución espontánea luego de 1 a 2
años.
En s/ntesis, si bien la HSLM, así como su localiza­
ción cutánea HSCpueden ser diagnosticados con facili­
dad por los caracteres histopatológicos, pueden también
existir dificultades para realizar un diagnóstico clínico­
dermatológico presuntivo. Además sigue sin ser resuel­
to el enigma sobre su etiología y patogenia. La discu­
sión tiende a ser parcialmente resuelta por la inmuno­
histoquímica: histiocitosis S-100+.
139
Jorge Abullafia y colaboradores
El objetivo de nuestra presentación es comunicar 2
nuevos casos de HSCoriginados en el Uruguay (Monte­
video) y Brasil (Manaus), el primero asociado a una pe­
queña adenopatía. El análisis de estos casos nos ha
permitido realizar una intensa investigación bibliográfi­
ca y establecer su relación con alteraciones inmunológi­
cas, a través del análisis actualizado de los mecanis­
mos celulares expresados por las células presentado­
ras de antígenos (CPA). Nuestros hallazgos inmunohis­
toquímicos permiten demostrar una hipótesis sobre la
naturaleza y citogénesis de las células dendríticas inter­
digitantes y de las CR-D, dando una nueva interpreta­
ción sobre el mecanismo patogénico de la enfermedad.
CASUISTICA
Se presentan 2 nuevos casos de HSC, uno con lesio­
nes cutáneas exclusivas y otro con múltiples lesiones cutá­
neas, asociadas a una adenopatía regional.
Caso 1:
Mujer de 60 años de edad que desde hacía varios me­
ses había notado la aparición de múltiples pápulas erite­
matosas, algunas con tendencia pardusca, localizadas pre­
ferentemente en la cara, mejillas y mentón, de escasos mm
de diámetro, que en la zona suprahioidea confluían en una
placa irregular de 12 mm (Fig 1: a, b y c).
En la nalga derecha superior,
placa de 8 cm de diámetro cons­
tituida por micropápulas cianóti­
cas confluentes (Fig. 1: d). Lesio­
nes asintomáticas. La paciente
no relataba otras manifestacio­
nes articulares o viscerales.
Exámenes de laboratorío: san-
Fig. 1: Caso 1 : a, by e) pápulas de 1a3
mm eritemato-parduscas, diseminadas en
ambas mejillas y dorso de nariz, de me­
ses de evolución y que por confluencia for­
man una placa submentoniana. d) pápu­
las confluentes eritemato-cianóticas que
confluían en una gran placa en la nalga
derecha.
Hp
Fig. 2: Caso 1: a) lesión papuloide-no­
dular con un denso infiltrado granuloma­
toso que hipertrofia la dermis reticular,
tendiendo a respetar la dermis papilar
edematosa, recubierta por epidermis
con tendencia hipotrófica y discreta in­
filtración de la hipodérmica superficial
(HE x225). b y e) granuloma con gran­
des células histiocitoides con citoplas­
ma vacuolizado que contiene linfocitos
y plasmocitos, con caracteres de una
histiocitosis con emperipolesis (HE x250,
x400). d) histiocitosis vacuolizada (Pro­
teína S-100 positiva x250).
140
Arch. Argent. Dermatol.
Histiocitosis sinusal cutánea
Fig. 3: Caso 1: a y b) células de Rosai­
Dorfman (Fascina positivas x250). e) his ­
tiocitos CD68 negativos (asteriscos)
(CD68 x250). d) histiocitos espumosos
MAC387 negativos (asteriscos) (MAC
387 X 250).
gre: las series: roja , blanca y plaquetaria eran normales.
VES:45 mm. Glicemia, urea, ácido úrico, glicemia y creatti­
nina en sangre, normales. Perfi/ 11,0ídico:colesterol y trigli­
céridos: normales. Orina completa: normal .
Radiografa
í de tórax: normal.
Histopatología:infiltración nodular predominante en dermis
reticular e hipodermis superficial constituida por una hiper­
plasia de grandes células histiocitoides con citoplasma fi­
namente vacuolizado o con grandes vacuolas que conte­
nían linfocitos, algunos plasmocitos y raros neutrófilos que
parecían conservar una morfología normal. Mostraban ge­
neralmente un núcleo esférico nucleolado y muy escasas
células multinucleadas. Era llamativa la ausencia de activi­
dad mitótica. Se detectaban bandas de histiocitos con em­
peripolesis. En los intersticios predominaban sectores con
plasmocitos o linfocitos normales (Fig. 2: a, b y c).
