productos a base de hormona esteroide y sus

19
OFICINA ESPAÑOLA DE
PATENTES Y MARCAS
11 Número de publicación: 2 253 451
51 Int. Cl. : A61K 31/567
7
A61K 31/565
A61K 31/569
A61K 47/26
A61P 5/30
ESPAÑA
12
TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA
T3
86 Número de solicitud europea: 01996273 .7
86 Fecha de presentación : 13.12.2001
87 Número de publicación de la solicitud: 1361881
87 Fecha de publicación de la solicitud: 19.11.2003
54 Título: Productos a base de hormona esteroide y sus procedimientos de fabricación.
30 Prioridad: 14.12.2000 US 255669 P
73 Titular/es: Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc.
U.S. Route nº 202
Raritan, New Jersey 08869-0602, US
45 Fecha de publicación de la mención BOPI:
01.06.2006
72 Inventor/es: Schultz, Thomas;
Clark, Bradley, A. y
Falzone, Angela
45 Fecha de la publicación del folleto de la patente:
74 Agente: Ungría López, Javier
ES 2 253 451 T3
01.06.2006
Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de
la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea
de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se
considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del
Convenio sobre concesión de Patentes Europeas).
Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. Pº de la Castellana, 75 – 28071 Madrid
ES 2 253 451 T3
DESCRIPCIÓN
Productos a base de hormona esteroide y sus procedimientos de fabricación.
5
10
15
Campo de la invención
La presente invención se relaciona con productos hormonales esteroideos consistentes en al menos un principio
activo esteroideo mezclado con un excipiente y que tiene mejores propiedades de disolución y de velocidad de liberación. Más concretamente, la invención proporciona un producto contraceptivo oral que tiene un mejor perfil de
disolución. La invención se relaciona además con métodos para producir dichos productos hormonales esteroideos,
con o sin el uso de solventes.
Tal como se usa aquí, el término “producto hormonal esteroideo” es una unidad físicamente discreta adecuada
como dosificación unitaria para un hospedador humano. El producto contiene una cantidad predeterminada de al menos
un principio activo esteroideo efectivo para producir un efecto deseado. Son ejemplos de tales productos tabletas,
cápsulas, capsulitas, píldoras o cantidades discretas de polvo.
Antecedentes de la invención
20
25
Los contraceptivos orales empezaron a estar disponibles a primeros años de la década de 1960. Desde entonces, se
conocen y dispone de una serie de regímenes para controlar la ovulación y la contracepción mediante administración
de hormonas. Las formulaciones contraceptivas orales contienen típicamente un estrógeno y una progestina. Además
de estos principios activos esteroideos, la formulación puede contener un excipiente, incluyendo diversos grados de
lactosa, aditivos y rellenantes, tales como almidón pregelatinizado y estearato de magnesio, y un colorante, tal como
una laca de óxido de aluminio.
40
Los procedimientos basados en solventes, a los que se hace aquí referencia como “procesamiento húmedo”, han
sido comúnmente empleados durante muchos años para producir cantidades comerciales de productos hormonales
esteroideos, tales como contraceptivos orales que contienen principios activos esteroideos. Según un procedimiento
bien conocido, se disuelve un principio activo, tal como una hormona esteroidea, en un solvente volátil apropiado
y se pulveriza sobre un lecho de un polvo excipiente farmacéuticamente aceptable hasta alcanzar una concentración
deseada del principio activo por unidad de peso de polvo. En general, el solvente empleado es compatible con el principio activo y el excipiente seleccionado y puede ser eliminado en condiciones que no darán lugar a la degradación del
principio activo. Como solventes particularmente adecuados para uso con principios activos hormonales esteroideos,
se incluyen alcoholes, tales como metanol, etanol y propanol, cetonas, tales como acetona, hidrocarburos, tales como
cloruro de etileno y cloroformo, y mezclas de uno o más de estos solventes con agua. La solución es típicamente
pulverizada sobre el lecho de polvo excipiente en un procesador adecuado, tal como una mezcladora en V con una
barra intensificadora o un procesador de lecho fluido. Se mezclan entonces bien la solución y el polvo en el procesador
para asegurar la dispersión uniforme del principio activo en el excipiente. Después de mezclar, se elimina el solvente
por aplicación de calor y/o vacío para obtener una mezcla seca.
45
En técnica alternativa de procesamiento húmedo, a la que los expertos en la técnica se refieren como granulación
húmeda de alto corte, no se pulveriza el solvente sobre el excipiente, sino que, en lugar de ello, se mezcla directamente
con el polvo excipiente en una mezcladora de alto corte. Después de la mezcla, se elimina el solvente como se ha
descrito antes para obtener una mezcla seca.
50
El procesamiento húmedo presenta una serie de ventajas, incluyen mezclas de polvo que tienen una distribución
uniforme de principio activo y que sufren de sólo una mínima segregación en las condiciones habituales de almacenamiento y manipulación. Los productos hormonales esteroideos preparados con estas mezclas exhiben típicamente una
excelente uniformidad de contenidos.
30
35
55
60
65
Un inconveniente mayor de estos procedimientos basados en solventes es que generalmente se requieren solventes
orgánicos ambientalmente objetables en aquellos casos en los que el principio activo esteroideo tiene una baja solubilidad en agua. Dichos solventes plantean con frecuencia riesgos de seguridad durante la manipulación, además de los
riesgos que presentan cuando se liberan al ambiente. Las autoridades reguladoras de la salud presentan cada vez más
objeciones al uso de dichos solventes debido a su toxicidad y mutagenicidad.
Por consiguiente, un procedimiento de granulación seca o de compresión directa sería preferible para principios
activos que de otro modo requerirían, en general el uso de un solvente orgánico. Se hará aquí referencia a dichos
procedimientos de granulación seca o de compresión directa como “procesamiento seco”. El procesamiento seco
conlleva generalmente menos etapas que el procesamiento húmedo basado en solvente y no requiere temperaturas
elevadas que puedan reducir la potencia de los principios activos sensibles a la temperatura. El procesamiento seco es
también especialmente adecuado para productos que incluyen hormonas esteroideas sensibles a la humedad asociada
al procesamiento húmedo mediante granulación acuosa. La ausencia de solventes orgánicos caros y las etapas de
evaporación necesarias hacen también que el procedimiento seco sea económicamente más atractivo.
