Diagnóstico Síndrome Cushing por Laboratorio

D ia g n ó s tic o d ife r e n c ia l d e l s í n d r o m e d e
C u s h in g
Esther Fernández Grande
R1 Análisis Clínicos
E je h ip o tá la m o -h ip ó fis is - g lá n d u la s
s u p r a r r e n a le s
Hipotálamo
CRH
Reproducción, lactancia y crto
Equilibrio hidroeléctrico y tª
Regulación de glándulas
Adenohipófisis
ACTH
Somatotropas: GH
Corticotropas: ACTH
Tirotropas: TSH
Gonadotropas: FSH y LH
Lactotropas: PRL
Glándula suprarrenal
ACTH o corticotropina

S e c r e c ió n : r itm o circadiano, p ic o m á x im o 4 -8 h o r a s .

E s tim u la c ió n :



C R H : p o te n c ia la s í n te s is
V a s o p r e s in a : p o te n c ia la lib e r a c ió n
O tr o s : a lim e n ta c ió n , e s tr é s , e je r c ic io , s u e ñ o -v ig ilia …

In h ib ic ió n : cortis ol.

F u n c ió n : r e g u la la fu n c ió n y e l m e ta b o lis m o d e la c o r te z a a d r e n a l

E fe c to s :

P r in c ip a l: c o r te z a s u p r a r r e n a l a c tiv a n d o la s í n te s is y lib e r a c ió n d e l c o r tis o l

S e c u n d a r io s : m e la n o c ito s , a d ip o c ito s , S N C …
Cortisol







S íntes is : a p a r tir d e l c o le s te r o l e n la c o r te z a s u p r a r r e n a l, c a p a fa s c ic u la r .
S ec rec ión: r itm o c ir c a d ia n o .
T ra ns po rte: 8 0 % C B G , a lb ú m in a y 1 0 % lib r e
V ida m edia : 7 0 - 1 2 0 m in u to s , a c c ió n e n lo s te jid o s : 8 -1 2 h o r a s .
E s tim ula c ió n: A C T H
I nhibic ió n: C o r tis o l
Func ión: h ip e r g lu c e m ia n te

M . g lúc ido s : s u p r im e d is m in u y e e l t r a n s p o r te d e la g lu c o s a a l in t e r io r c e lu la r , s u p r im e la
p r o d u c c ió n p a n c r e á t ic a d e in s u lin a , e s tim u la la s í n te s is d e g lu c a g ó n .

M . lípidos : a c tiv a la lip o lis is .

M . pro teína s : a u m e n t a e l c a ta b o lis m o y f a v o r e c e e l t r a n s p o r te d e lo s a a a l h í g a d o
fa v o r e c ie n d o la g lu c o n e o g é n e s is .

A ntiinfla to rio s : d is m m in u y e la p r o lif e r a c ió n le u c o c it a r ia y la m ig r a c ió n d e e s t o s a la z o n a
in fla m a d a . P r o d u c e lin f o p e n ia , b a s o p e n ia y p o lig lo b u lia

P o t e n c ia e l e f e c to d e lo s m in e r a lo c o r t ic o id e s .
Efecto de los corticoides
-
Ó s e o s : o s te o p o r o s is , r e d u c e la ta s a d e fo r m a c ió n ó s e a ,
a l a u m e n ta r e l n ú m e r o d e c ic lo s d e r e m o d e la c ió n ó s e a y
d is m in u ir la m a tr iz ó s e a . E s te p r o c e s o s e v e fa v o r e c id o
p o r s u e fe c to e s tim u la n te d e la lib e r a c ió n d e la P T H .
-
C a r d io v a s c u la r : a u m e n ta la p r e s ió n a r te r ia l.
-
P ie l y te jid o s b la n d o s : a tr o fia d é r m ic a , e s tr í a s , a c n é ,
h e m a to m a s …
-
M ú s c u lo : a tr o fia y d e b ilid a d y a q u e fa v o r e c e la
d e g r a d a c ió n d e p r o te í n a s a a a lib r e s
Características de eje hipotálamohipófisis- gl. suprarrenal

T a s a n o r m a l d e s e c r e c ió n d e c o r tis o l d ia r ia (8 -1 5
m g /d í a ).