Examenes inmunohistoquímicos:proteína S-100 +: epider­
mis con discreta hiperplasia de células de Langerhans ac­
tivadas, hipertrofiadas y escasa tendencia a migrar y pene­
trar en la dermis papilar. Dermis reticular con abundantes
CR-D que forman napas compactas, sin tendencia a inva­
dir la dermis papilar. (Fi g. 2: d). Vimentina + en el citoplas­
ma de las CR-D y otras estructuras mesenquimales. Fasci­
na+ (marcador de células dendríticas interdigitantes de la
zona paracortical T de los ganglios linfáticos). Epidermis
con discreta marcación difusa sin visualización de células
de Langerhans. Intensa reacción positiva en el citoplasma
de las CR-D ubicadas en la dermis reticular, sembrada por
vacuolas (Fig. 3: a y b). CD68+ (marcador de macrófagos
profesionales del sistema fagocítico-mononuclear): reacción
negativa en CR-D (Fig. 3: c). MAC387(marcador de ma­
crófagos): reacción negativa en CR-D (Fig. 3: d). HAM56:
(marcador de macrófagos): reacción negativa en CR-D. ACL
(antígeno común linfocitario): positivo en linfocitos de sec­
tores periféricos superficiales y profundos del granuloma
(Fig. 4: a y b). CD45RO(lintocitos T memoria): positivos en
Tomo 55 n2 4, Julio-Agosto 2005
Fig. 4: Caso 1: a y b) células presentadoras de antígenos: linfoci­
tos que rodean al granuloma histiocitoide en la dermis subpapilar y
subdérmica (antígeno común leucocitario ACLx25, x63). e y d) abun­
dantes regueros de linfocitos B (90%), también en la periferia del
granuloma (CD20 positivos x25, x63).
141
Jorge Abulafia y colaboradores
un 10% del infiltrado linfocitario (sectores periféricos su­
dos lesiones semejantes localizadas en la zona frontal y en
perficial y profundo del granuloma). CD20 (linfocitos B):
el dorso, de más de 2 años de evolución. Hace varios años
positivo en el 90% de los linfocitos, localizados en sectores
había sido operada de un "tumor" de mama derecha, cuyo
superficiales y profundos del granuloma histiocitoide (Fig.
examen histopatológico demostró una lesión benigna. Se
4: c y d ). Bct-2(marcador de proteína inhibidora de apop­
demuestra una adenopatía axilar de aproximadamente 20
tosis): positiva en CR-D (Fig. 5: a y b). FactorXI/la: negati­
mm de diámetro, de consistencia elástica.
vo en CR-D y positiva en dendrocitos tipo 1, predominantes
Histopatología: se realiza el estudio de una lesión frontal
en la dermis superficial (Fig. 5: c). CD34:negativa en CR-D
de 2 años de evolución que muestra una infiltración nodu­
y positiva en dendrocitos tipo 11 dermo-hipodérmicos y e,n­
lar dérmica que tiende a respetar la dermis papilar y epi­
dotelios intersticiales (Fig. 5: d).
dermis con tendencia atrófica (Fig. 6: a). Infiltrado granulo­
Diagnóstico histopatológico: histiocitosis sinusal cutánea
matoso rico en plasmocitos sembrado por pequeñas colec­
con localización exclusiva de una histiocitosis sinusal con
ciones de CR-D (Fig. 6: b). Bandas de células histiocitoi­
linfadenopatía masiva o enfermedad de Rosai-Dorfman
des delimitadas por linfocitos (Fig. 6: c). Tinción para lípi­
cutánea.
dos con Sudan "B"+ (Fig. 6: d). Otra biopsia realizada en la
Caso 2:
típica de granuloma con células histiocitoides con emperi­
zona tumoral mamaria demostró en la dermis una imagen
(Hospital de Oncología "Maria Curie". Buenos Aires).
(Dr. Alcidarta dos Reís Gadelha, Manaus, Brasil). Mujer de
polesis (Fig.
