Clase antivirales File

Agentes Antivirales
Agentes Antivirales
Los virus
Los virus son elementos genéticos conteniendo ADN o ARN que pueden encontrarse
alternadamente en dos estados: extracelular y intracelular.
Los virus se apropian y reacondicionan la maquinaria biosintética de la célula hospedadora
para su propia replicación.
Agentes Antivirales
Los virus
Estructura
Virus icosaédricos
La mayoría de los virus que afectan a
mamíferos: Ej: Virus del herpes
Virus helicoidales
Ej: virus del mosaico del tabaco
Agentes Antivirales
Los virus
1
Los virus sólo se replican dentro de la célula del
hospedador y dependen de la maquinaria
biosíntética y energética de éste para lograr su
replicación.
Ciclo de interacción virus-célula:
1. Adsorción
2. Penetración y desnudamiento
3
3. Replicación del ac. nucleoico viral
4. Síntesis de las proteínas
5. Ensamblado
4
6. Liberación
5
Agentes Antivirales
Los virus
Tipos de infecciones virales:
Agentes Antivirales
Quimioterapia antiviral
Agentes Antivirales
Antivirales activos contra ADN viral
Análogos de pirimidinas
Idoxuridina: Primer antiviral efectivo contra AND viral del virus del herpes simplex (1959)
Se cree que se incorpora ADN viral, produciendo lecturas incorrectas
Actualmente, es usado mayormente en gotas oftálmicas o en cremas tópicas para la queratitis
O
I
HN
O
HO
5
N
O
OH
5-iodo-2'-desoxiuridina
(Idoxuridina)
Agentes Antivirales
Antivirales activos contra ADN viral
Análogos de pirimidinas
Trifluoridina: (1964)
Análogo de timidina
Idoxuridina y tifluoridina han sido mayormente reemplazados por el aciclovir
O
CH3
HN
O
N
HO
O
OH
2'-desoxitimidina
Agentes Antivirales
Antivirales activos contra ADN viral
Análogos de purinas
Aciclovir (ACV)
Análogo de la 2-desoxiguanosina. Activo contra virus del herpes simplex
Agentes Antivirales
Antivirales activos contra ADN viral
Análogos de purinas
Aciclovir (ACV)
La polimerasa de ADN del
virus herpes simplex es 10
veces más sensible que la
polimerasa celular de ADN
Los mutantes resistentes al aciclovir son un problema luego de uso a largo plazo y han
mostrado que resultan de cambios en la timidina quinasa o en el gen de la polimerasa
Agentes Antivirales
Antivirales activos contra ADN viral
Análogos de purinas
Valaciclovir Profármaco de aciclovir, mejora absorción oral
O
N
NH2
N
O
O
N
NH2
O
O
N
NH
Valaciclovir
esterarasas
N
HO
O
NH
N
NH2
+
valina
Aciclovir
Famciclovir Profármaco de Penciclovir (de acción similar al aciclovir), mejora absorción oral
Agentes Antivirales
Antivirales activos contra ADN viral
Análogos de pirimidinas
Cidofovir
NH2
N
O
HO P
HO
N
O
O
HO
Cicofovir (HPMPC)
Agentes Antivirales
Antivirales activos contra ADN viral
Otros análogos de purinas
Vidarabina (1969) activo contra virus del herpes simplex,
viruela y varicela. Es análogo de adenosina (arabinosa en vez
de ribosa).