R itm o c ir c a d ia n o c o n r e s p u e s ta a l e s tr é s

M e c a n is m o s d e r e tr o a lim e n ta c ió n n e g a tiv a
Alteración en alg ún nivel  S . C us hing
Síndrome de Cushing

Es la situación que se produce como consecuencia de una
aumento mantenido de la producción del cortisol por las glándulas
suprarrenales o por la toma excesiva de derivados de la cortisona.
Causas: aumento exagerado de la producción de cortisol por:
* Tumor suprarrenal: con niveles de ACTH normal.
* Adenoma hipofisario: tumor benigno que produce excesiva
secreción de ACTH (Enfermedad de Cushing:85-90%).
* Otros tumores: secreción ectópica de ACTH.
* Ingesta de fármacos con corticoides: tratamiento de asma,
artritis reumatoide, inflamaciones crónicas… Cushing iatrogénico.
Síntomas o signos




O b e s id a d : la g r a s a s e d e p o s ita e n la c a r a , c u e llo y a b d o m e n .
H e m a to m a s , a tr o fia d e la p ie l y e s tr í a s m o r a d a s o v in o s a s .
D is m in u c ió n d e l v o lu m e n y la fu e r z a m u s c u la r .
C a n s a n c io g e n e r a liz a d o y d e p r e s ió n .
Síntomas o signos

A u m e n ta la s u s c e p tib ilid a d a in fe c c io n e s .

D e c a lc ific a c ió n d e h u e s o s , D M II y a u m e n to d e la te n s ió n
a r te r ia l.

E n m u je r e s , tr a s to r n o s e n la m e n s tr u a c ió n y d is m in u c ió n
d e la fe r tilid a d .

E n fe r m e d a d d e C u s h in g : e l a d e n o m a p u e d e c o m p r im ir
e s tr u c tu r a s p r ó x im a s c a u s a n d o c e fa le a o d is m in u c ió n d e
la v is ió n .
Detección y diagnóstico

E n p a c ie n te c o n s í n to m a s d e h ip e r c o r tis o lis m o .

D e s c a r ta r :



A d m in is tr a c ió n e x ó g e n a d e g lu c o c o r tic o id e s .
P s e u d o -C u s h in g : a c tiv a c ió n d e l e je h ip o tá la m o h ip o fis a r io e n s itu a c io n e s d e
e s tr é s , a lte r a c io n e s d e l s u e ñ o , h ip e r tir o id is m o , e tilis m o … c u a n d o
d e s a p a r e c e la c a u s a s u b y a c e n te s e s o lv e n ta .
In ic ia r e s tu d io d e l S í n d r o m e d e C u s h in g

P a c ie n te s c o n s í n to m a s e s p e c í fic o s : a tr o fia d é r m ic a , e s tr í a s
v in o s a s , m io p a tí a , h e m a to m a s …

P a c ie n te s c o n s . in e s p e c í fic o s : o b e s id a d , h ip e r te n s ió n , d ia b e te s ,
p a c ie n te s c o n m a s a a d r e n a l…

P a c ie n te s c o n s í n to m a s p e r o s in h ip e r c o r tis o lis m o d e te c ta d o .
Niños: obesidad y retraso en el crecimiento
Las pruebas diagnósticas tratan de dar
respuestas a....

¿ E x is te h ip e r c o r tis o lis m o ?

¿ La causa es un S C ?

¿ E s A C T H d e p e n d ie n te ?

¿ O r ig e n h ip o fis a r io ó e c tó p ic o ?
Fases del diagnóstico del S. de Cushing

1 . C r ib a d o .

2 . C o n fir m a c ió n .

3 . E v a lu a c ió n d e la d e p e n d e n c ia d e A C T H .

4 . D ia g n ó s tic o d ife r e n c ia l d e l S . d e C u s h in g .