7:
a). La adenopatía axilar regional mostró un
acentuado engrosamiento fibroso de la membrana ganglio­
62 años de edad. Blanca. Consulta por placas rosado-ama­
nar periférica y sinusoides muy dilatados con presencia de
rillentas, infiltradas, de consistencia firme, desarrollada en
"células histiocitoides" con emperipolesis e hipotrofia de la
el tórax y dorso, de meses de evolución; fue operada de
zona paracortical (Fig. 7: b, c y d), con caracteres gangliona-
Fig. 5: Caso 1: a y b) células de Rosai-Dorfman con inhibición de
apoptosis {Bcl-2 positivas x 425). e) dendrocitos 1 con macrofagia
Fig. 6: Caso 2: {Pápula de zona frontal) a, b y e): denso granulo­
no lisosomal en la dermis superficial y ausentes en el granuloma
sis, que predomina en la dermis reticular y tiende a respetar la
{asterisco) {Factor Xllla positivos,
x110). d) dendrocitos 11 en la pe­
ma linfoplasmocitario, sembrado por histiocitos con emperipole­
dermis papilar con hipotrofia epidérmica {HE
25, x63, x 250). d)
riferia del granuloma, asociados a endotelios normales (pápula de
presencía de lípidos en los histiocitos espumosos (Sudan Black
zona frontal) {CD34 positivos, x225).
positivo,
142
x 250).
Arch. Argent. Dermatol.
Histiocitosis sinusal cutánea
Fig. 7: Caso 2: a) lesión pápulo-nodular
de piel mamaria: granuloma histiocitoi­
de con emperipolesis (HE x250).
b, e y
d): adenopatía axilar, con engrosamiento
fibrótico capsular y vasos sinusoidales
dilatados, con células de Rosai-Dorfman
(HE, x63, x160, x400).
Fig. 8: linfadenitis d ermatopática: a y
b) células dendríticas interdigitantes de
zona paracortical T de ganglio linfático
de axila, que respetan a los folículos lin­
foideo s (Fascina positivas, x160, x440).
e y d)
células dendríticas foliculares en
folículos linfoides (CD23 positivas).
células foliculares dendríticas
res de una histiocitosis sinusal con linfadenopatía masiva.
deben diferenciarse de las
Diagnóstico histopatológico: hístiocitosis sinusal cutánea
"CD23+" que estimuladas por linfocitos CD4 T helper-2
asociada a histiocitosis sinusal con línfadenopatía masiva
permitirían la diferenciación de los linfocitos B (CD20) del
o enfermedad de Rosai-Oorfman, sistémica.
manto folicular, en plasmoblastos y plasmocitos (Fig. 8: c y
En sfntesis, se pudo demostrar una forma cutánea pura
caso 1
d) y se podrían demostrar en folículos linfoides del granu­
y una forma cutáneo-ganglionar de la
loma de Rosai-Dorfman. En la CR-0 la inhibición de la
nomarcación permite establecer que las CR-0 tienen un
impediría la apoptosis y desaparición normal de estas cé­
o HSC en el
misma enfermedad de Rosai-Dorfman (Caso
2). La inm1.J­
muerte celular programada por expresión positiva de Bcl-2
inmunofenotipo cutáneo-ganglionar equivalente al de las
lulas que se depositarían en el camino de salida sinusoidal
célulasdendríticasinterdigitantes de los ganglios linfáticos
normal de los vasos linfáticos. Sin embargo, estas CR-0
células
con linfadenitis crónica, aunque con marcadas diferencias
cumplirían una función inmunológica final de las
morfológicas e infiltración lipídica atribuible a distintos tras­
presentadoras de antg
l enos (CPA), estimulando la expan­
tornos metabólicos celulares (Fig. 8: a y b). Estas células
sión clonal en especial de los linfocitos CD4 T helper-2, de
Tomo 55 n° 4, Julio-Agosto 2005
143
Jorge Abulafi a y colaboradores
la inmunidad humoral y con mucha menor intensidad de
linfocitos CD4 T helper-1, de la inmunidad mediada por
localizaciones ganglionares, lo que obligaría a una inves­
células, desarrollándose una reacción linfocitaria policlo­
histiocitoide de las células de Rosai-Dorfman
tigación general. Persistía el enigma sobre la naturaleza
(CR-D).
nal, con intensa formación de plasmocitos y expresión de
hipergammaglobulinemia.