La Patente EE.UU. Nº 5.382.434 ha propuesto preparaciones farmacéuticas que contienen esteroides (v.g. progestina y/o estrógeno) y un excipiente (v.g. lactosa) producidas sin el uso de solventes. Según la patente ’434, al menos
2
ES 2 253 451 T3
un 80% del esteroide debe estar unido al excipiente y el excipiente debe tener un bajo “potencial de separación”,
que es una medida de la uniformidad de contenidos. Se mezcla el excipiente con el esteroide hasta que se obtiene
una mezcla uniforme. Sin embargo, la patente ’434 no dice nada en cuanto a las características de liberación de estas
composiciones y muestra sólo una interacción mecánica durante la operación de mezcla.
5
10
15
20
25
30
Como reconocen los expertos en la técnica, los productos hormonales esteroideos conocidos presentan una serie
de inconvenientes que no abordan ninguna de las técnicas de procesamiento húmedo o seco. Los esteroides existen
en diversas formas polimórficas, definidas aquí de forma que incluyan formas cristalinas, amorfas y de solvato. En
el caso del procesamiento húmedo, la incapacidad para identificar la(s) forma(s) polimórfica(s) del/de los potente(s)
esteroide(s) que existe(n) en un producto hormonal esteroideo tras la eliminación del solvente orgánico depositado
es un problema potencial tanto desde el punto de vista de la estabilidad física/química como desde el punto de vista
biofarmacéutico. Desafortunadamente, los métodos conocidos de procesamiento seco no eliminan por completo la
existencia potencial de formas polimórficas.
Además, los productos hormonales esteroideos preparados por métodos de procesamiento húmedo o seco pueden
presentar problemas de biodisponibilidad. Antes de poder preparar un fármaco que se administra oralmente como
un sólido, éste debe disolverse primeramente en el medio gastrointestinal y luego ha de ser transportado en estado
disuelto a través de la mucosa gastrointestinal hacia el torrente sanguíneo. Como prueba substituta para predecir la
biodisponibilidad antes del lanzamiento comercial de un producto farmacológico, las autoridades reguladoras requieren rutinariamente que al menos un 80% del principio activo del producto se disuelva en 60 minutos en un medio
“fisiológicamente relevante”, es decir, un medio de disolución para estudio in vitro. Las formulaciones de esteroides
a baja dosis preparadas por métodos conocidos de procesamiento húmedo o seco han exhibido una variabilidad no
deseable en la velocidad de liberación, según se mide por técnicas de velocidad de disolución en un medio acuoso
que contiene un surfactante. Es notable el hecho de que, al llevarlas a mayor escala, las formulaciones que contienen
esteroides a baja dosis fabricadas por procesamiento seco y para uso pretendido como contraceptivos orales tenían
de forma rutinaria velocidades de disolución más lenta o sufrían al menos de un perfil de disolución pobremente
reproducible.
También se emplean hormonas esteroideas, tales como estrógeno y progestina, para la terapia de reemplazo hormonal (TRH). Los productos hormonales esteroideos usados para la TRH pueden contener hasta una cantidad diez
veces mayor de estrógeno y, típicamente, una cantidad menor de progestina que los contraceptivos orales. En consecuencia, se anticipa que dichos productos pueden experimentar problemas similares relacionados con la disolución.
Por consiguiente, sería también deseable reducir o eliminar dichos problemas en el caso de los productos hormonales
esteroideos para TRH.
35
Resumen de la invención
Según la presente invención, se proporciona un producto hormonal esteroideo y un método de preparación de dicho
producto, según se define en las reivindicaciones adjuntas.
40
45
50
55
60
Preferiblemente, en el método de la presente invención, se imparte al menos aproximadamente 0,1 hp-min/kg de
energía mecánica a la mezcla. Se puede emplear cualquier método de procesamiento de alta energía para impartir
suficiente energía mecánica para llevar a cabo el procedimiento de la invención. Un método preferido para impartir
suficiente energía mecánica implica la mezcla de alta energía de la lactosa y el esteroide, pero se pueden emplear otros
procedimientos de mezcla de alta energía conocidos en la técnica, tales como la co-trituración o la molienda de la
mezcla.
Preferiblemente, se prepara la mezcla con una razón de hormona esteroidea a excipiente de aproximadamente 1/1 a
aproximadamente 1/10. Sin embargo, habría que entender que la invención no se limita en modo alguno en este sentido
y que se pueden emplear otras razones hormona/excipiente dependiendo de la concentración de hormona deseada en
el producto final. Típicamente, la razón de esteroides a excipiente en la mezcla es la misma que la requerida para el
producto final. Sin embargo, habría que entender que se puede preparar una mezcla inicial de hormona esteroidea y
excipiente, con adición de excipiente adicional posteriormente para producir una mezcla final. Se somete entonces
la mezcla final a procesamiento de alta energía para impartir suficiente energía mecánica como para llevar a cabo la
invención.
En una realización preferida de la invención la mezcla de esteroide/excipiente se forma por un procesamiento
húmedo estándar. Por ejemplo, se prepara una solución de al menos una hormona esteroidea disuelta en un solvente
apropiado y se pulveriza después sobre el polvo excipiente. Se mezclan la solución y el excipiente en un procesador
adecuado para asegurar la distribución uniforme del solvente en el excipiente. Se seca entonces la mezcla resultante
eliminando el solvente por aplicación de calor y/o vacío. Se imparte luego energía mecánica a la mezcla como se ha
descrito antes para obtener la mezcla de esteroide/polvo excipiente. En otra realización preferida de la invención, se
mezclan el esteroide y el excipiente por un procesamiento seco estándar y se imparte entonces energía mecánica a la
mezcla como se ha descrito antes, para obtener la mezcla de esteroide/polvo excipiente.