5 .E s tu d io m o r fo ló g ic o m e d ia n te té c n ic a s d e
im a g e n .
Pruebas de cribado

C L U en o rina de 24h: e x p lo r a la ta s a d e s e c r e c ió n d e l
c o r tis o l. U n v a lo r 4 v e c e s s u p e r io r a l n o r m a l (1 7 6 µ g /2 4 h ) s o n
d ia g n ó s tic o . E s p e c ific id a d y s e n s ib ilid a d 9 7 % a p r o x im a d a m e n te .
Ventajas
Inconvenientes
-15% de fa ls os neg a tivos .
- V a lora c ión integ ra da de la
c o nc entra c ión pla s m á tic a
que no s e ve a fec ta da po r
va ria c iones en la C B G
-A um enta en em ba ra zo por
C R H pla c enta rio.
-N o s e ve a ltera do por la
eda d
-A um enta s i ha y ing es ta de
5.000m l/día un 64%
-D is m inuye s i el a c la ra m iento
de c rea tinina es m enos de 30
m l/m in
P. de cribado

C ortis ol s a liva l no c turno 00,00 h e x p lo r a e l r itm o
c ir c a d ia n o y r e p r e s e n ta e l 7 0 % d e l c o r tis o l lib r e e n
p la s m a . E s p e c ific id a d 1 0 0 % y s e n s ib ilid a d d e l 9 8 % .

P a c ie n te s a no : m a n tie n e e l r itm o c ir c a d ia n o . V a lo r n o r m a l=
0 .1 3 -0 .4 1 µ g /d L .

P a c ie n te C us hing : p é r d id a d e l r itm o . C o r tis o l > 6 µ g /d lS C
V enta ja s
- S e r e a liz a e n d o m ic ilio
- N o s e v e a lte r a d a p o r e l flu jo
s a liv a l
I nc onvenientes
- D is p e r s ió n d e lo s r e s u lta d o s
e n in d iv id u o s n o r m a le s
- P s e u d o c u s h in g v a lo r e s
n o r m a le s .
Pruebas de cribado

P rueba de N ug ent ó s upres ió n noc turna c o n
1m g de dex a m eta x o na a la s 23.00 h: e x p lo r a e l
s is te m a d e fe e d -b a c k n e g a tiv o .

P a c ie n te s a no: c o r tis o l p la s m á tic o 8 ,0 0 h :


<1,8 µ g /dl e x c lu y e c o m p le ta m e n te e l S C
< 5 µ g /dl í n d ic a s u p r e s ió n n o r m a l (E = 7 5 % y S = 9 8 % )

P a c ie n te S . c us hing : h a n p e r d id o la c a p a c id a d d e fr e n a r la
s í n te s is d e c o r tis o l y p r e s e n ta n v a lo r e s s u p e r io r e s a lo s
n o r m a le s (>7 .5 µ g /d l  S C )

P a c ie n te P s e u d o c u s h in g : in ta c to e l fe e d -b a c k n e g a tiv o .
Pruebas de confirmación

R e p e tir C L U .



R e p e tir m e d id a d e c o rtis o l no c turno s a liva l y/o
pla s m á tic o (s e n s ib ilid a d 1 0 0 % y e s p e c ific id a d 7 7 % ).



E m b a ra z a d a s
E p ilé p tic o s
IR A : C L U a lte r a d o s
In c id e n ta lo m a a d r e n a l: C L U n o r m a l p e r o p u e d e e x is tir o tr a
a lte r a c ió n fu n c io n a l
S u p r e s ió n tr a s 2 m g /d í a d e D x d u r a n te 2 d í a s
(0 .5 m g /6 h ) y m e d ir c o r tis o l p la s m á tic o a la s 8 ,0 0 h :

>1 ,4 µ g /d l ( E 9 6 % y S 9 8 % )  S C
P. Confirmación (diferencian entre S. Cushin y S.
Pseudocushing)

P . D ex a m eta s o na - C R H . S e in y e c ta a la s 8 .0 0 h C R H (1 0 0 μg i.v .)(s e n .
y e sp e c 1 00% )



P . d e des m o pres ina : lo s p a c ie n te s c o n S . c u s h in g h ip o fis a r io r e s p o n d e n
c o n a u m e n to d e A C T H r e s p e c to a l v a lo r b a s a l >6 p m o l/l.