Patogenia de las células de Rosai-Oorfman. Las
investigaciones realizadas tienden a presentar dos hi­
DISCUSION
pótesis patogénicas:
1) Vinculación con células del sistema fagocíti­
histiocitosis sinusal con linfadenopatía masiva
(HSLM) o enfermedad de Rosai-Dor!man (ER-D) fue
co-rnononuclear22·25 (SF-M), en especial con los ma­
primero interpretada como una afección de ganglios lin­
peripolesis de la CR-0 con su fagocitosis y endocitosis
fáticos hipertrofiados, en los que se podía demostrar una
de células indujeron a una probable vinculación con las
La
crófagos profesionales
(MPr)26•30• En la HSLM la ern­
hiperplasia de células histiocitoides con fagocitosis de
células del SF-M. Sin embargo, la fagocitosis es un me­
linfocitos, plasmocitos y a veces neutrófilos que persis­
canismo facultativo inespecífico, común a muchas es­
tían con relativa normalidad morfológica, denominada
pecies celulares (queratinocitos que fagocitan gránulos
histiocitosis con emperipolesis. Estos especiales histio­
de melanina y aún en
citos aparecían hiperplasiados y depositados en la luz
tos tipo 1 con hemosiderina, etc., pero que adquiere gran
muy dilatada de vasos sinusoidales, que comprimen el
importancia en la fisiología de los macrófagos profe­
endotelios, leiomiocitos, dendroci­
fagosomas contienen abun­
organelas lisosomales, con enzimas capaces de
resto del parénquima ganglionar con marcada fibrosis
sionales que además de
periférica . Posteriormente, se demostró una similar hi­
dantes
perplasia histiocitoide con emperipolesis localizada en
degradar y lisar a complejos glicolípido-proteicos e in­
múltiples órganos, inclusive la piel, expresada como ex­
clusive a células, que tienden a persistir normales en la
tensos granulomas dérmicos, donde normalmente no
CR-0. Estos
existen vasos sinusoidales. Estos hallazgos establecie­
granulomas como la lepra27• Además,
ron que la llamada HSLM era el componente de una
enfermedad sistémk:a16·2'. Las lesiones podían expre­
sarse exclusivamente en la piel o aparecer asociadas a
MPr fueron bien estudiados en distintos
estos macrófagos
tienen un fenotipo S-100-, CD68+, Fascina-, que suele
ser distinto al de las CR-D que muestran S-100+, CD68y Fascina+.
CUADRO 1
PATOGENIA DE LAS CELULAS DENDRITICAS INTERDIGITANTES GANGLIONARES LINFATICAS
Y CONECTIVAS DERMICAS
ENFERMEDAD DE ROSAl-DORFMAN
Patogenia: afección inmunológica del sistema de células dendríticas ínterdigítantes, originadas en dos linajes A y B del
sistema de células presentadoras de antígenos (CPA)
Citogénesis:
A. Linaje de las células de Langerhans (LCL): (Fig. 9-A)
1. Células Indeterminadas: S-100+, CD1a+, Gr. Birbeck-. (Dermis papilar, originadas en monocitos circulantes).
2. Células de Langerhans inmaduras: S-100+, CD1a+, Gr. Birbeck+. E-Caderina+. (Molécula de adhesión con
queratinocitos).
3. Células de Langerhans maduras (con información antlgénica): S-100+, CD1a+, Gr. Birbeck+, Fascina-. E-Caderina-.
(Células migratorias, con información antigénica).
4. Células con velos (Vei/ed-ce/ls): S-100+, CD1a+/-, Gr. Birbeck- Fascina+. (Migración en vasos linfáticos eferentes, con
información antigénica).
5. Células dendríticas interdigitantes linfáticas (CDJL): S-100+, CD1 a-/+, Gr. Birbeck-, Fascina+. (Ubicación en los
Intersticios de la zona paracortical ganglionar de linfocitos T. Entrega de información antígénica y expansión clona! linfocitaria:
T helper-1 -inmunidad mediada por células- y/o T-helper-2 -inmunidad humoral-).
6. Células dendríticas apoptóticas por muerte celular programada. Inhibición con Bcl-2+ y P53- (Zona medular ganglionar,
con células de Rosai-Dorfman en vasos sinusoidales dilatados).