Mecanismo: inhibe la replicación del virus en dos sitios:
Agentes Antivirales
Antivirales activos contra ADN viral
Inhibidores no nucleósidos de la polimerasa viral
Foscarnet
Este es un inhibidor competitivo de la polimerasa de ADN – se une al sitio del pirofosfato
La polimerasa viral de ADN es inhibida a concentraciones de 10 – 100 veces menores que la
polimerasa de ADN celular proveyendo así de cierta selectividad. Se utiliza de forma
endovenosa por infecciones debido a CMV en pacientes inmunocomprometidos. Es útil cuando
el virus infectante es resistente a otras drogas como el Aciclovir
Agentes Antivirales
Antivirales activos contra ARN viral
Derivados de Adamantano
Amantadina y Rimantadina
Agentes Antivirales
Antivirales contra la Gripe H1N1
Oseltamivir (Tamiflú) y Zanamivir
Inhibidores de las neuraminidasas (glicoproteína unida a la membrana del virus)
Oseltamivir y Zanamivir evitan que la progenie viral se transforme en virión e infecte nuevas células
Agentes Antivirales
Retrovirus
Un retrovirus transcribe ARN en ADN
Virus de inmunodeficiencia humana (HIV)
Agentes Antivirales
Retrovirus
Infección por HIV
Comienza por el reconocimiento de las gp120 por los receptores CD4 de las células T4 y los
monocitos-macrófagos
Agentes Antivirales
Retrovirus
Infección por HIV
La virulencia de la infección por HIV proviene de la deficiencia inmunológica por la disminución
de la células T4
Individuo sano: 800-1200 T4 x mm3 de sangre
Portador HIV:
h/500
T4 x mm3 de sangre
SIDA:
<200
T4 x mm3 de sangre
Agentes Antivirales
Fármacos activos contra HIV
Los fármacos deben atacar aquellas enzimas características del retrovirus
Inhibidores de:
● Transcriptasa inversa: vital para la replicación del virus
● Proteasa viral: encargada de cortar las cadenas de proteínas que serán
usadas en el envoltorio del virus.
Agentes Antivirales
Fármacos activos contra HIV
Inhibidores de transcriptasa inversa
Análogos de nucleósidos
Azidotimidina (AZT) (1987)
Fue el primer fármaco utilizado
con éxito en terapias anti HIV
O
HN
O
N
HO
O
N3
AZT
(3'-azido-2',3'-didesoxitimidina)
La transcriptasa inversa es más sensible
al AZT que la ADN polimerasa de los
humanos
Agentes Antivirales
Fármacos activos contra HIV
Inhibidores de transcriptasa inversa
Análogos de nucleósidos
Azidotimidina (AZT)
O
HN
O
N
HO
O
N3
AZT
(3'-azido-2',3'-didesoxitimidina)
Agentes Antivirales
Fármacos activos contra HIV
Otros Inhibidores de transcriptasa inversa
Análogos de nucleósidos
Agentes Antivirales
Fármacos activos contra HIV
Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosídicos
Obtenidos por diseño racional. Se unen directamente al inhibidor
O
H3C
HN
N
N
Cl
F3C
O
N
N
H
Nevirapina
Efavirenz
O
Agentes Antivirales
Fármacos activos contra HIV
Inhibidores de proteasa viral: encargada de cortar las cadenas de proteínas que serán
usadas en el envoltorio del virus
Farmacos peptidomiméticos
Agentes Antivirales
Fármacos activos contra HIV
Inhibidores de proteasa viral. Mecanismo (Análogos del estado de transición)
O
N
O
H
N
N
H
N
H
O
O
N
OH
NH2
Saquinavir
H
H
Agentes Antivirales
Terapias Combinadas (Cóctel de Fármacos)
Objetivo: disminuir toxicidad y resistencia, mejorando la sobrevida del paciente.
Ejemplo: La presión selectiva por la presencia del
AZT rápidamente conlleva al surgimiento de
mutantes víricos resistentes. La combinación de
AZT con Zalcitabina (ddC), Didanosina (ddI) o
foscarnet, retarda la aparición de HIV resistente a
AZT y disminuye además su toxicidad (médula
ósea, especialmente).
Agentes Antivirales
Terapias Combinadas (Cóctel de Fármacos)
Objetivo: disminuir toxicidad y resistencia, mejorando la sobrevida del paciente.
Ejemplo: La presión selectiva por la presencia del
AZT rápidamente conlleva al surgimiento de
mutantes víricos resistentes. La combinación de
AZT con Zalcitabina (ddC), Didanosina (ddI) o
foscarnet, retarda la aparición de HIV resistente a
AZT y disminuye además su toxicidad (médula
ósea, especialmente).
Una opción exitosa es la combinación de
inhibidores de transcriptasa inversa (AZT, ddC,
ddI, etc.) con inhibidores de proteasa viral
(saquinavir, indinavir). De esta forma se ataca la
replicación del virus en dos etapas diferentes
Agentes Antivirales
Terapias Combinadas (Cóctel de Fármacos)
Objetivo: disminuir toxicidad y resistencia, mejorando la sobrevida del paciente.
Otra combinación interesante es la de un
inhibidor de transcriptasa inversa nucleosídico,
un inhibidor de transcriptasa inversa no
nucleosídico y un inhibidor de proteasa viral, de
manera de tener tres drogas que funcionan por
mecanismos de acción diferentes.