P . C u s h in g : c o r tis o l> 1 ,4 µ g /d l a lo s 1 5 m in .
P . p s e u d o c u s h in g c ifr a s in fe r io r e s d e c o r tis o l.
In c o n v e n ie n te s : fa ls o s p o s itiv o s (3 6 % d e p r e s ió n y 1 0 % n o r m a le s )
L o p e r a m id a (F o r ta s e c ) 1 6 m g 8 .0 0 : e s u n a g o n is ta q u e d is m in u y e la
s e c r e c ió n d e C R H y p o r ta n to d e A C T H y c o r tis o l e n s u je to s n o r m a le s p e r o
n o e s p a c ie n te s c o n S C .
S e m id e e l c o r tis o l p la s m á tic o tr a s 3 .5 h m á s ta r d e (S 1 0 0 % y E 9 3 % ):
S C : C o r tis o l >5 µ g /d l
S N : C o r tis o l <5 µ g /d l
Fases del diagnóstico del S. de Cushing

1. Cribado.

2. Confirmación.

3. Evaluación de la dependencia de ACTH.

4. Diagnóstico diferencial del S. de Cushing

5.Estudio morfológico mediante técnicas de
imagen
Evaluación de la ACTH dependencia

ACTH en plasma:



ACTH> 20 pg/ml
ACTH< 10 pg/ml
ACTH entre 5-15 pg/ml
Estimulación con CRH
ACTH- dependencia
ACTH-independiente
Aumento ACTH
ACTH dependiente
No adrenal
ACTH normal
Origen adrenal
4. D ia g nós tic o diferenc ia l
S. Cushing
ACTH dependiente
Supresión DX
Estimulación CRH
Hipofisario
RMN
masa>6mm
E. De Cushing
No Supresión Dx
No estimulación CRH
Ectópico
ACTH independiente
TC o RM
Masa unilateral:
adenoma cortical
suprarrenal
Pruebas de imagen
-No hay imagen o es menor de 6mm con bq
que indica tumor hipofisario
-Hay imagen y la bq indica ectópico
Cateterismo de senos petrosos inferiores
Se realiza cuando...

Hipercortisolimo con pérdida del ritmo circadiano
confirmado mediante las pruebas convencionales.

ACTH dependiente (niveles de ACTH detectable a
pesar del hipercortisolismo).

No existe inhibición con dexametasona nocturna.

TC y RM de silla turca, y TC de tórax y abdomen
con contraste sin presencia de masa tumoral.
Senos petrosos

Los senos durales cerebrales son aberturas que se ubican
en la duramadre y sirven como canales de baja presión
para el retorno del flujo sanguíneo venoso hacia la
circulación sistémica. Están revestidos por endotelio y
carecen de válvulas.
PROCEDIMIENTO

H e p a r in iz a c ió n p r e v e n tiv a a n te s d e in ic ia r e l p r o c e d im ie n to , d a d o
q u e e l h ip e r c o r tis o lis m o c o n d ic io n a u n e s ta d o p r o tr o m b ó tic o .

C a n u la r u n a v e n a p e r ifé r ic a .

C a te te r iz a r a m b o s s e n o s p e tr o s o s in fe r io r e s c o n fir m a n d o la c o r r e c ta
lo c a liz a c ió n d e lo s c a té te r e s m e d ia n te r a d io s c o p ia c o n c o n tr a s te
in tr a v e n o s o .

T o m a r m u e s tr a s b a s a le s s im u ltá n e a s d e la v e n a p e r ifé r ic a y a m b o s s e n o s
p e tr o s o s in fe r io r e s p a r a d e te r m in a r A C T H c o m o m í n im o 5 m in u to s d e s p u é s
d e h a b e r c o n fir m a d o la c o r r e c ta c a te te r iz a c ió n .

In y e c ta r p o r la v e n a p e r ifé r ic a 1 0 0 μg d e C R H e n b o lo in tr a v e n o s o .

O b te n e r m u e s tr a s a lo s 3 , 5 y 1 0 m in u to s d e la v e n a p e r ifé r ic a y a m b o s
s e n o s p e tr o s o s in fe r io r e s p a r a d e te r m in a c ió n d e A C T H (1 2 m u e s tr a s ).
Cateterismo de los senos petrosos
inferiores

L a to m a d e m u e s tr a s d e lo s s e n o s p e tr o s o s in fe r io r e s p e r m ite , m e d ia n te e l
c á lc u lo d e g r a d ie n te s , c o n fir m a r e l o r ig e n h ip o fis a r io d e la h ip e r s e c r e c c ió n
d e A C T H y a y u d a a d e te r m in a r e n c u á l d e la s d o s h e m ih ip ó fis is s e
e n c u e n tr a la fu e n te p r o d u c to r a d e A C T H n o v is ib le m e d ia n te té c n ic a s d e
im a g e n c o n v e n c io n a le s .