65
3
ES 2 253 451 T3
Descripción detallada de la invención
Tal como se usan aquí, los siguientes términos tienen el significado que se les asigna a continuación, excepto
cuando el contexto indique claramente algo diferente:
5
“Pobre” o “baja” solubilidad se refiere a substancias que son muy ligeramente solubles o insolubles según la
siguientes definiciones USP.
10
15
Término descriptivo USP
Partes de solvente requeridas
por 1 parte de soluto
Equivalentes en mg/ml
Escasamente soluble
De 30 a 100
33,3 mg/ml-10 mg/ml
Ligeramente soluble
De 100 a 1.000
10 mg/ml-1 mg/ml
Muy ligeramente soluble
De 1.000 a 10.000
1 mg/ml-0,1 mg/ml
Prácticamente insoluble o insoluble
10.000 y superior
≤ 0,1 mg/ml
20
“Uniformidad de contenido” significa una desviación estándar relativa en el contenido en principio activo de ±
1,5%, preferiblemente ± 1,0% y más preferiblemente ± 0,5%.
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Como se ha indicado anteriormente, es sabido que las hormonas esteroideas, tales como los estrógenos y las
progestinas, pueden existir en diversas formas de estado sólido y que la forma particular del esteroide puede afectar
significativamente a propiedades tales como la velocidad de disolución y la estabilidad física/química. Un aumento
en la velocidad de disolución y en el grado de disolución, así como una reducción en la estabilidad física/química,
son dos consecuencias potenciales de la modificación de la forma cristalina estable de estas hormonas esteroideas. En
general, cuanto mayor sea la energía, la forma de estado sólido no cristalina exhibirá un aumento en la velocidad de
disolución por encima de la forma cristalina de menor energía, más estable.
Éste es también el caso de ciertos excipientes tales como la lactosa. La lactosa es comúnmente seleccionada como
excipiente en tabletas y cápsulas. Está comercializada en una variación de grados, incluyendo la α-lactosa anhidra, la
α-lactosa monohidrato, la β-lactosa anhidra y la lactosa deshidratada por aspersión. La lactosa deshidratada por aspersión (v.g., lactosa FAST-FLO, de Foremost Farms, Baraboo, WI) es comúnmente seleccionada como excipiente en
formulaciones de compresión directa debido a sus superiores características de flujo y compresión. Este grado de lactosa contiene predominantemente α-lactosa monohidrato pura en combinación con lactosa no cristalina. El componente
no cristalino aumenta la compresibilidad de la lactosa. Morita y col., “Physiochemical Properties of Crystalline Lactose, II. Effect of Crystallinity on Mechanical and Structural Properties”, Chem. Pharm. Bull., Vol. 32, p. 4076 (1984). El
estado no cristalino es metaestable en la naturaleza y la recristalización a una forma más estable termodinámicamente
es inevitable. La tendencia de una lactosa no cristalina a recristalizarse rápidamente tras exposición a una humedad
relativa mayor de aproximadamente el 60% está bien documentada. Sebhatu y col., “Assessment of The Degree of
Disorder in Crystalline Solids by Isothermal Microcalorimetry”, International Journal of Pharmaceuticals, Vol. 104,
p. 135 (1994). Sin embargo, para muchas substancias farmacológicas este proceso puede ser retrasado por adición de
materiales tales como celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona o ácido cítrico. Buckton y col., “The Influence of
Additives on The Recrystallization of Amorphous Spray-Dried Lactose”, International Journal of Pharmaceuticals,
Vol. 121, p. 81 (1995).
Rutinariamente se emplean diversas operaciones unitarias durante la fabricación de productos hormonales esteroideos convencionales, incluyendo la molienda, la mezcla, la granulación húmeda, la desecación y la compresión. Cada
procedimiento se asocia a la incorporación de energía mecánica y/o térmica en el sistema. En consecuencia, existe
el potencial de modificación de diversas propiedades de estado sólido de principios activos esteroideos y excipientes.
Hüttenraunch y col., “Mechanical Activation of Pharmaceutical Systems”, Pharmaceutical Research, Vol. 2, p. 302
(1985). Tal como se ha indicado antes, dichos cambios pueden alterar significativamente propiedades tales como la
velocidad de disolución y el grado de disolución, así como la estabilidad física/química (v.g. conversión a una forma
de estado sólido diferente, hidrólisis, etc.). Los aumentos en la velocidad y grado de disolución y una reducción en la
estabilidad física/química son dos consecuencias potenciales de la modificación de la forma cristalina estable de un
material. Sin embargo, sería altamente deseable aumentar la velocidad de disolución mejorando al mismo tiempo, o al
menos no reduciendo, la estabilidad física/química. La probabilidad de encontrar dichas modificaciones de las formas
cristalinas durante el procesamiento de la forma de dosificación se relaciona directamente con la propensión de cada
componente a existir en una variedad de formas polimórficas.
El norgestimato es un agente progestágeno potente. Una investigación a fondo del potencial polimórfico de esta
substancia demostró la existencia de al menos dos formas de estado sólido, una forma cristalina estable y una forma no
cristalina de energía relativamente superior. También se sabe que existe una forma no cristalina de energía relativamente superior de la lactosa además de la forma cristalina estable rutinariamente empleada en la fabricación de tabletas.
4
ES 2 253 451 T3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
De forma similar a la lactosa, la forma no cristalina de mayor energía del norgestimato puede ser generada por procedimientos físicos o mecánicos. Los presentes inventores han visto que se puede generar físicamente norgestimato no
cristalino a partir de una solución después de la rápida evaporación de diversos solventes orgánicos. Los experimentos
de laboratorio demuestran claramente que también se puede generar norgestimato no cristalino por molienda de bolas.
