ANEMIAS HEMOLÍTICAS
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ANEMIAS HEMOLÍTICAS Dra. Rodríguez Sevilla Definición: Es la destrucción prematura del glóbulo rojo causada por alteraciones intravasculares o alteraciones propias del eritrocito. En general es un aumento en la destrucción de los glóbulos rojos que pasan de una vida media de 120 días, a ser de incluso 1-3 días, dependiendo de la gravedad. Puede ser de 2 tipos: Intravascular La Hgb es captada por las haptoglobinas y se forma un complejo que va hacia el hígado donde el complejo se desdobla y se separa el grupo heme de la goblina. Posteriormente, el heme se separa en hierro y porfirina que da origen a la bilirrubina no conjugada. Algunas veces queda Hgb que no es captada por las haptoglobinas y que es excreta por el riñón, por lo tanto hay hemoglobinuria y hemosiderinuria (indicador de hemólisis intravascular, porque se pueden descamar las células que almacenan hemosiderina) Extravascular: destrucción del GR en hígado y bazo Alteraciones en la superficie del GR Anticuerpos de membrana Disminución en la movilidad Ocurre dentro del hígado o del bazo, es responsabilidad de los macrófagos y del sistema reticuloendotelial. La Hgb se degrada en globina y heme, se obtiene hierro y porfirina, después bilirrubina indirecta que llega al hígado y se conjuga. El hierro se reutiliza en la eritropoyesis. Laboratorios VCM aumentado Basofilia difusa: Sugiere presencia de reticulocitos (se necesita tinción especial para distinguirlos). En hemograma rutinario reportan reticulocitos elevados (pero es porque es lo que sospecharon por el VCM alto y la basofilia difusa). Drepanocitosis Hemoglobinopatías Talasemias Hereditarias Anemias Hemolíticas Defectos Citoesqueleto Esferocitosis Eliptocitosis Deficiencias enzimáticas Piruvatos quinasa G6PD Adquiridas Trauma mecánico, Tóxicos, Infecciones, Mediada por Ac´s, HPN Manifestaciones: Anemia + hemólisis Datos de anemia: cansancio, palidez, intolerancia al ejercicio. Datos de hemólisis: Reticulocitos elevados, aumento del volumen corpuscular medio (dado porque los reticulocitos son más grandes que los GR), Basofilia difusa (dado que los reticulocitos son más basófilos que los GR). Adicionalmente dependiendo del grado de hemólisis, habrá ictericia y/o esplenomegalia. Hemólisis extravascular Hemólisis intravascular •Liberación de componentes al plasma debido a trauma, fijación de complemento o tóxicos. •Hallazgos: •↑ ↑ ↑ Hb sérica •↓ ↓ ↓ Haptoglobinas •↑ ↑ Deshidrogenasa láctica •↑ Bilirrubina indirecta •Hemosiderinuria •Hemoglobinuria •La más frecuente. •Destrucción del glóbulo rojo en tejido reticular: hígado y bazo. •Ocurre por anomalías en la superficie del GR por: disminución de la deformabilidad y/o anticuerpos en la membrana •Hallazgos: •↑ Hb sérica leve/mod •↓ Haptoglobinas •↑ Deshidrogenasa láctica •↑ Bilirrubina indirecta Etiología Hereditarias: - Hemoglobinopatías: la más frecuente en CR es la Drepanocitosis (es una de las mutaciones que afectan la síntesis de la hemoglobina). Mientras que las Talasemias, un poco menos frecuentes, se refiere a las mutaciones que ocasionan una deficiencia en la producción de las cadenas de globinas, de tal manera que los GR tienen poca Hb (pues no hay globinas para su producción) y esto se traduce en GR menores en cantidad, más pequeños y viven menos. Son causas de anemia hemolítica crónica. - Citoesqueleto: el citoesqueleto es el que mantienen la estructura y deformabilidad del GR. Cuando hay deficiencias en la membrana se va perdiendo parte de esa membrana y se producen formas anormales: esferocitos y eliptocitos. Ambos producen anemia hemolítica crónica, que empeora con deshidratación, cuando hay infeccione, etc. Son