el papel de los genes hometicos en el desarrollo del complejo

EL PAPEL DE LOS GENES HOMEÓTICOS EN EL DESARROLLO DEL COMPLEJO
CRÁNEOFACIAL
David Peña.
Victoria Martín.
Liliana Otero.
Morfogénesis Craneofacial
Durante el desarrollo embrionario la cara y el cuello se derivan de los arcos
branquiales. Las células de la cresta neural generan la mayoría del tejido conectivo
y esquelético, el mesodermo forma la musculatura y el revestimiento endotelial de
las arterias. Dentro de los arcos branquiales las células de la cresta no se
entremezclan sino mantienen las señales adquiridas por su origen rostral-caudal en
el cerebro.
El cráneo, está compuesto de múltiples huesos, el neurocráneo incluye la bóveda
craneana y el viscero-cráneo comprende los huesos faciales, los palatinos, los
faríngeos, los temporales y los de la audición. El neurocráneo cuya función es
proteger el cerebro y los órganos de los sentidos, se deriva del mesénquima de la
cresta neural y del mesodermo. El viscero-cráneo se forma únicamente del
mesénquima de la cresta neural. La bóveda del cráneo se forma por osificación
intramembranosa. Las suturas (membranas fibrosas no osteogénicas) separan los
huesos de la calvaria, el crecimiento del cráneo ocurre por la aposición sobre los
bordes laterales de las suturas, los cuales son poblados por preosteoblastos. La
base del cráneo se desarrolla por osificación endocrondal de los cartílagos del
condocráneo. Las fallas en el crecimiento no sincronizado, o la intempestiva
osificación contribuyen al desarrollo dismórfico del cráneo.
La cara del mamífero se desarrollo del crecimiento coordinado y la diferenciación de
cinco primordios faciales: la eminencia frontonasal, las dos prominencias maxilares
y las dos prominencias mandibulares; las cuales están localizadas alrededor del
estomodeo.
Las placas nasales se invaginan y sus márgenes se ensanchan para
formar los agujeros nasales y las prominencias nasales laterales y media. Las
prominencias maxilares del primer arco branquial crecen hacia la futura media línea
facial y se funden con la prominencia lateral a cada lado y con el segmento
intermaxilar del proceso frontonasal para formar el maxilar y el labio. Similarmente
los primordios mandibulares se funden a lo largo de su borde medio para formar la
mandíbula y el labio. La prominencia frontonasal forma la frente y la nariz.
El
fracaso en la fusión de la prominencia maxilar con la prominencia nasal media
produce las fisuras de labio superior, y cuando falla la fusión de los procesos
mandibulares se produce la fisura del labio inferior y de la mandíbula.
La morfogénesis craneofacial continúa con el crecimiento y la fusión de los tejidos
que forman el paladar. El paladar se forma de dos primordios, el paladar primario y
el paladar secundario. Una masa única de mesénquima se extiende internamente
de la prominencia frontonasal para formar el paladar primario. El paladar
secundario se desarrolla como dos proyecciones verticales de las superficies
internas de las prominencias maxilares. Durante la morfogénesis los procesos se
orientan horizontalmente para fundirse en la línea media. Una falla en este proceso
da origen a la fisura palatina. Algunos síndromes que presentan fisura palatina son
el Treacher Collins y Pierre Robin. No siempre la falla en la fusión del paladar
ocurre en conjunción con la fisura labial.
Otro evento importante es la odontogénesis, la formación del diente es regulada
por interacciones inductivas tisulares entre el epitelio oral y el mesénquima
subyacente del primer arco. Histológicamente hay cuatro etapas:
™ Lámina dental
™ Brote
™ Casquete
™ Campana
En el estadio de campana y de casquete, centros de señalización transeúntes
(primario y secundario) desarrollan el nudo del esmalte en el epitelio. Ellos sirven
como centros de organización de la morfogénesis dental y de la formación
cuspídea. En el paso final de la odontogénesis, el esmalte es secretado por los
ameloblastos y la dentina es secretada por los odontoblastos, los cuales se
diferencian del epitelio dental y del mesénquima respectivamente 1 .