Se puede observar una reducción obvia en la cristalinidad del norgestimato en 5 minutos de molienda. Considerando la
relativa facilidad de la modificación de la estructura cristalina por energía mecánica, así como el contenido inherente
en lactosa no cristalina en las preparaciones de lactosa convencionales, se lanzó la hipótesis de que co-procesando lactosa y norgestimato se podría generar una solución sólida. En teoría, esta solución sólida consistiría en norgestimato
no cristalino solubilizado en los dominios no cristalinos de la lactosa, que daría como resultado una composición que
exhibiría una velocidad de disolución más rápida y posiblemente una mayor estabilidad física/química.
Se realizaron, por lo tanto, esfuerzos de investigación para generar la forma no cristalina del norgestimato en
presencia y ausencia de lactosa por procedimientos físicos y mecánicos. Se prepararon varias mezclas de norgestimato
y lactosa. Para permitir el análisis cualitativo o semi-cuantitativo, se mezclaron bien los ingredientes en proporciones
de 1:1 y 1:9 disolviéndolos en una mezcla co-solvente o por co-trituración. Se realizó la valoración cualitativa del
grado de cristalinidad empleando Difractometría de Rayos X del Polvo (“PXRD”). Se demostró que el nivel detectable
mínimo de norgestimato cristalino en esta mezcla sólida era de aproximadamente el 3%.
Se valoraron la estabilidad física del norgestimato no cristalino y de la lactosa no cristalina antes de la investigación
de la interacción fármaco/excipiente. Se utilizaron condiciones de almacenamiento a temperatura ambiente empleadas
a diversas humedades relativas (%HR), del 0%, 31% y 76% de HR. Se observó una completa recristalización del
norgestimato amorfo en 3 días en todas las condiciones estudiadas. En base a estos datos, se investigó la capacidad de
la lactosa para inhibir la recristalización y aumentar la estabilidad física del norgestimato no cristalino.
Se consiguió la co-precipitación de norgestimato y lactosa FAST-FLO a partir de una mezcla solvente de etanol y
agua por evaporación del solvente a presión reducida. En presencia de lactosa, el norgestimato permanecía totalmente
amorfo durante al menos 32 días a temperatura ambiente en una cámara a una HR del 0%. El norgestimato cristalizó en
3 días en ausencia de lactosa en las mismas condiciones. Como se había anticipado, el análisis PXRD de ambas mezclas
1:1 y 1:9 de norgestimato:lactosa FAST-FLO preparadas de esta forma demostró recristalización de la lactosa en 1
hora a un 75% de HR. Se había anticipado esto porque la lactosa no cristalina sufre una rápida recristalización a una
HR de aproximadamente el 60%. Sebhatu y col., antes citado. Sin embargo, el norgestimato permaneció parcialmente
no cristalino durante al menos 6 días a esta elevada humedad relativa. El hecho de que el norgestimato permanezca en
una forma no cristalina después de la recristalización de la lactosa implica que los dos compuestos son miscibles en
estado sólido. Estos hallazgos apoyan aún más la hipótesis de que se forma una solución sólida metaestable entre la
lactosa y el norgestimato cuando se disuelven en un sistema hidroalcohólico y se co-precipitan.
En un intento de imitar más estrechamente el procedimiento empleado en la fabricación de tabletas de hormonas
esteroideas por procesamiento seco, se molieron con bolas mezclas 1:9 de norgestimato/lactosa FAST-FLO entre sí
durante 20 minutos. El análisis PXRD indicó una ausencia de norgestimato cristalino. Sin embargo, no se observó ninguna reducción visualmente obvia en la cristalinidad de la lactosa. Se guardó la mezcla molida a temperatura ambiente
y a un 0% y un 31% de HR y a 40ºC a un 75% de HR. En base a la observación visual, el norgestimato permanecía
en una forma no cristalina a temperatura ambiente durante al menos 103 días en esta mezcla. La recristalización del
norgestimato en las condiciones de temperatura/humedad aceleradas se inició entre los 54 y los 82 días. Estos datos
soportan aún más la hipótesis de que una forma no cristalina de norgestimato es físicamente estabilizada por la lactosa
incluso en ausencia de modificación detectable en la cristalinidad de la lactosa. Se anticiparía también una disolución
más rápida del norgestimato a partir de la solución sólida que a partir de la forma cristalina.
50
Empleando el patrón actual de disolución (Aparato 2 USP, 75 rpm, 600 ml de Tween 20 al 0,05%), se compararon
las velocidades de disolución y el grado de disolución para muestras individuales de norgestimato tanto cristalino
como no cristalino. De forma no sorprendente, esta investigación preliminar demostró una diferencia en el comportamiento de disolución de las dos formas de estado sólido del norgestimato. Los resultados del estudio son expuestos a
continuación en la Tabla 1.
55
TABLA 1
60
65
Tiempo de disolución (min.)
Norgestimato amorfo
Norgestimato cristalino
5
0,44 µg/ml
0,43 µg/ml
60
1,38 µg/ml
0,81 µg/ml
120
1,88 µg/ml
No determinado
140
No determinado
1,36 µg/ml
5
ES 2 253 451 T3
5
Se evaluaron también la velocidad y el grado de disolución de la disolución de norgestimato después de co-molienda con lactosa en una proporción de 1:9. El PXRD indicó que el norgestimato se había vuelto no cristalino, mientras
que la lactosa se había vuelto parcialmente cristalina tras la molienda. Empleando un volumen de 100 ml de Tween
20 al 0,05% como medio, se determinaron las características de disolución del norgestimato en función del tiempo de
almacenamiento a aproximadamente 40ºC y un 75% de HR. Se empleó el PXRD para seguir la cinética de recristalización de la solución sólida formada. Como se había anticipado, la lactosa recristalizó entre los 0 y los 2 días. Se observó
el inicio de la recristalización del norgestimato entre los 17 y los 22 días. El norgestimato permaneció parcialmente
cristalino durante al menos 44 días en condiciones de almacenamiento aceleradas. Los resultados de la evaluación son
expuestos en la Tabla 2.