menos frecuentes y menos graves que por ejemplo en la Drepanocitosis básicamente porque hay menos complicaciones (en este caso la única complicación sería la hemólisis crónica per se). Ambos trastornos producen hemólisis Extravasculares pues sucede en el bazo o hígado, de lo cual se deduce que típicamente tienen esplenomegalia (características de las hemólisis congénitas que producen hemólisis crónica). Hay que tener en cuenta que aunque los esferocitos son lo que más hace sospechar, éstos NO son patognomónicos de la esferocitosis hereditaria, ya que por ejemplo pueden describirse en las anemias hemolíticas autoinmunes o mediadas por anticuerpos. - Enzimáticas: hacen hemólisis que son congénitas pero no crónicas, sino Episódicas; de tal manera que hacen crisis por ejemplo cuando se exponen a algún medicamento que les impide protegerse del daño oxidativo. En la deficiencia de la Piruvato quinasa se afecta la forma del GR entonces la hemólisis es extravascular. En la deficiencia de Glucosa-6-FosfatoDeshidrogenasa el GR queda indefenso contra daño oxidativo, por lo que hace hemólisis intravascular (por lo que las haptoglobinas prácticamente desaparecen y la deshidrogenasa láctica aumenta mucho y encuentra en orina: hemosiderina y hemoglobina). } Adquiridas: Trauma mecánico, Tóxicos, Infecciones, Mediada por Ac´s, HPN. Drepanocitosis Producto de una mutación puntual del gen que codifica para la cadena beta-globina, que es la que produce Hemoglobina A, la principal Hb del adulto. Dado este cambio se produce el paso de una Hb-A hacia una Hb-S, la cual en su estado desoxigenado se polimeriza y forma los drepanocitos. Morfológicamente es francamente visible en el frotis de sangre periférica. Produce: - Anemia hemolítica: con hemólisis Intravascular y Extravascular; extravascular dado porque los drepanocitos no pasan por los capilares, entonces se destruyen en el bazo y estos pacientes típicamente tienen esplenomegalia. Además intravascular porque los drepanocitos - - al polimerizar se agrupan y tapan los vasos sanguíneos a nivel de los capilares, en cuyo caso se explican las crisis vaso oclusivas con dolor y estados inflamatorios agudos. Crisis vasooclusivas, sobre todo a nivel óseo, llegan con dolores insoportables en todos los huesos. Además, eventualmente hacen infartos esplénicos múltiples por lo que un drepanocítico adulto prácticamente no tiene bazo, puede tenerlo pero no ser funcional (ya un adulto con drepa no tiene esplenomegalia) Afección de múltiples órganos: hipertensión pulmonar, insuficiencia renal, otras. La imagen anterior muestra tanto drepanocitos así como células en tiro al blanco y esto es porque no es infrecuente que la Drepanocitosis se presente concomitante con otras hemoglobinopatías. Fig.1. Drepanocitos en frotis de sangre periférica. Nótese también las células en tiro al blanco que corresponden a GR con área central rodeada de citoplasma rodeado por un área más clara que a su vez está rodeada por un anillo monocromático Cuando se observan éstas células en tiro al blanco (o podocitos) lo primero que se piensa es en Talasemias, o podría pensarse también en Hemoglobinopatía C (otro tipo de anemia hemolítica). Estas células típicamente producen los Síndromes Drepanocíticos, los cuales no son exclusivos de la drepanocitosis pura sino que pueden presentarse por ejemplo en pacientes con Hb-S y Hb-C, por lo que las manifestación pueden ser, de acuerdo a las diversas variedades, más graves o más leves que la Drepanocitosis aislada. Complicaciones de la Drepanocitosis. Agudas •Crisis vasooclusivas: dolor fte, sobre todo óseo, que con frecuencia requiere opiáceos. Si no resuelve con ésto, se puede trasfundir y así se "diluye" la Hb-S con Hb-A. • Síndrome