7. Ausencia de células dendríticas: Fascina+ en vasos linfáticos eferentes (comprobación experimental).
B. Linaje de células dendríticas interdigitantes dérmicas (LCDID): originadas en monocitos circulantes: (Fig.
9-B)
: S-100+, CD1a-, Gr. Birbeck-, Fascina+ (Dérmicas o equivalentes conectivas en
otros órganos, con capacidad acelerada de captar excesivos antígenos dérmicos y presentarlos "in situ" a los linfocitos T
vírgenes).
Células dendríticas interdigitantes (CD/)
Células de Rosai-Dorfman: histiocitosis hiperplásica, S-100+, CD1a-, Gr.B- y Fascina+, con alteraciones degenerativas,
tumefacción, infiltración lipídica y emperipolesis, con inhibición de muerte celular programada, asociada a granuloma linfoide
policlonal con plasmocitosis .
144
Arch. Argent. Dermatol.
Histiocitosis sinusal cutánea
SISTEMA DE "CELULAS DENDRITICAS INTERDIGITANTES: Citogénesis
lr.ll Linaje Células de Langerhans (LCL): Células captadoras de antígenos superficiales por
W "Células de Langerhans", transportadoras-presentadoras a linfocitos T vírgenes de ganglios linfáticos.
r.'I Linaje Células Dendríticas lnterdigitantes Dérmicas (LCDID), Fascina +: captadoras-presentadoras
l:il de antígenos profundos a linfocitos T vírgenes del tejido conectivo.
•
Ag Hpt (auperficlales)
CD34: dendroc ltos 11
CD45-
Centro germlnatlvo:
CD23+
Fig. 9: Esquema del trayecto migratorio de las células del linaje de células de Langerhans: A) formación de células dendríticas interdigitantes
en los ganglios linfáticos y B) formación de células dendríticas interdigitantes dérmicas Fascina positivas, ambas células presentadoras de
antígenos a los linfocitos vírgenes.
Bonetti et a/22 (1987) consideran a la HSLM como
una enfermedad caracterizada por la acumulación y/o
proliferación de histiocitos de la zona T (paracortical gan­
glionar), diferentes de las células de Langerhans (CL)
que sin embargo producen lesiones hísticas compara­
bles con aquellas de la histiocitosis X. Demostraron un
fenotipo S-100+, CD1a-, con negatividad de marcado­
res positivos en histiocitos y macrófagos. La infiltración
linfocitaria T y B era policlonal. Según Eisen, Buckleyy
Rosai23 (1990) los histiocitos serían la expresión de ma­
crófagos activados del SF-M, originados en monocitos
circulantes. En 1992, Paul/i, Rosso, Kindl et a/24 conclu­
yen que las CR-0 corresponderían a monocitos recien­
temente emigrados, que actuarían como precursores.
Midde/, Hermmerlein, Fayyazi et a/25 (1999) conside­
ran que las CR-0 serían generadas por una estimula­
ción del factor de estimulación de colonias de macrófa­
gos F(ECM) en monocitos-macrófagos y niegan la posi­
bilidad de un origen en células dendríticas. En 1994,
Pau//i, Sé/fer, Boveri et a/6 habían concluído que por la
expresión común de dos proteinasas catepsina D expre­
sadas en células del línaje de macrófagos y de catepsi-
Tomo 55 n2 4, Julio-Agosto
2005
na E selectiva para células presentadoras de antíge­
nos, asociadas a proteína S-100+ sugerirían una super­
posición fenotípica entre los histiocitos y las células de la
HSLM, a pesar de su notable divergencia patológica.
El análisis de la naturaleza de los macrófagos y de
sus vinculaciones con las células dendríticas fueron
motivo de numerosas publicaciones sin que se lograra
resolver las vinculaciones entre ambas células26•36•
2) Vinculación con el sistema de células dendríti­
cas interdigitantes (COI), que pueden ser demostra­
das en dos linajes del sistema de células presentado­
ras de antígenos (CPA) a linfocitos T vírgenes, a pesar
de tener un diferentes origen:
A. Epidérmico en células de Langerhans, o B. Co­
nectv
i o dérmico, muestran un similar inmunofenotipo S100+, CD1a-, Gr. Birbeck- (Gr. B)- y Fascina+: (Cuadro
1) (Fig. 9).
Estos hallazgos explicarían el origen de células de
Rosai-Dorfman en ganglios linfáticos y en tejido conecti­
vo, dérmico o de otros órganos.