10
TABLA 2
Tiempo de disolución (min.)
Concentración de norgestimato
Tiempo = 0 días
Concentración de norgestimato
Tiempo = 44 días
10
5,3 µg/ml
2,4 µg/ml
20
5,1 µg/ml
5,2 µg/ml
30
6,2 µg/ml
6,5 µg/ml
60
8,7 µg/ml
5,9 µg/ml
240
10 µg/ml
6,7 µg/ml
720
10,3 µg/ml
7,3 µg/ml
15
20
25
30
Estos datos demuestran que las propiedades de disolución del norgestimato en combinación con lactosa (proporción
1:9) cambian a medida que el norgestimato comienza a recristalizarse a partir de la solución sólida metaestable.
Estos datos demuestran además la influencia potencial de la energía mecánica sobre la forma de estado sólido del
norgestimato y la lactosa en tabletas de norgestimato.
35
También se evaluaron las diferencias en el comportamiento de disolución del norgestimato a partir de tabletas
fabricadas por procesamiento seco tanto a escala piloto como a escala de producción. Se puede impartir una energía
mecánica mínima de 0,1 hp-min/kg en un procesamiento seco usando una mezcladora de tambor geométrica equipada
para energía de mezcla adicional con paletas o troceadores. Se puede combinar una progestina, tal como norgestimato,
con lactosa y aditivos. Aumentando la duración del tiempo de procesado con las paletas o troceadores en uso se
impartiría suficiente energía como para producir las formas identificadas en esta invención. En las Tablas 3a y 3b se
presentan los resultados de un estudio de velocidad de disolución a dos diferentes escalas de equipamiento. Siendo un
aumento en la velocidad de disolución una medida indirecta de la presencia de la invención, los datos indican mayores
niveles de la progestina menos cristalina a medida que se imparte mayor energía a lo largo del tiempo. También se
observa la importancia de la velocidad de disolución en función del tiempo de mezcla. En las Tablas 3a y 3b se dan
los resultados de la evaluación, respectivamente.
40
45
TABLA 3a
50
Escala piloto
Tiempo de mezcla (minutos)
Porcentaje de norgestimato
disuelto en 20 minutos
2,5
74,9
5
78,4
10
85
20
88,5
30
97,4
33
93,6
55
60
65
6
ES 2 253 451 T3
TABLA 3b
5
Escala de producción
Tiempo de mezcla (minutos)
Porcentaje de norgestimato
disuelto en 20 minutos
4,8
64,7
12
81,2
15
90,3
30
92,8
45
96,2
60
97,4
75
97,2
10
15
20
25
Como demuestran los datos expuestos a continuación en la Tabla 4, la estabilidad relativa de las propiedades de
disolución de tabletas fabricadas por procesamiento húmedo y almacenadas sin proteger en condiciones aceleradas es
también sensible a cambios en la energética de la mezcla. Los datos de la Tabla 4 apoyan también la existencia de una
forma de alta energía de norgestimato en presencia de lactosa. Además, en la Tabla 4 se demuestran cambios en el
comportamiento de disolución cuando se almacena a 40ºC y a un 75% de HR. Como los datos dados en la Tabla 2, las
propiedades de disolución dependen de las condiciones de almacenamiento. Sin embargo es aparente que el grado de
tales cambios es aún dependiente de la energética de la mezcla impartida durante el proceso.
30
TABLA 4
Porcentaje de norgestimato disuelto en 30 minutos
35
Tiempo de mezcla (minutos)
Inicial
1 mes a 40ºC/75% HR
0
75,4
36
2*
91
45
20
90,1
45
40
92,6
46
60
94,5
85
40
45
50
55
60
65
En base a los estudios referidos anteriormente, se ha determinado que, cuando se somete una mezcla de un excipiente y un principio activo esteroideo a suficiente energía mecánica, el excipiente y el principio activo esteroideo
forman una composición menos cristalina y más altamente energética. Más aún, en condiciones de mezcla apropiadas,
el componente de la lactosa estabiliza el esteroide en un estado substancialmente no cristalino altamente energético, evitando así la recristalización del esteroide. Esto es particularmente importante en el caso de una progestina,
tal como el norgestimato, que es bastante inestable en la forma no cristalina y proclive a rápida recristalización. El
principio activo esteroideo no cristalino altamente energético se disuelve más fácilmente y puede mantener mejores
características de disolución deseables bajo una variedad de condiciones de humedad ambiente y temperatura ambiente. Además, se ha demostrado que la mezcla de esteroide:lactosa de alta energía tiene una temperatura mayor
de recristalización que la que tiene la misma mezcla de esteroide y lactosa en condiciones en las que no ha sido sometida a mezcla de alta energía y en las que los componentes de la mezcla permanecen en estado amorfo (Tabla 7,
Ejemplo 3).
Como se ha indicado previamente, se imparte preferiblemente al menos aproximadamente 0,1 (hp-min)/kg de
energía mecánica a la mezcla, más preferiblemente al menos aproximadamente 0,12 (hp-min)/kg de energía mecánica.
Se puede emplear cualquier método de procesamiento de alta energía para impartir suficiente energía mecánica como
para llevar a cabo el procedimiento de la invención. Un método preferido conlleva la mezcla de alta energía realizada
7
ES 2 253 451 T3
5
10
15
20
25
en un equipo capaz de impartir el nivel de energía necesario para conseguir la invención. Como ejemplos de dicho
equipo, se incluyen una mezcladora de tambor geométrica con un sistema de intensificación, una mezcladora de tipo
cubeta con una cuchilla o propulsor de alto corte o una mezcladora de cinta con capacidad energética apropiada.
El sistema de mezcla sería operado con parámetros apropiados para producir la energía necesaria para conseguir la
invención. Alternativamente, se pueden emplear trituración o molienda. Se consigue esto en una trituradora de molino
de común disponibilidad. Las condiciones de molienda pueden variar dentro de un margen substancial; típicamente,
la mezcla es molida durante un período de 10 a 30 minutos, preferiblemente de aproximadamente 20 minutos cuando
se emplea un pequeño molino con una bola.