Torácico Agudo: generalmente viene asociado a crisis vasooclusivas. Tiene que ver con vasooclusión pulmonar, placas con Infiltrados pulmonares y deterioro respiratorio que puede ser de inicio abrupto. El tratamiento es "sacarle" rápido sus GR haciendo una eritroféresis (se le saca la sangre, se centrifuga y se con ello se les extrae la porción deseada-GR-y se sustituye por GR donantes) Crónicas •Hipertensión Pulmonar: muchos a largo plazo llegan a esto. •Insuficiencia Renal •Úlceras Venosas: deterioran la calidad de vida Tratamiento: de manera crónica se puede inducir con fármacos la generación de hemoglobina fetal (no tiene cadenas beta entonces no hace Hb-S) así disminuyo la interacción entre Hb-S y Hb-S y así disminuye la polimerización. Este tratamiento ha cambiado drásticamente el pronóstico de estos pacientes. Se hace con Hidroxiureaprinci9palmente. Defectos Adquiridos Hemoglobinuria Paroxística Nocturna (HPN) Enfermedad clonal de la célula madre donde el efecto neto es una mayor susceptibilidad de los GR a la hemólisis mediada por complemento. (Recuerden que la HPN también se vio como una causa de Pancitopenia, esto porque el complemento también destruye plaquetas, GR y leucocitos). Es una hemólisis intravascular dado que está mediada por complemento y éste realiza la destrucción del GR in situ, en el vaso sanguíneo. Es una hemólisis crónica, pero por la mañana la orina es más oscura y así fue como se descubrió. Generalmente afecta otras líneas celulares. Hemólisis mediadas por Anticuerpos Si se involucra la participación de anticuerpos tipo IgG, estos son reconocidos a nivel del Bazo y por tanto producen hemólisis de tipo Extravascular. Por el contrario si involucra anticuerpos IgM la hemólisis es por complemento entonces es Intravascular. - Anemia Hemolítica Autoinmune (AHA). - ► Es la anemia adquirida más frecuente (recordar que la Drepanocitosis es la Hereditaria más frecuente, al menos en nuestro país). ► Puede ser Secundaria por: Infecciones: muchos de los virus respiratorios, CMV, EBV y mycoplasma; en las cuales la hemólisis es típicamente Intravascular Enfermedades Autoinmunes: como Lupus, AR, CUCI, Tiroiditis; dado que es mediada por anticuerpos hay que considerarlo como diagnóstico diferencial de la AHA primaria Inmunodeficiencias: por un desequilibrio en el reconocimiento de Antígenos Malignidad: Linfomas, LLC, Carcinomas, Timomas. Si fuese un Timoma se reseca éste y así la hemólisis sería reversible. ► Diagnóstico: Datos de Anemia y de Hemólisis (tanto clínicos como de laboratorio) + Coombs Directo (+). ► La prueba de Coombs directo lo que detecta son anticuerpos unidos a los GR, entonces éstos Acs producen hemólisis, por lo que en una AHA el Coombs directo está positivo. Es la que hace el diagnóstico de AHA. ► La prueba de Coombs indirecto lo que mide son anticuerpos circulantes, alguien puede tenerlos sin tener hemólisis: cuando los anticuerpos circulantes no son contra antígenos de los GR, el ejemplo típico es la Incompatibilidad Rh. En este trastorno la madre puede tener Acs circulantes pero estar solamente sensibilizada, no hace hemólisis. Es por ello que después de un embarazo con feto Rh incompatible se le hace una prueba de Coombs indirecto a la madre para ver si hay anticuerpos contra los antígenos del complejo Rh, pues si los hay y la madre es Rh negativo a ella no le pasa nada pero en un segundo embarazo incompatible puede generar muerte prematura en el feto por la hemólisis masiva. ► El Coombs indirecto en una AHA es variable, puede estar positivo o negativo. En caso de estar positivo puede ser porque hay exceso de producción de anticuerpos y no todos estén unidos a un GR; mientras que puede estar negativo en caso de