Papel de los genes homeóticos Msx en la morfogénesis craneofacial, ósea y
dental:
Los genes homeóticos se expresan en múltiples sitios donde hay interacciones
tejido-tejido, durante el desarrollo embriogénico de los vertebrados. Estas
interacciones
mediadas por los genes Msx son esenciales para la morfogénesis
craneofacial, de las extremidades y de los órganos ectodérmicos.
Los órganos craneofaciales se forman de múltiples tejidos embriónicos, incluyendo
las células derivadas de la cresta neural, del mesodermo precordal y del ectodermo
embriónico craneofacial. La morfología cráneo facial normal se desarrolla como
consecuencia de complejas interacciones entre estos tejidos embriónicos, y
requieren la regulación del movimiento celular, del crecimiento, del patrón y de la
diferenciación de los tejidos cráneofaciales. Estas interacciones involucran genes,
factores de trascripción,
los
genes
que
receptores y factores de crecimiento. Las mutaciones en
influyen
en
este
proceso
podrían
causar
anormalidades
craneofaciales (fisura facial y cranosinostosis, entre las mas comunes). Dentro de
los genes involucrados en el desarrollo craneofacial, están la familia de genes de la
homeocaja Msx. La familia de los genes Msx de los mamíferos comprenden tres
miembros: Msx 1 , Msx 2 y Msx 3, el 1 y el 2 se han expresado particularmente en
sitios de interacciones epitelio/mesénquima y son fuertemente expresados en el
desarrollo craneofacial.
Los genes Msx codifican represores de transcripción.
Las proteínas Msx son importantes moduladores en el desarrollo craneofacial, de
las extremidades y del sistema nervioso, ellas son proteínas reguladoras y
funcionan como represores transcripcionales in vitro e in vivo.
El gen Msx1 es decisivo durante el desarrollo de dientes y esqueleto craneofacial y
juega un papel importante en la diferenciación celular terminal.
Msx es una familia de genes homeóticos relacionados con la familia de genes Msh
(segmento muscular de la homeocaja en la Drosophila). Los homeogenes Msx
juegan
un
papel
importante
en
la
inducción
de
interacciones
epitelio
mesenquimales que conducen a la organogénesis de los vertebrados. Entre los
miembros de esta familia, el gen Msx1 es un factor fundamental para la formación
del esqueleto craneofacial. En ratones, la expresión del Msx1 se localiza
principalmente en las regiones de migración y diferenciación de células de la cresta
neural cefálica. También actúa
en células mesenquimales. El Msx1 también se
encuentra en una variedad de tejidos embrionarios que requieren de interacciones
epitelio-mesenquimales
para
su
morfogénesis
como
son
el
brote
de
las
extremidades, cola embrionaria, folículo piloso y brote dental.
Los ratones con déficit de Msx1 exhiben malformaciones como paladar fisurado,
longitud mandibular reducida, anormalidades de los huesos nasales, frontal y
parietal, así como desarrollo dental afectado, sugiriendo algún papel del gen Msx1
en el crecimiento de estos tejidos. En humanos, las mutaciones en el gen Msx1 han
sido involucradas con la agenesia dental y el paladar figurado.
La regulación de Msx1 esta asociada con la diferenciación de varios tipos celulares
como cartílago, músculo y células musculares. El gen Msx1 interactúa con otros
genes maestros como el gen Myo D en el músculo. El gen Msx1 ha sido relacionado
con la inhibición del gen Myo D para la expresión y la diferenciación de células
musculares in vitro e in
vivo. Su expresión está asociada a un fenotipo
transformado proliferativo, que bloquea la terminación miogénica, a través de la
inhibición del gen maestro Myo D. Por lo tanto
Msx1 podría prevenir la
diferenciación y mejorar la proliferación celular.
Otros factores están involucrados en el control de la diferenciación celular
esquelética e interactúan con MSX1, son el Cbfa1 (core binding factor α1), un gen
maestro para hueso. Cbfa 1 y factores como Msx2 o Dlx5, miembros de la familia
de proteínas del Homeodominio, han sido encontrados como controladores de la
expresión de osteocalcina, una proteína de matriz ósea abundante. La interacción
entre los factores de transcripción, emerge durante el modelamiento inicial pero no
se han investigado in vivo en las últimas etapas la letalidad de los ratones
mutantes. Además, el mecanismo de regulación de la expresión del Gen Msx1
asociada con diferenciación celular no ha sido totalmente establecido.