Aunque no es crítico, es preferible controlar la humedad antes y durante la operación de mezcla a una humedad
relativa del 55% o inferior para inhibir aún más la cristalización de los componentes y también se realiza la mezcla
preferiblemente a temperatura ambiente.
Como también se ha indicado con anterioridad, se pueden añadir ingredientes adicionales a la mezcla; preferiblemente, tales ingredientes son añadidos al polvo excipiente antes de la operación de mezcla de alta energía. Como
ingredientes típicamente empleados, se incluyen: (i) desintegrantes, tales como arcillas, ácido algínico y alginatos,
celulosas, tales como celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, polímeros entrecruzados, tales como polivinilpirrolidona entrecruzada (crospovidona) o carboximetilcelulosa sódica entrecruzada, y polacrilina potásica, almidones
tales como glicolato de sodio y almidón, almidón y almidón pregelatinizado; (ii) lubricantes, tales como talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, dióxido de silicio coloidal, carbonato de magnesio, estearato
de calcio, ácido esteárico, dióxido de silicio coloidal, carbonato de magnesio, óxido de magnesio y silicato de calcio;
y (iii) colorantes, tales como caramelo, tintes D&C y FD&C, por ejemplo. Otros ingredientes adicionales incluyen
deslizantes, rellenantes, ligantes y similares. Los anteriores ingredientes, así como cualquier otro excipiente o ayuda
de procesado, pueden ser añadidos según sea necesario para obtener un material adecuado para ser procesado en un
producto de hormona esteroidea.
Ejemplo 1
Mezcla molida seca de lactosa/norgestimato amorfa
30
Se preparó norgestimato amorfo disolviendo norgestimato (200 mg) en 5 ml de diclorometano (DCM) y 0,26 ml
de etanol (EtOH). Se filtró la solución a través de un filtro de 0,2 µm y se evaporó el solvente a presión reducida para
obtener un sólido amorfo.
35
40
Se molieron mezclas de norgestimato y lactosa, en formas amorfas y cristalinas, durante 20 minutos. Se confirmó
el estado amorfo de cada ingrediente y de la mezcla por difracción del patrón de rayos x del polvo (PXRD). Los
resultados están descritos a continuación y resumidos en la Tabla 5.
Se molió una mezcla de norgestimato cristalino:lactosa cristalina (1:9) en un molino Wig-L-Bug. Un pequeño
molino que contenía una bola dio norgestimato amorfo con lactosa mayormente cristalina, mientras que un molino de mayor tamaño que contenía una barra dio ambos como materiales cristalinos. La molienda de una mezcla
1:1 de norgestimato cristalino:lactosa cristalina dio norgestimato parcialmente cristalino con lactosa mayormente
cristalina.
45
Se molió también una mezcla de norgestimato amorfo y lactosa amorfa (1:9). La mezcla sólida resultante mostró
un patrón de PXRD amorfo para ambos componentes. La molienda de mezclas 1:1 de norgestimato amorfo y lactosa
amorfa dio también mezclas no cristalinas.
50
TABLA 5
Preparación de norgestimato:lactosa amorfos por molienda
55
60
65
Métodoa
Norgestimato:lactosa
Muestra Nº
Patrón PXRDb
Patrón PXRDb
Norgestimato
Lactosa
WLB(30m)
1:9c
161-55-01d
C
C
WLB(20m)
1:1c
256-33-1e
PC
C
WLB(20m)
1:9c
256-33-03e
A
C
WLB(20m)
1:1f
268-25-01d
A
A
8
ES 2 253 451 T3
TABLA 5 (continuación)
Métodoa
Norgestimato:lactosa
Muestra Nº
5
10
15
20
Patrón PXRDb
Patrón PXRDb
Norgestimato
Lactosa
WLB(20m)
1:1f
314-10-01d
A
A
WLB(20m)
1:9f
268-24-01d
A
A
a. Se molió el sólido usando un molino Wig-L-Bug® (WLB) durante el tiempo especificado en minutos.
b. C = cristalino, A = amorfo, PC = parcialmente cristalino.
c. Se usaron ambas muestras cristalinas.
d. Se usó un pequeño molino Wig-L-Bug® que contenía una bola.
e. Se usó un gran molino Wig-L-Bug® que contenía una barra.
f. Se usaron ambas muestras amorfas.
Ejemplo 2
Estudios de estabilidad de los materiales amorfos
25
30
35
Este estudio muestra que el norgestimato amorfo es estabilizado por la lactosa en una serie de preparaciones de
norgestimato:lactosa. Estudios de tensión, así como análisis térmicos (Ejemplo 3), mostraron la estabilización del
norgestimato en mezclas de norgestimato:lactosa.
Se preparó norgestimato amorfo a partir de una solución de DCM:EtOH y se estudió su estabilidad bajo diversas
condiciones de humedad para establecer una línea basal de estabilidad del norgestimato. Para simular productos farmacológicos, se obtuvieron mezclas no cristalinas de norgestimato:lactosa por uno de los siguientes cuatro métodos:
co-precipitación a partir de EtOH:H2 O o 2-BuOH:H2 O, deshidratación por aspersión sobre lactosa amorfa, molienda
de mezclas cristalinas o molienda de mezclas amorfas. Se estudió también la estabilidad física del norgestimato no
cristalino para resistir la recristalización en ausencia y con igual cantidad de lactosa.
Se prepararon los materiales para cada muestra como sigue:
Norgestimato amorfo
40
Se disolvió norgestimato (200 mg) en 5 ml de DMC y 0,26 ml de etanol. Se filtró la solución a través de un filtro
de 0,2 µm y se evaporó el solvente a presión reducida para obtener el sólido amorfo.
Lactosa amorfa
45
Se disolvió lactosa FAST-FLO (516 mg) en 17 ml de H2 O y se filtró a través de un filtro de 0,2 µm y se liofilizó
después para obtener material seco. Sin embargo, el sólido era parcialmente cristalino.
