CICLO CELULAR
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CICLO CELULAR EXPRESIÓN de GENES Para dividirse, la célula recibe señales, las transmite y las interpreta como EXPRESIÓN de GENES ESPECÍFICOS para poder pasar por cada una de las fases del CICLO CELULAR SEÑALIZACION Resultado de la señal: DIFERENCIACION CICLO CELULAR DIVISION SUPERVIVENCIA / MUERTE MAPK: Cinasa activada Por Mitógeno Activación del ciclo celular Superfamilia Ras (GTPasa): Activación del ciclo celular Ligando Fosforilación de RTK Activación de GTPasa Ras Fosforilación de sustratos MPF: Factor promotor de la fase M (mitosis): CICLINA Cdk: CINASA DEPENDIENTE de CICLINA La presencia de ciclina B determina el progreso de mitosis en ovocitos Las ciclinas son las responsables del avance de cada fase del ciclo celular Las cinasas dependientes de ciclinas (Cdk) transmiten la señal COMPLEJOS HETERODIMÉRICOS CICLINA/CDK EJERCEN LA FUNCIÓN La Cdk en complejo con la ciclina (CdkC) se ACTIVA por fosforilación …Y también se puede INACTIVAR por fosforilación pero de otro aminoácido Regulación del complejo CdkC por INHIBIDORES Regulación del complejo CdkC por DEGRADACIÓN E3: ubiquitin ligasa Complejos Ciclina-Cdk a lo largo del ciclo celular Tipos de ciclinas CycE CycA CycB CycD La expresión de ciclinas es REGULADA a nivel DE TRANSCRIPCIÓN y TRADUCCIÓN El ciclo celular progresa sólo si las condiciones son las óptimas El ciclo celular progresa, solo si existen condiciones adecuadas Preparación para la replicación DNA ORIGEN DE REPLICACION ATTTAATATTTT TAAATTATAAAA PROTEINAS ORC (1-6) G2-M CDC6 CDT1 M-G1 PROTEINAS MCM (2-7) Complejo pre-replicativo G1-S Complejo pre-replicativo G1-S FOSFORILACIÓN CDK2/CIC E, CDC 45 p CDC7/DBF 4, (asociación a MCM4, MCM7, MCM2, MCM6) y P SLD1, MCM1, MCM10 pp SLD2, SLD3 ACTIVACION DEL ORIGEN S ppp p pp p ppp G1/S y S HAT H DP1 E2F RNA POL II ACTIVACIÓN DE LA TRANSCRIPCION DNA POLIMERASAS CICLINA A PROTEINAS MCM PCNA CICLINA E PROTEINA CDC6 DNA LIGASA MUCHAS OTRAS CDKs ON G2-M El complejo APC promueve la separación de las cromátidas Las células pueden tener mitosis sin citocinesis Ejemplo: Desarrollo embrionario en Drosophila REGULACION DEL CICLO CELULAR CELULAS ANIMALES Punto de restricción FACTORES DE CRECIMIENTO Regulación del ciclo celular Señales extracelulares G0 Diferenciación Apoptosis Regulación en el punto restrictivo G1/S E2F: estimula la expresión de proteínas requeridas para la síntesis de DNA Rb (proteína de retinoblastoma): inhibe a E2F La actividad de la proteína Rb es inhibida por fosforilación p21 cdk2 p16 cdk6 cdk4 ciclina D F. Crecimiento (ras, myc, c-fos, jun) G0 P E2F P P P Rb ciclina E p16 p21 ciclina A P P P P Rb cdk2 Rb G1 E2F Rb E2F M P P P Rb cdk1 ciclina B ciclina A E2F S p21 G2 P P P Rb cdk1 ciclina A La proteína p53 inhibe la fosforilación de Rb y por ende el paso de G1/S Las células perciben señales extracelulares que determinan su proliferación o apoptosis Célula normal Muerte celular programada (Apoptosis) Caspasa inactiva (zimogeno) Proteolisis Célula apoptotica Caspasa activa Activación de endonucleasa Deglución por macrófagos proteolisis Degradación de actina Otros blancos Transducción de la señal de muerte celular programada (Apoptosis) Puntos de control del ciclo celular Profase Pro-metafase Metafase 3 2 Anafase Telofase La célula se prepara E2F: Estimula Rb: Inhibe p53: Inhibe El DNA se replica Se corrigen errores 1 Los tejidos de un organismo multicelular mantienen su tamaño gracias a una estricta regulación de ciclo celular y apoptosis acorde a las señales extracelulares e intracelulares que perciben las células Mitogenos Hormonas Factores de crecimiento Falta de nutrientes Radiación UV Infección viral Estrés térmico DESBALANCE = TRANSFORMACION CELULAR ¿Qué es el cáncer? 1 sola célula Más de 1 mutación • Las células cancerosas crecen y proliferan desafiando los controles del ciclo celular y son capaces de invadir tejidos cercanos o colonizar órganos lejanos. Cell 144: 646 (2011) Cáncer = desbalance entre división celular y muerte Agentes causantes de cáncer Diferencias fenotípicas entre células normales y cancerosas (epitelio) Genes que aumentan en actividad en el cáncer proto-oncogenes proteína mutada (super-activa): oncogen Genes que disminuyen en actividad en el cáncer genes supresores de tumores Oncogenes vs. Supresores de tumores 1 mutación súper-activa del oncogen es suficiente para promover cáncer Se requieren 2 mutaciones sobre el gen supresor para eliminar su actividad y promover cáncer Diferentes formas de generar un oncogen La proteína Rb es un supresor de tumor Diferentes formas de silenciar un supresor de tumores Mutaciones en p53 (supresor de tumor) permiten a la célula proliferar aún con daño en el DNA Algunas sustancias anti-proliferativas Sustancia Modo de acción Hidroxiurea Inhibidor de la ribonucleótido reductasa Análogos de acido fólico (metotrexato) Inhibidor de la dihidrofolato reductasa (síntesis de DNA) Análogos de pirimidina Inhibe timidilato sintetasa, se (5-fluorouracilo) incorpora en RNA Análogos de purina (6mercaptopurina) Inhibición de enzimas para la síntesis de DNA Colchicina Inhibe el paso de metafase a anafase, actúa sobre las proteínas del huso mitótico Vinblastina Interacciona con tubulina, interfiere con el huso mitótico Tratamientos específicos (actúan sobre una vía u oncogén particular) (Tratamiento para leucemia) La droga bloquea la vía del oncogen ¿Cómo se regula la actividad de los complejos CdkC? ¿En cuál(es) fase(s) del ciclo celular el contenido de DNA es 4n? ¿Cuáles son los puntos de control del ciclo celular y en qué fases ocurren? Relaciona las cuatro ciclinas con las fases de ciclo celular que regulan ¿Cómo describirías el cáncer desde el punto de vista genético? ¿Durante cuál fase del ciclo celular ocurre la primera fosforilación de Rb? Explica su efecto a nivel molecular sobre la progresión del ciclo celular