La habilidad del Msx1 de regular la expresión de genes esenciales para la
diferenciación, proporciona conocimientos en su efecto negativo en la diferenciación
celular.
Por otra parte, la intervención del RNA AS endógeno en la regulación de la
expresión genética, ha sido descrita por varios genes en asociación
con una
regulación de la transcripción y/o translación de su correspondiente mRNA sense.
AS RNAs también han sido involucrados
en el parentesco con los padres, y en la
inactivación del cromosoma X.
En un reciente estudio se investigó el papel del gen MSX-1 in Vitro e in vivo.
Mediante la inserción del gen Lac-Z dentro del exón del gen Msx1, se crearon
ratones Msx1 deficientes, y se pudo demostrar:
•
Identificación RNA Msx1 AS endógeno: En los ratones transgénicos Msx1
heterocigotos que tenían la inserción del gen Lac-Z, no hubo expresión de Bgalactosidasa después del nacimiento en los tejidos dentales.
•
Expresión in vivo de RNA Msx1-AS en ratones: Fue investigada por hibridación
in situ durante la morfogénesis dental y la formación craneofacial. Los transcriptos
Msx1 sense, fueron detectados en las etapas tempranas del desarrollo dental
mientras que la expresión de Msx1-AS no se observó. En contraste en el estadio
E16.5 ambos transcriptos estuvieron presentes pero con distinta distribución:
mRNA sense (mesénquima dental y saco folicular); RNA-AS mesénquima dental
(mesénquima que rodea el saco folicular) y epitelio. Por lo tanto Msx1 –AS mRNA,
se encontró en células diferenciadas y no esta restringido al tejido dental, dado que
también se expresó en todo el complejo orofacial.
•
Estructura del cDNA
Msx1 –S: Se determinó por sobrelapamiento de los
fragmentos PCR, esta secuencia conservada, que fue caracterizada por la secuencia
de la caja TATA y rodeada de regiones menos conservadas. Estos datos sugieren
que la secuencia probablemente corresponde a una caja TATA AS funcional,
también confirman que un RNA Msx1-AS es expresado en un número de especies
sugiriendo conservación evolucionista.
•
Expresión de la proteína Msx1 se relaciona con el S Cbfa1 y la
expresión de
osteocalcina: La osteocalcina es una proteína no colágena común al hueso y a la
dentina. El análisis de su expresión en las células óseas ha definido dos regiones
reguladoras principales en su promotor: primero, región de unión para el Cbfa1, un
activador potente de la expresión de osteocalcina; segundo, dominio de unión para
los factores inhibitorios del Msx1, como el Msx2 y Dlx5. La sobre expresión de
Msx1, Msx2, Dlx5 resultó en la disminución en los niveles de RNA para ostecalcina.
La sobre expresión de Msx1 también indujo la disminución de la trascripción del
Cbfa1. En este modelo el Msx1 fue capaz de disminuir los niveles RNA del Cbfa1 lo
que representa un segundo gen maestro regulado por el Msx1. Dlx5 bloqueó
dramáticamente la expresión de RNA Msx1 –AS, mientras Cbfa 1, el principal
activador de a expresión del gen de la osteocalcina, fue regulado negativamente
por el gen Msx1. De acuerdo al estadio de diferenciación y los factores presentes en
las células, la expresión del gen de la osteocalcina puede deberse a: 1) regulación
directa en el nivel promotor activado por Cbfa1 o inhibido por Msx/Dlx. 2) un
mecanismo indirecto que involucra inter-regulaciones entre los factores reguladores
(control negativo del RNA Msx1-AS por Dlx 5 y un control negativo de la expresión
Cbfa1 por el Msx1).
•
In vivo, las proteínas Msx1 y Dlx5 están presentes en: las etapas iniciales de la
diferenciación dental y ósea, pero no se han detectado en células diferenciadas
maduras, mientras que el Cbfa1 y RNA Msx1-AS, muestran una distribución
inversa.