hemólisis masiva donde se están destruyendo los GR y no hay Acs circulantes. No hace diagnóstico. Defectos congénitos Las hemoglobinopatías son anemias hemolíticas congénitas; por ejemplo, ¿cuál es la prueba diagnóstica en el caso de una AHA por drepanocitosis? R/ Electroforesis de hemoglobina, que nos permite demostrar la presencia de la hemoglobina S. Talasemia La β es la más frecuente. También se debe hacer una electroforesis de proteínas, la cual nos va a decir que aumenta la proporción de la hemoglobina A 2 que no tiene cadenas β, para compensar la que está deficiente. Es un diagnóstico más bien indirecto. Hemoglobinuria paroxística nocturna Es un trastorno de la célula madre, que se puede documentar por citometría de flujo, pero el test de Ham y el test de inulina son exámenes que muestran la mayor sensibilidad a la hemólisis por complemento. Esferocitosis y la eritrocitosis Son enfermedades en las que se produce mayor destrucción de los glóbulos rojos por un defecto de membrana. Para demostrar que hay mayor fragilidad, las pruebas diagnósticas son la glicerolisis o fragilidad osmótica. Deficiencias enzimáticas Medir el nivel de enzimas, ver si está presente y cuantificarla. Tratamiento de la AHA Básicamente se trata con: 1. Glucocorticoides (prednisona) 2. Inmunosupresores 3. Esplenectomía: las que son crónicas. Hay que recordar que la mayoría de las AHA son mediadas por IgG, y principalmente por el bazo, entonces quito el bazo, quito la fuente de la hemólisis. 4. Transfusiones: es algo que deben estar muy seguro antes de hacer ya que si el paciente está destruyendo los GR y yo le doy más, estoy dándole más material para que destruya y simplemente voy a mantener la hemólisis. Pero si el paciente tiene una anemia que ya no es capaz de compensar, se va a morir. Entonces la transfusión en ese momento es la que lo ayudaría a superar la crisis de hemólisis y podría salvarle la vida. Solo se utilizan cuando el paciente está inestable y no es capaz de compensar la anemia como por ejemplo cuando tiene datos de insuficiencia cardiaca o alteración del sensorio. Si no tiene alguna de estas condiciones, se le da el tratamiento, se le dice que guarde reposo y se espera a que la hemólisis vaya resolviendo. El problema de una transfusión es que si hay un montón de anticuerpos, es muy difícil saber si es una persona que está sensibilizada contra la unidad que le voy a poner, entonces las pruebas cruzadas son en general no confiables porque parece que es reactivo a todo; lo que se hace generalmente es transfundirlo con la sangre menos incompatible. 5. Inmunoglobulinas 6. Plasmaféresis: en este caso, se extrae plasma y se devuelven los glóbulos rojos y plaquetas, es lo opuesto a la eritroféresis. Lo que hace es eliminar Ac y es una medida del momento, mientras el tratamiento crónico le hace efecto. Defectos adquiridos del glóbulo rojo 1. Trauma mecánico: Para hacer el diagnóstico, debe haber presencia de anemia hemolítica con esquistocitos, que son los fragmentos de glóbulos rojos. Esto se puede ver en pacientes con valvulopatías, que generan tanta turbulencia que los glóbulos rojos se destruyen; en pacientes maratonistas, soldados que caminan grandes distancias o en la hemólisis mIcroangiopática, la cual sucede en pequeños vasos por depósito de fibrina. Los tipos de hemólisis microangiopática son: Coagulación intravascular diseminada: se da cuando hay consumo de los factores de coagulación, se producen mal las plaquetas y pueden dar cierto grado de hemólisis microangiopática. Púrpura Trombótica Trombocitopénica: los depósitos de fibrina producen ciertas zonas de isquemia donde se acumulan plaquetas y se destruyen GR Síndrome urémico Hemolítico: sucede prácticamente lo