P r o v e e r c o n in fo r m a c ió n a l n e u r o c ir u ja n o a c e r c a d e la lo c a liz a c ió n d e l
p o s ib le m ic r o a d e n o m a p r o d u c to r d e A C T H .
Muestras

C o rtis ol en orina de 24 ho ra s

R e q u ie r e u n a e x t r a c c ió n p r e v ia r e a liz a d a e l d í a a n te r io r a la d e d e t e r m in a c ió n :





5 0 0 μl d e o r in a + D ic lo r o m e ta n o
S e d e ja e v a p o r a r 2 4 h o r a s
S e r e h id r a ta c o n d ilu y e n te d e c o r tis o l (M D 2 )
D e te r m in a c ió n e n e l In m u lite
C o rtis o l en s uero

M u e s tr a : S e r e q u ie r e n 1 0 µ l d e s u e r o .
P r in c ip io d e a n á lis is : inm uno ens a yo enzim á tic o quim io lum inis c ente
c o m petitivo en fa s e s ó lida en el I nm ulite 2000.

C a lib r a c ió n m u ltip u n to : c u a n d o lo s o lic ita (1 m e s ) o lo s c o n tr o le s n o e n tr a n .

C o n tr o l: d ia r io c o n 3 n iv e le s .
Muestras

A C T H en s uero

M u e s tr a : E D T A c o n h ie lo y c e n tr ifu g a c ió n e n
c e n tr í fu g a r e fr ig e r a d a p a r a e v ita r la
d e g r a d a c ió n p o r p a r te d e la s
e n d o p e p tid a s a s .*

C a lib r a c ió n m u ltip u n to : c u a n d o lo s o lic ita (1 m e s )
o lo s c o n tr o le s n o e n tr a n .

C o n tr o l: d ia r io c o n 2 n iv e le s .
Resultados

L a d e m o s tr a c ió n d e u n g r a d ie n te p e tr o s o -p e r ifé r ic o d e
A C T H p e r m ite lo c a liz a r e l lu g a r d e h ip e r s e c r e c ió n d e
ACTH:

S i e x is te m a y o r n iv e l d e A C T H e n e l s e n o p e tr o s o q u e e n la
v e n a p e r ifé r ic a  o r ig e n hipo fis a rio (S 96% y E 100% ).




G ra diente c entra l/periféric o >2 ba s a l
G ra diente c entra l/periféric o >3 tra s C R H
G ra diente inters eno s de 1,4 o m á s s u g ie r e u n a
la te r a liz a c ió n d e l m ic r o a d e n o m a h a c ia e l la d o d e l s e n o d o m in a n te
(e fic a c ia d ia g n ó s tic a d e l 7 8 % )
S i no e x is te g r a d ie n te s e n o -p e r fife r ia  o r ig e n ec tópic o
Tratamiento del S. de Cushing

A d e n o m a h ip o fis a r io

C ir u g í a : c o r tis o l b a jo d u r a n te u n a ñ o  tr a ta m ie n to
c o n c o r tic o id e s (h id r o c o r tis o n a o p r e d n is o n a ).

R e a p a r ic ió n d e l tu m o r : r a d io te r a p ia c o n e fe c to s e n 1 -2 a ñ o s
p o r lo q u e m ie n tr a s s e r e a liz a u n tr a ta m ie n to fa r m a c o ló g ic o
(k e to c o n a z o l) p a r a m a n te n e r lo s n iv e le s n o r m a le s d e
c o r tis o l. L a r a d io te r a p ia a la r g o p la z o o c a s io n a :
h ip o tir o id is m o , h ip o g o n a d is m o y d e fic ie n c ia e n la h o r m o n a
d e l c r e c im ie n to .

C ir u g í a s u p r a r r e n a l: s i tr a s u n tie m p o e l s í n d r o m e p e r s is te .
S e r e a liz a s u p r a r r e n a le c to m í a b ila te r a l c o n s u p le m e n ta c ió n
c o n h o r m o n a s s u p r a r r e n a le s p a r a e v ita r la in s u fic ie n c ia
r e n a l.
Tratamiento

Tumor suprarrenal

Cirugía suprarrenal: se extirpa la glándula
afectada. A veces requieren radioterapia
postoperatoria para destruir el tejido que no ha
podido ser extirpado o el correspondiente a
una posible diseminación metastásica.