•
La producción de Msx1-AS RNA es un mecanismo fundamental y conservado
que regula la expresión del Msx1: Este mecanismo podría ser esencial para la
diferenciación de estructuras craneofaciales, especialmente aquellas asociadas con
matrices mineralizadas. Las proteínas de Msx actúan recíprocamente con otras
proteínas del homodominio para regular la trasncripción 2 .
La expresión de los genes Msx durante el desarrollo craneofacial
La expresión de Msx es perceptible a las 7 semanas y media en el embrión
humano. Los precursores del esqueleto orofacial mandibular, maxilar, el cartílago
de Meckel, y los gérmenes dentales, expresan Msx.
En el estadio de brote, el gen Msx2 es perceptible en la lámina vestibular, en el
epitelio dental y en el mesénquima. Luego se pierde y se vuelve a expresar en el
nudo del esmalte y en el estadio de casquete, en el epitelio vestibular.
En los ratones, la expresión de Msx2 es continua tanto en los gérmenes de los
molares como en los de los incisivos. Msx1 se expresa solo a nivel del mesénquima,
contrario a Msx 2 que puede expresarse a nivel del mesénquima y del epitelio de
los gérmenes en vía de desarrollo. En el estadio de casquete Msx2 se expresa
significativamente en los componentes del órgano del esmalte así como en el
epitelio interno del esmalte, pero cuando se diferencian los ameloblastos se pierde
la expresión del Msx2, en cambio Msx2 se expresa fuertemente con la
diferenciación de los odontoblastos en la región subodontoblastica de la papila
dental.
La regulación de Msx1 y Msx2 y el modelamiento facial.
La regulación de la expresión de los genes Msx es acompañada por diversos
mecanismos involucrando retinoides, antisentido, factores de crecimiento y de
trascripción.
Las señales de los factores de crecimiento son traducidas por los genes Msx en el
desarrollo de las membranas óseas y de la sutura craneal.
Ensayos in Vitro indican que la sutura es controlada por la regulación diferencial de
los genes Msx por los factores de crecimiento. Esto demuestra que la adición
exógena de Fgf 4 a la sutura mesenquimal estimula la expresión mesenquimal de
de Msx1 y la proliferación celular, lo cual promueve el cierre de la sutura. En
ensayos donde se aplico Bmp4 se pudo inducir Msx1 y Msx2 en el mesénquima de
la sutura, resultando en el incremento de tejido. Esto propone que la vía de
señalizaron Bmp4- Msx regula el balance de las células osteogénicas en la sutura.
Además de la regulación por la vía directa de las Bmp, la expresión de Msx2
también es activada por la proteína YY1, que es independiente de la vía de
señalización de las Bmp.
En el desarrollo de la cara la expresión complementaria de Msx1 y de Barx1 en el
mesenquima mandibular, especifica eventos de modelamiento que incluyen la
formación dental.
La expresión de los genes Msx y Dlx revela un mecanismo putativo para controlar
los eventos de modelamiento facial in vivo.
Msx1 es común para múltiples vías de señalización de factores de crecimiento y
sirve en la organización de los eventos inductivos esenciales para la organogénesis.
Bmp2, Bmp4, Fgf2, Fgf4, Fgf8 y Fgf9 son los factores de crecimiento del epitelio
oral que son capaces de inducir la expresión de Msx1 en el mesénquima
subyacente del maxilar y la mandíbula.
La expresión mesenquimal
de muchos factores de crecimiento y de trascripción
(Bmp4, Fgf3, Dlx2, Sindican 1, y Ptc) muestran dependencia en la expresión de
Msx1.
Estudios demuestran que Msx1 y Bmp4 son inducidos en el mesénquima dental por
el Bmp4 epitelial. Cada feedback entre Msx1 y Bmp4 en el mesénquima dental
mantiene los niveles de ambos genes a lo largo de la morfogénesis dental. Las dos
vías aparecen independientes pero ocurren paralelas durante la odontogénesis.
Mientras las Bmp4 pueden inducir Msx1 y Msx2 en el mesénquima dental, las Fgf
solo pueden inducir Msx1.
Estudios in Vitro sugieren que Msx1 y Msx2 median los efectos inductivos de Bmp7
en la morfogénesis mandibular y en el inicio de la odontogénesis.