Burgdorf37 (1997) ubica a la HSLM como un miem-
145
Jorge Abulafia y colaboradores
bro de histiocitosis S-100+, en la que incluye a tres enti­
dades: 1) histiocitosis de células de Langerhans3s-47, con
distintas variedades, todas ellas con un mismo fenotipo:
S-100+, CD1a+, Gr. Birbeck+y tendencia monoclonal,·
2) la histiocitosis indeterminadat.&-52: fenotipo S-100+ ,
negatividad no actuaría como activador proliferati­
vo. Esta fisiopatología determinaría la persistencia y
acumulación celular de las CR-0 en los sinusoides de
los ganglios linfáticos o en los intersticios del tejido co­
nectivo de la dermis reticular.
CD 1a+ y Gr. Birbeck - y 3) la histiocitosis sinusa/ con
Posiblemente la lenta normalización del metabolis­
linfadenopat/a masiva: fenotp
i o S-100+, CD ta-, Gr. Bir­
mo celular alterado podría permitir la desaparición es­
pontánea de las lesiones clínicas. En los casos con per­
beck- y Fascina+.
En nuestros estudios inmunohistoquímicos de las his­
tiocitosis investigamos otros anticuerpos: la vimentina
sistencia de lesiones se debe descartar una evolución
fue positiva en CR-0 y la C068 (MPr) negativa53. La fas­
cina (1997)5455 demostró ser un excelente marcador de
las células dendríticas interdigitantes de la zona T
La HSLM puede continuar su estimulación inmuno­
lógica y asociarse con el desarrollo de linfomas B, en­
paracortical de los ganglios linfáticos (Fig. 8: a y b),
linfomatosa.
fermedad de Hodgkin y menos frecuentemente con lin­
ternas T 61·65•
además de servir para el diagnóstico de las células de
Reed-Sternberg de la enfermedad de Hodgkin, de las
''veiled ce/Is"del linaje de células de Langerhans
Agradecimientos: Dr. Antonio Arra, por su colabo­
(0, 1 %
ración en los estudios inmunohistoqwínicos; Sr. Alejan­
de los monocitos circulantes) y marcar vasos con endo­
telios altos. Las células dendríticas fo/iculares 56
Romina Freidson colaboradora en la corrección de los
(CD23+), localizadas en los centros germinativos de fo­
dro González Llanos ordenador de figuras y cuadros,·
textos.
lículos linfoides de la zona cortical de los ganglios lin­
fáticos, que cuando son activadas por antígenos, trans­
BIBLIOGRAFIA
forman los linfocitos B (C020) (en reposo o naive) en
linfocitos B memoria, plasmablastos y plasmocitos, ge­
neradores de anticuerpos circulantes (Fig. 8: c y d). Estas
células C023 no existen en condiciones normales en la
piel, pero reaparecen en folículos linfoideos de infla­
maciones crónicas y en variedades de linfomas B cu tá­
neos. No deben confundirse con las COI de la zona
paracortical T.
Las COI de ganglios únfát!Cos completan el ciclo bio­
lógico del linaje de las células de Langerhans57 ss y se
admite que luego de la entrega de la información anti­
génica a los linfocitos T vírgenes, desaparecen por
muerte celular programada5960. No se ha podido de­
mostrar su presencia en los capilares eferentes de los
ganglios linfáticos activados.
Ambas COI ganglionares linfáticas o dérmicas se
transformarían en células de Rosai-Oorfman, tume­
factas, vacuo/izadas y quepodrían sufrir un similar tras­
torno metabólico lipídico, tal vez estimulada por facto­
res antigénicos, superficiales o profundos, /oca/iza­
dos en la superficie cutánea o en la dermis u otras loca­
lizaciones conectivas (Fig. 9: A y B) (Cuadro 1 ).
Estascélulas de Rosai-Oorfman ganglionares lin­
fáticas de la histiocitosis sinusal con linfadenopatía
masiva (HSLM) se rían originadas en el linaje de las
células de Langerhans, mientras que en la histioci­
tosis sinusal cutánea (HSC) u otras localizaciones
en el tejido conectivo, las CR-0 tendrían un origen
vinculado con el linaje de las células dendríticas in­
terdigitantes dérmicas.
Ambas variedades de células presentadoras de an­
tígenos, estarían asociadas a una inhibición del me­
canismo normal de muerte celular programada: Bcl2 +5960 que inhibiría la apoptosis y P53- que por su
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