Co-precipitación de norgestimato/lactosa
50
55
Se disolvieron norgestimato (10 mg) y lactosa FAST-FLO (91 mg) en 143 ml de EtOH:H2 O (3,56:1) y se filtraron
a través de un filtro de 0,45 µm. Se evaporó el solvente a presión reducida para obtener el sólido amorfo.
Se disolvieron norgestimato (20 mg) y lactosa FAST-FLO (180 mg) en 65 ml de 2-butanol:agua (68:32) y se
filtraron a través de un filtro de 0,2 µm. Se evaporó el solvente a presión reducida a 30ºC para obtener un sólido no
cristalino.
Se disolvieron norgestimato (10 mg) y lactosa FAST-FLO (90 mg) en 29 ml de ACN:H2 O (2,6:1) a 60ºC y se
filtraron a través de un filtro de 0,2 µm. Se evaporó el solvente a presión reducida a 35ºC para obtener un sólido no
cristalino.
60
65
Deshidratación por aspersión de norgestimato/lactosa
Se puso lactosa amorfa en un matraz de fondo redondo y se unió a una bomba de vacío. Se filtró una solución de
norgestimato en EtOH:H2 O 95:5 (0,5 mg/ml) a través de un filtro de 0,2 µm y se pulverizó en un matraz de fondo
redondo que contenía lactosa mientras se aplicaba el vacío. La solución de norgestimato se secó sobre la superficie del
sólido de lactosa para dar norgestimato no cristalino.
9
ES 2 253 451 T3
Se aplicó una solución de lactosa amorfa en metanol a TLC en gel de sílice y se observó bajo una lámpara
de UV de onda corta. Se observó una mancha activa en el UV. La lactosa sola no mostró manchas activas en el
UV.
5
Molienda de norgestimato/lactosa
Se pusieron norgestimato (50 mg) y lactosa FAST-FLO (450 mg) en un molino Wig-L-Bug y se molieron con una
barra durante 20 minutos para obtener norgestimato no cristalino.
10
Mezcla física de norgestimato/lactosa
Se mezclaron norgestimato (2,2 mg) y lactosa (2,6 mg) con una espátula en un vial durante 1 minuto. Se añadieron
cantidades adicionales de lactosa (4,6 mg) y se mezclaron entonces con una espátula durante otro minuto. Se repitió
esto hasta que se hubo añadido toda la lactosa (9,0 mg, 2,6 mg, total de 18,8 mg).
15
Estudios de estabilidad del material amorfo
20
Se puso un vial que contenía una pequeña cantidad de material amorfo en una cámara de humedad que contenía una solución salina acuosa y se selló la cámara. Se analizó la muestra a puntos de tiempo especificados por
PXRD.
PXRD
25
Se llevaron a cabo los análisis de PXRD en un difractómetro de polvo de rayos X XRD-6000 usando radiación Cu
Kα (1.5406.A). Se equipa el instrumento con un tubo de rayos X de foco fino. Se fijaron el voltaje y el amperaje del
tubo a 40 kV y 40 mA, respectivamente. Se fijaron la divergencia y las ranuras de dispersión a 1º y se fijó la ranura
receptora a 0,15 mm. Se detectó la radiación difractada por un detector de centelleo de NaI. Se usó un barrido continuo
theta-dos theta a 3/min. (0,4 seg/paso 0,02) de 2,5 a 40º 2∅. Se analizó un patrón de silicio cada día para comprobar
la alineación del instrumento. Se analizó cada muestra en un soporte de muestras de cuarzo.
30
35
40
La Tabla 6 resume los resultados de los estudios de estabilidad. Los datos demuestran que los productos farmacológicos simulados de esta invención muestran una superior estabilidad física en comparación con el norgestimato
amorfo solo. En ausencia de lactosa, el norgestimato amorfo recristaliza en menos de 3 días a un 0% de humedad
relativa y en menos de 1 día a humedades relativas del 31% y del 76%. Los co-precipitados a partir de EtOH:H2 O
o 2-BuOH:H2 O muestran estabilidad (es decir, aparición de recristalización del norgestimato) a 90 días o a 25 días,
respectivamente, a un 0% de HR. En mezclas deshidratadas por aspersión o molidas, el norgestimato permanecía esencialmente no cristalino durante todo el período de estudio (97 días) a un 0% o un 31% de HR. Una muestra molida
mostró la mejor estabilidad a un 76% de HR, estabilizando el norgestimato no cristalino hasta aproximadamente 82
días. Una mezcla amorfa molida 1:1 mostró norgestimato parcialmente cristalino y, después de 93 días, permaneció
parcialmente cristalino. Por estos estudios, puede concluirse que la lactosa estabilizaba el norgestimato en una forma
esencialmente no cristalina.
TABLA 6
45
Estabilidad del norgestimato amorfo
Muestra amorfa
Método
Estabilidad del norgestimato amorfo
50
55
31% HR
76% HR
Norgestimato
Evaporado
<3 días
<1 día
<1 día
Norgestimato:lactosa 1:9
Co-precipitada a partir
de EtOH:H2 O
<90 días
-
<1 día
Norgestimato:lactosa 1:1
Co-precipitada a partir
de EtOH:H2 O
-
-
<7 días
Norgestimato:lactosa 1:9
Co-precipitada a partir
de 2-BuOH:H2 O
<25 días
<6 días
<1 día
Norgestimato:lactosa 1:9
Deshidratada por aspersión
a partir de EtOH:H2 O
>97 días
>97 días
-
60
65
0% HR
10
ES 2 253 451 T3
TABLA 6 (continuación)
Muestra amorfa
Método
Estabilidad del norgestimato amorfo
5
10
0% HR
31% HR
76% HR
Norgestimato:lactosa 1:9
Mezcla cristalina molida
>103 días
>103 días
<82 días
Norgestimato:lactosa 1:9
Mezcla amorfa molida
>93 días
>93 días
<1 día
Norgestimato:lactosa 1:1
Mezcla amorfa molidah
<1 díai
<1 díai
<1 día
15
Ejemplo 3
20
Se sometieron las mezclas de lactosa/norgestimato preparadas como en el Ejemplo 2 a análisis térmico según
Calorimetría de Barrido Diferencial (“DSC”) convencional.