Msx1 es también requerido en la vía de señalización del Fgf8 para la inducción de
Fgf3 en el mesénquima dental.
En conclusión, hay múltiples niveles de regulación en la expresión de Msx a nivel de
trascripción, traducción y función de la proteína que contribuyen al modelamiento
normal de la morfogénesis de la cara.
Cascada ET-1. dHAnd- Msx1 en la morfogénesis cráneofacial.
Las células de la cresta neural migran a diversas estructuras que incluyen los arcos
branquiales, el sistema nervioso simpático y las arterias de los arcos aórticos. Estas
células mantienen un grado de pluripotencialidad durante su migración y pueden
diferenciarse en una variedad de tipos celulares, incluyendo células óseas,
cartilaginosas, pigmentarias, músculo liso vascular, neuronas y tejido conectivo. Un
evento
conocido
como
transformación
ectomesenquimal,
es
central
en
la
diferenciación de las células de cresta neural en tejidos mesenquimales. Sin
embargo, aún no se conocen los mecanismos de control molecular para el patrón
migratorio, la condensación, diferenciación y proliferación de las células de la cresta
neural.
El desarrollo de la cresta neural craneal ha sido estudiado extensamente desde el
punto de vista embriológico, en parte debido al gran número de síndromes
humanos congénitos atribuidos a defectos de la cresta neural. Por ejemplo, los
síndromes de Waardenburg, Treacher – Collins y Pierre – Robin se caracterizan por
tener patrones faciales anormales, debidos posiblemente a defectos del primer y
segundo arco branquial. El síndrome velo-cardio-facial, la anomalía facial cono
troncal y el síndrome de DiGeorge, son tres condiciones que tienen fenotipos de
defectos faciales y cardiacos. Más del 80% de los individuos que tienen estos 3
síndromes tienen microdeleciones en uno de los alelos del cromosoma 22q11.2.
Debido a que tienen fenotipos sobrelapados y etiología común, se ha propuesto
que estos síndromes se agrupen y se denominen CATCH-22 (defectos cardiacos,
caras anormales, hipoplasia tímica, paladar fisurado, hipocalcemia, asociado con
microdeleción del cromosoma 22). Basado en la observación del patrón de los
defectos, los CATCH-22 se cree que son defectos de la cresta neural que resultan
de un desarrollo anormal del 3er y 4º arcos y bolsas branquiales. Los genes
responsables del defecto aun no se conocen, pero en la región crítica del
cromosoma 22q11 han sido identificados varios genes candidatos.
Existen 6 arcos branquiales simétricos bilaterales, cada uno de los cuales da origen
a estructuras únicas de la cabeza y el cuello. El primer arco branquial se hace
visible aproximadamente al día embrionario 9 (E9.0). El segundo arco se encuentra
bien formado para el día E9.5, mientras que el 3er 4º y 6º arcos branquiales se
hacen aparentes para el día E10.0. El 5º arco involuciona. Las células de la cresta
neural dan origen al mesénquima de los arcos, los cuales se diferencian en órganos
y estructuras de la cabeza y el cuello. La porción de cresta neural craneal que se
extiende desde la placoda del oído medio hasta la tercera somita, es conocida como
cresta neural cardiaca.
La disrupción de las células de la cresta neural en embriones de pollo dan como
resultado la persistencia del tronco arterioso (falla en la separación arteopulmonar)
e interrupción del arco aórtico, características comunes en los CATCH-22.
Los péptidos de señalización de la familia de la endotelina han estado implicados en
el desarrollo de la cresta neural. Mutaciones nulas en ratones de endotelina-1 (ET1), el gen que codifica para endotelina 1, demuestran anomalías similares a las que
se asocian a los síndromes CATCH-22. El gen Edn1 se expresa principalmente en el
epitelio de los arcos faríngeos, en el endotelio del arco arterial y en la pista
cardiaca, pero la señalización de ET-1 sobre el desarrollo de la cresta neural, aún
no ha sido totalmente dilucidada.