mismo a nivel renal. Síndrome de HELLP: en el cual va a haber hemólisis, elevación de enzimas hepáticas y plaquetas bajas. Sucede generalmente en el 3 trimestre de embarazo y es una emergencia. Todas son graves y requieren tratamiento inmediato. En este caso, la plasmaféresis suele hacer la diferencia entre si hay recuperación o no. Esto básicamente porque hay deficiencia de los multímeros que producen la degradación de los factores de von Willebrand, entonces se sustituyen los factores deficientes con plasma y se elimina el plasma deficiente. Esto ayuda a la recuperación de una enfermedad que en cuestión de semanas podría ser mortal. Otros defectos adquiridos que afectan al eritrocito son dados por: 2. Tóxicos. Ej: plomo 3. Infecciones. Ej: malaria 4. Quemaduras Resumiendo algunos detalles orientadores que ya hemos visto en poco esta clase y la anterior → Poiquilocitosis es alteración en forma del eritrocito → Anisocitosis es alteración en el tamaño. Alteración de los GR: → Basofilia difusa sugiere reticulocitosis, también se podría presentar en una anemia megaloblástica, pero en este caso presenta otros elementos que permiten diferenciar, además de que el conteo de reticulocitos va a estar bajo. → Punteado basófilo que se observa en Intoxicación por Plomo, talasemia y mielodisplasia. → Megalocitos se ven en anemia megaloblástica, junto con los anillos de Cabot (estos también en síndrome mielodisplásico). → Corpúsculos de Howell Jolly son unos puntitos únicos, remanentes de las mitosis que se producen normalmente, pero que en condiciones normales, el bazo los remueve, entonces se ven en pacientes esplenectomizados o que tienen un bazo no funcionante como un drepanocítico o cuando se producen en exceso como en una anemia megaloblástica. → Drepanocitos se pueden encontrar no solo con la HbS, sino en hemoglobinopatía SC, o en S/B talasemia, implica algún componente de hemoglobina S. → Esferocitos son típicos de la esferocitosis hereditaria pero también se pueden ver en AHA. → Dacriocitos o células en lágrima se ven en la mielofibrosis y en mielodisplasia. → Rouleaux se pueden ver en mieloma, son las células en filas de monedas y se da por Ac que se unen a los GR y que no producen hemólisis, pero que sí que se agrupen de esa manera. Leucocitos → Leucocitos con desviación a la izquierda: se puede ver en cualquier tipo de infección y puede ser sólo un aumento de bandas o un aumento de bandas con mielocitos, en alteración hematológica se puede ver en leucemia mieloide crónica. → Granulocitosis tóxica se puede ver típicamente en una infección bacteriana, habla de una estimulación franca de la línea mieloide. → Segmentados polilobulados son característicos de anemia megaloblástica. → Elementos mieloides hipogranulares (segmentados, bandas, mielocitos) son típicos de mielodisplasia. → Pseudo Pelger- Huet es una alteración del núcleo que se ve típicamente en mielodisplasia. → Linfocitos estimulados hablan sobre todo de infección viral, los atípicos* hablan de neoplasia, entonces pensar en linfoma en fase leucémica o en leucemia linfocítica crónica. → Células en canasta se ven típicamente en la leucemia linfocítica crónica y los blastos son típicos de mielodisplasia (<20%) o leucemia aguda (>20%). *En EBV se reportan linfocitos atípicos erróneamente, pero son linfocitos estimulados. → Cuadro eritroblástico que se caracteriza por tener eritroblastos en circulación con desviación a ala izquierda, hablaba de MO ocupada, ya sea por carcinomatosis, hongos por fibrosis, leucemia, etc; o nos habla de reacción medular violenta ya sea en hemólisis grave o sepsis severa. CASOS Es un paciente con una pancitopenia + macrocitosis (se puede tomar VCM como normal de 80- 99), algunos diagnósticos diferenciales son: anemia megaloblástica, mielodisplasia, anemia hemolítica o hemoglobinuria paroxística nocturna (hay reticulocitos altos y hemólisis, y cualquiera de las hemólisis me puede dar la macrocitosis). Anemia aplásica puede dar pancitopenia. 