Mediciones de la temperatura de transición del vidrio y de la exotermia de cristalización
25
30
35
Los materiales amorfos exhiben temperaturas de transición del vidrio (Tg ) que reflejan la estabilidad física de la
forma amorfa. Se examinaron las mezclas estabilizadas, mezclas de norgestimato:lactosa (1:9), junto con materiales
amorfos individuales para obtener valores de Tg que podrían dar una idea de la estabilidad de cada mezcla en comparación con un sistema de un solo componente. Las mediciones de la temperatura de transición del vidrio conllevan
generalmente tandas de prueba en una DSC para obtener un método óptimo para observar los fenómenos de transición
del vidrio. La lactosa amorfa exhibe un fenómeno Tg muy fuerte a 114-115ºC. Sin embargo, el norgestimato amorfo
no produce fenómenos Tg consistentes. Algunas muestras de norgestimato amorfo producen un débil fenómeno Tg a
122-123ºC, mientras que otras muestras exhiben un fenómeno exotérmico, probablemente debido a la cristalización
del norgestimato. Todas las muestras de norgestimato muestran un fenómeno endotérmico similar a 226-228ºC. El
análisis gravimétrico térmico (“TGA”) de las muestras muestra una rápida pérdida de peso a esa temperatura; por lo
tanto, la endotermia por encima de los 220ºC corresponde primariamente a descomposición. El Merck Index indica la
temperatura de fusión del norgestimato cristalino a 214-218ºC.
Otro método usado de DSC reveló un fenómeno térmico consistente correspondiente a la cristalización del norgestimato (Tc). Este fenómeno térmico (Tc) fue usado para medir la estabilidad de diferentes productos farmacológicos
simulados. La temperatura de Tc- debería ser mayor si se estabiliza el norgestimato con lactosa.
40
Los productos farmacológicos simulados muestran la ausencia o un mayor fenómeno de cristalización (Tc ) en
comparación con el norgestimato amorfo puro (Tabla 7). Los datos de Tc son consistentes con los datos de estabilidad
física, lo que prueba que se consigue la estabilización del norgestimato amorfo mediante lactosa.
45
TABLA 7
Mediciones de mezclas amorfas
50
55
Muestra
Tc
Norgestimato amorfo
105ºC
Co-precipitado de norgestimato:lactosa 1:9 a partir de 2-BuOH-H2 O
164ºC
Co-precipitado de norgestimato:lactosa 1:1 a partir de 2-BuOH-H2 O
Norgestimato:lactosa 1:9 deshidratados por aspersión
60
Norgestimato:lactosa cristalinos 1:9 molidos
132ºC
Norgestimato:lactosa amorfos 1:9 molidos
Norgestimato:lactosa amorfos 1:1 molidos
65
11
126ºC
ES 2 253 451 T3
Ejemplo 4
Procesamiento húmedo/seco
5
10
Se disuelve una progestina, tal como norgestimato, en un solvente apropiado, tal como metanol o etanol. Se deposita entonces la solución sobre un lecho de polvo que contiene lactosa y otros varios aditivos. La deposición implica
crear gotitas de la solución, que se pulverizan sobre el lecho de polvo con mezcla para evitar los grumos. Después
de un tiempo suficiente para que toda la solución se haya depositado, se elimina el solvente usando vacío y calor.
Cuando se ha eliminado una cantidad mínima predeterminada de solvente, se somete entonces la mezcla a una mayor
mezcla. Se realiza la mezcla, por ejemplo, en una mezcladora de tambor geométrica equipada con un propulsor o
con cuchillas troceadoras durante un período de tiempo suficiente para impartir energía mecánica como se ha descrito
antes y producir una mezcla de polvo de lactosa/progestina con la progestina estabilizada en forma substancialmente
no cristalina.
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
12
ES 2 253 451 T3
REIVINDICACIONES
5
10
1. Un producto hormonal esteroideo que tiene mejores propiedades de velocidad de disolución y de liberación, cuyo
producto consiste en una hormona esteroidea en forma substancialmente no cristalina en mezcla con un excipiente,
cuyo excipiente estabiliza dicha hormona en su forma substancialmente no cristalina, donde la hormona esteroidea es
norgestimato y el excipiente es lactosa.
2. Un método de preparación de un producto hormonal esteroideo que tiene mejores propiedades de velocidad de
disolución y de liberación, cuyo método consiste en las siguientes etapas:
preparar una mezcla consistente en al menos una hormona esteroidea y al menos un excipiente;
15
impartir a dicha mezcla suficiente energía mecánica como para obtener una mezcla de polvo de excipiente/hormona
donde la hormona está estabilizada en su forma substancialmente no cristalina por dicho excipiente, y
formar dicho producto a partir de la mezcla en polvo,
donde la hormona esteroidea es norgestimato y el excipiente es lactosa.
20
25
3. El método de la reivindicación 2, donde se imparte al menos aproximadamente 0,1 hp-min/kg de energía mecánica a la mezcla para formar la mezcla de polvo.
4. El método de la reivindicación 2 ó de la reivindicación 3, donde la etapa en la que se imparte energía mecánica
a la mezcla se caracteriza además por someter la mezcla a mezcla de alta energía.
5. El método de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, donde la mezcla tiene una proporción de hormona/excipiente de 1/1 a 1/10.
30
6. El método de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, donde la etapa de preparación de la mezcla incluye las
siguientes etapas:
preparación de una solución de la hormona en un solvente adecuado,
35
mezcla uniforme de la solución con el excipiente y
eliminación del solvente.
40
45
50
55
60
65
13