En ausencia de la expresión de ET-1, dHAND y eHAND, los derivados de la cresta
neural craneal se ven disminuidos. En el estado completamente nulo de dHAND, los
arcos branquiales se tornan hipoplásicos, como consecuencia aparente de la muerte
celular programada en el mesénquima. Los arcos branquiales con dHAND nulo,
fallan en la expresión del homebox Msx1, el cual es normalmente expresado en el
mesénquima del arco branquial y ha estado implicado en la regulación del
crecimiento y diferenciación de los arcos. Esta vía aparentemente regula el
desarrollo, pero no la migración, de las células de la cresta neural que están
destinadas a sufrir transformación ectomesenquimal y contribuir en la formación de
los arcos branquiales y sus derivados en cabeza y cuello.
La ET-1 es secretada por la capa epitelial del arco branquial y por la capa endotelial
de las arterias del arco aórtico. Las señales intracelulares se inician por la
activación de su receptor, ETA, contribuyendo a la diferenciación del mesénquima.
Probablemente los genes HAND sean mediadores de la señalización de ET-1,
estableciendo una relación importante entre el control de la señalización celular y el
control transcripcional del arco branquial en desarrollo.
La observación de la regulación del dHAND en los derivados de la cresta neural y
del mesodermo cardiaco, se confirma con los resultados de este estudio que han
revelado la existencia de estímulos independientes y separados que controlan la
expresión de dHAND.
Se sugiere que los genes dHAND y Msx1 funcionan en una vía común en el arco
distal, a partir de la observación de la disminución de la expresión de Msx1 en
embriones a los que se les inactiva el gen dHAND. El que Msx1 se exprese en los
embriones con Edn1 mutante, sugiere que pequeñas cantidades de dHAND son
suficientes para activar la expresión de Msx1, sin embargo, aún no se ha
determinado si Msx1 es un gen blanco directo o indirecto de dHAND.
La expresión de eHAND no se ve afectada en presencia de dHAND mutante,
sugiriendo que eHAND no es capaz de compensar la función que tiene dHAND en el
arco branquial. Esto indica que ellos tienen roles únicos en el desarrollo del arco
branquial, aunque la expresión de ambos se ve realzada por la señalización de ET1. Los embriones con eHAND nulo, mueren mucho antes de poder definir su papel
en la formación del arco branquial.
La vía ET-1 – dHAND – Msx1 y la hipoplasia observada en los embriones con
dHAND nulo, sugieren modelos moleculares potenciales en el crecimiento de los
arcos branquiales.
El factor de transcripción dHAND
es requerido para el desarrollo craneofacial, al
igual que la regulación de la endotelina-1 (ET-1) en embriones en donde
la
expresión de dHAND en los arcos branquiales presenta una baja regulación, lo que
implica que el factor transcripcional ET-1 se encuentra activo.
Si las células de la cresta neural fallan en una apropiada migración a los arcos
branquiales, la reducción de la expresión de dHAND y eHAND en los ratones nulos
para Edn1 podría ser secundaria a la ausencia o reducción en las células derivadas
de la cresta neural en los arcos. El patrón normal de expresión de Msx1 y Msx2 en
los arcos branquiales es similar a la de los genes HAND, con una predominancia de
expresión en el arco distal.
Los genes, Msx1 y Msx2 se expresan de una forma
normal en los embriones nulos para Edn1, indicando que las células de la cresta
neural
migran
y
estan
disponibles
para
expresar
los
marcadores
ectomesenquimatosos. En esta forma, los arcos branquiales derivados de la cresta
neural no pueden expresar totalmente dHAND y eHAND en ausencia de las señales
inducidas por ET-1, y la reducción de su expresión es un fenómeno específico.
Contrario a la expresión inalterada de Msx1 en ratones nulos para Edn1, la cual
tiene solo una baja regulación de dHAND, en la ausencia completa de dHAND la no
expresión de Msx1 se detectaen los arcos branquiales. En contraste con esto
aunque el dHAND es expresado en el brote de las extremidades, Msx1, Mxs2, Mhox
y Dlx2 son expresados normalmente en el brote primario de las extremidades de
los embriones mutantes para dHAND. Esto sugiere que el gen Msx1 es afectado por
dHAND en el crecimiento de los arcos braquiales, mientras que el gen Msx1 es
regulado en una forma independiente de dHAND en el brote de las extremidades 3 .