1. Hb 6.2 VCM 122 Plaquetas 50 000 Leucocitos 2500 Neutrófilos 40% Bandas -Linfocitos 60% Y el frotis de sangre periférica reporta: Megalocitos, Basofilia y Corpúsculos de Howell Jolly Segmentados Polilobulados Dx Anemia Megaloblástica 2. Hb 11,2 VCM 92 Plaquetas 150 000 Leucocitos 120 000 Neutrófilos 10% Bandas --Linfocitos 90% Monocitos -- Tiene anemia normo- normo, tiene plaquetas limítrofes pero normales, leucocitosis, no tiene neutropenia porque el 10% serían 12 000, más bien están elevados, tiene células en canasta que son típicas de LLC y los linfocitos maduros. Frotis de sangre periférica: Células en Canasta Linfocitos de aspecto maduro Dx Leucemia Linfocítica Crónica Esta se esperaría ver en un paciente masculino de 60-70 años, es lo más frecuente. 3. Masculino, 40 años Hb 7-8 VCM 102 Plaquetas 40 000 Leucos 3000 Neutrófilos 10% Bandas -Linfocitos 90% Monocitos -- Tiene una anemia macrocítica, plaquetopenia, leucopenia con neutropenia y no tiene linfocitos porque están en 2700 (10%) y lo normal es de 1000- 5000, sería una linfocitosis relativa. Entonces aunque lo reporten en %, en este tipo de casos en lo que nos tenemos que fijar es en los números absolutos. Para saber qué es lo que tiene el paciente se requiere un aspirado de MO y muy posiblemente una biopsia. ¿Por qué hacemos el aspirado de MO? R/ No hay nada que nos indique mielodisplasia, pero tampoco se puede descartar; y el paciente podría tener una leucemia aguda porque tiene leucopenia y puede no tener blastos en la sangre y que los tenga en la MO. Entonces se hace el aspirado y si es una leucemia aguda no necesito la biopsia; pero sin datos de leucemia o mielodisplasia, sí es necesaria la biopsia para descartar una mielofibrosis, anemia aplásica o carcinomatosis medular que son las que no se ven en el aspirado de MO. 4. Hb 9,5 VCM 90 Plaquetas 120 000 Leucocitos 4500 Neutrófilos 50% Bandas 20% Linfocitos 20% Monocitos -Metamielocitos 6% Mielocitos 4% Eritroblastos 2/100 leucocitos Anemia normocítica, plaquetopenia, con leucocitos normales pero llama la atención el diferencial en escalera (las bandas, metamielocitos y mielocitos), que es lo mismo que desviación izquierda + eritroblastos, que nos habla de un cuadro leucoeritroblástico, que significa que la MO está ocupada. Pensar entonces en mielofibrosis, carcinomatosis u hongos. Ahora el mismo caso, con algunos cambios: 5. Hb 10,5 VCM 90 Plaquetas 180 000 Leucocitos 90 000 Neutrófilos 50% Bandas 20% Linfocitos 20% Monocitos -Metamielocitos 6% Mielocitos 4% Eosinófilos 4% Basófilos 5% Blastos 5% Eritroblastos 2/100 leucocitos Anemia normocítica, plaquetas normales, leucocitosis, serie mieloide marcada y desviación izquierda, entonces se pensaría en un síndrome mieloproliferativo. Dentro de éstos, los crónicos son Policitemia Vera, Trombocitosis Esencial, Mielofibrosis y LMC. Policitemia Vera no es porque tiene PKs normales y Hb baja, Trombocitosis esencial tampoco por las plaquetas nls, Mielofibrosis talvez no es lo más posible porque no tiene cuadro leucoeritroblástico. Entonces básicamente leucocitosis con desviación izquierda y si tiene esplenomegalia posiblemente sea una LMC. Entonces se haría un Aspirado de MO (que no es dx) y una biopsia de MO para demostrar la celularidad; pero lo que hace el dx es demostrar la presencia de la translocación (9,22) y cromosoma Filadelfia con un cariotipo. Biología molecular puede demostrar el gen de fusión producto de la translocación.