Suprarrenalectomía bilateral: si es una
hiperplasia autónoma suprarrenal bilateral.
Tratamiento

Tumores ectópicos

Cirugía del tumor responsable.

Si no se ha podido localizar por las técnicas
anteriores, se sigue tratamiento farmacológico
encaminado a normalizar el nivel de cortisol
(ketoconazol). En caso de que no se consiga,
se considera la suprarrenalectomía bilateral.
Caso clínico

V a r ó n d e 3 2 a ñ o s s in a n te c e d e n te s p e r s o n a le s n i
tr a ta m ie n to h a b itu a l.

H is to r ia C lí n ic a : u n a ñ o d e e v o lu c ió n c o n :





P o lid ip s ia y p o liu r ia .
A u m e n to d e p e s o y e s tr í a s r o jo v in o s a s .
H T A y d e b ilid a d m u s c u la r e n m m ii.
2 m e s e s c o n h ip e r a c tiv id a d e in s o n m io .
B q : c o r tis o l y A C T H s é r ic o s e le v a d o s
Se inicia estudio etiopatogénico de S.C.

T.A.: 150/90; F.C.: 90l.p.m. Peso: 86kg: talla: 165cm;
IMC: 31,6. Obesidad centrípeta. Hiperpigmentación difusa.

Cara de luna llena y depósito graso en zona dorsocervical.

Abdomen blando y depresible, con estrías rojas.

Estremidades inferiores delgadas en relación con el tronco,
sin edemas ni signos de TVP.

Examen neurológico: debilidad muscular proximal en
ambos MMII.

Bq: K: 2,2 mmol/L, ACTH 268pg/ml (N:15-52), cortisol
42μg/ml (N: 5-25); CLU: 6246 μg/24h.
T e s t d e s u p r e s ió n c o n D x : c o r tis o l >5 0 μg /d l (<5 )
 T e s t d e s u p r e s ió n fu e r te :

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A C T H b a s a l: 3 0 5 p g /m l (1 5 -5 2 )
C o r tis o l b a s a l: 6 6 ,1 μg /d l (5 -2 5 )
T r a s s u p r e s ió n : A C T H 1 9 4 p g /m l y c o r tis o l 5 5 .1 μg /m l
g /d l
P r u e b a s d e im a g e n :
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R x d e tó r a x : s in a lte r a c io n e s
R M N h ip o fis a r ia : n o s e a p r e c ia a d e n o m a h ip o fis a r io
P E T to r a c o a b d o m in a l: n o r m a l
T A C to r a c o a b d o m in a l: n ó d u lo d e 8 m m e n e l ló b u lo
in fe r io r d e r e c h o p u lm o n a r in e s p e c í fic o
Cateterismo de los senos petrosos
inferiores (con estimulación CRH)
Pg/ml
Basal
30 minutos
ACTH periférica
391
313
ACTH s. petroso
derecho
385
434
ACTH s. petroso
izquierdo
399
445
Gradiente ACTH
central/periférico
1:1
1,4:1
Diagnóstico

S í n d r o m e d e C u s h in g p r o b a b le m e n te s e c u n d a r io a u n
tu m o r p u lm o n a r s e c r e to r d e A C T H .

T r a ta m ie n to :
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

E n a la p r il p a r a H T A .
In s u lin o te r a p ia .
K e ta c o n a z o l p a r a n o r m a liz a r lo s n iv e le s d e c o r tis o l.
E s tir p a c ió n q u ir ú r g ic a d e l tu m o r : tu m o r c a r c in o id e tí p ic o .
S e d e te r m in a la A C T H in tr a o p e r a to r ia m e n te d e la v e n a
p u lm o n a r in fe r io r :


A n te s d e la r e s e c c ió n : 7 7 9 p g /m l
T r a s r e s e c c ió n y lig a d u r a d e la v e n a : 2 4 6 p g /m l
Evolución

T r e s d í a s d e s p u é s d e la c ir u g í a : A C T H 1 5 p g /m l
y c o r tis o l d e 2 0 μg /m l, m a n te n ie n d o n iv e le s
n o r m a le s .

S u p r e s ió n d e l tr a ta m ie n to in s u lí n ic o , h ip o te n s o r
y d e p o ta s io .

E l p a c ie n te p e r m a n e c e a s in to m á tic o y c o n B E G
M u c h a s G r a c ia s