También se ha encontrado que tanto Dlx5 y Dlx6, se encuentran involucrados en la
diferenciación de osteoblastos, y por lo tanto son necesarios para el desarrollo
craneofacial. El gen Dlx6 es receptor de la endotelina 1, y
presenta una baja
regulación en los arcos branquiales de ratones. El gen Dlx6 es un regulador
intermediario entre la señalización de ET-1 y el gen dHAND,
durante la
4
morfogénesis craneofacial .
Las mutaciones encontradas en el gen
dHAND se encuentran relacionadas con
pérdidas de la función, alteraciones en el desarrollo craneofacial, lo cual sugiere un
papel importante de estos genes en la etiología de los síndromes cránerofaciales.
Mutaciones en Msx 1, causan agenesia dental y paladar fisurado
En humanos, mutaciones en el gen Msx1 causan fisuras
orofaciales y agenesia
dental. El Síndrome de Van der Woude, congénito, resulta de la deleción del locus
Msx1 en el cromosoma 4. El Fenotipo de este síndrome muestra defectos de fusión
de línea media, defectos de oído, supernumerarios y microcefalia.
En humanos y en ratas, la pérdida de la función de Msx1, resulta en fisura de
paladar secundario no sindrómica y agenesia dental.
Defectos craneofaciales asociados con mutaciones Msx2
El rol del Msx2 en el desarrollo craneofacial,
fue inicialmente revelado por una
mutación en el gen Msx2, causando craneosinostosis tipo Bolton en humanos. Esta
se caracteriza por la fusión prematura de los huesos del cráneo y deformidades de
los huesos orofaciales. La función del Msx2 es requerida para la morfogénesis
normal del cráneo y de las suturas.
En el desarrollo normal del cráneo, Msx2 se requiere para mantener la población de
osteoblastos progenitores. La función de Msx1 y Msx2 son redundantes en el
desarrollo craneofacial. Comparaciones estructurales revelan que Msx1 y Msx2 solo
difieren en un aminoácido en sus homeodominios. Ratones con mutaciones dobles
a nivel de Msx1 y Msx2 mostraron defectos sinérgicos en el desarrollo de la
calvaria, dientes, oído, extremidades, folículo pilar y glándula mamaria. Mientras la
mutación en el Msx2 muestra incompleta osificación de los huesos de la calvaria, la
doble mutación resulta en deficiencia en la osificación de la calvaria. En relación
con los dientes, el folículo piloso y el desarrollo de la glándula mamaria, Msx1 y
Msx2 muestran redundancia funcional a lo largo de los estadios tempranos de la
organogenesis.
Por otra parte el gen Msx2 también es importante es las etapas tardías de la
organogenesis
reguladoras y
dental.
Los
genes
Homeobox
Msx
actúan
como
proteínas
represores transcripcionales, en la modulación del desarrollo
craneofacial, de las extremidades y del sistema nervioso. De sus 3 miembros, Msx1
y Msx2 tienen consideración especial por su relevancia en la morfogénesis
craneofacial 1 .
BIBLIOGRAFÍA
1
Alappat S, Zhang ZY, Chen YP. Msx homeobox gene family and craniofacial
development. Cell Res. 2003 Dec;13(6):429-42. Review.
2
Blin-Wakkach C, Lezot F, Ghoul-Mazgar S, Hotton D, Monteiro S, Teillaud C,
Pibouin L, Orestes-Cardoso S, Papagerakis P, Macdougall M, Robert B, Berdal A.
Endogenous Msx1 antisense transcript: in vivo and in vitro evidences, structure, and
potential involvement in skeleton development in mammals. Proc Natl Acad Sci U S A.
2001 Jun 19;98(13):7336-41.
3
Thomas T, Kurihara H, Yamagishi H, Kurihara Y, Yazaki Y, Olson EN, Srivastava D.
A signaling cascade involving endothelin-1, dHAND and msx1 regulates development
of neural-crest-derived branchial arch mesenchyme. Development. 1998
Aug;125(16):3005-14.
4
Yanagisawa H, Clouthier DE, Richardson JA, Charite J, Olson EN. Targeted deletion
of a branchial arch-specific enhancer reveals a role of dHAND in craniofacial
development. Development. 2003 Mar;130(6):1069-78.