macrófagos (GM-CSF) - El Médico Interactivo

sumario
European Journal of Cancer (Ed. Española) 2002; 2: 38-44
European
Journal of
Cancer
Aplicación local de factor estimulador de colonias de granulocitosmacrófagos (GM-CSF) para el tratamiento de mucositis oral
G.M. Sprinzla, O. Galvana, A. de Vriesb, H. Ulmerc, A.R. Gunkel, P. Lukasb, W.F. Thumfarta
Departamento de Otorrinolaringología, Cabeza y Cuello, Universidad de Innsbruck, Austria
b
Departamento de Radioterapia, Universidad de Innsbruck, Austria
c
Departamento de Bioestadística, Universidad de Innsbruck, Austria
a
Aceptado: 27 abril 2001
Resumen
La combinación de radioterapia y quimioterapia administrados en pacientes sometidos a tratamiento para neoplasia avanzada de cabeza y
cuello, lleva a un aumento significativo de efectos secundarios tóxicos. Mucositis oral sigue siendo uno de los factores más angustiosos que
conlleva dolor, afectación de la nutrición oral, infección sistémica y local y, a menudo, suspensión del tratamiento oncológico. La administración local y sistémica de factores de crecimiento recombinantes ha puesto de manifiesto un beneficio potencial en el tratamiento de mucositis oral. En este artículo se presentan datos clínicos relacionados con el uso tópico de factor estimulador de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF), en la prevención y tratamiento de mucositis, en pacientes sometidos a radio-quimioterapia para el cáncer avanzado de cabeza y cuello. En un hospital universitario, se realizó un estudio en un único centro, abierto agrupado en paralelo, randomizado, prospectivo. Se
incluyeron 35 pacientes con carcinoma de cabeza y cuello, estadios III y IV. El análisis estadístico sobre grado de mucositis oral, percepción
del dolor, incidencia de infecciones secundarias y cambio en parámetros hematológicos, no reveló ninguna superioridad de GM-CSF, en comparación con lavados de boca convencionales, entre los dos grupos de pacientes. Como un resultado, y frente al tremendo coste del uso regular de una citoquina recombinante, terminamos el ensayo clínico después de 35 pacientes. La administración tópica de GM-CSF para tratar
mucositis oral resultante de radio-quimioterapia, en pacientes que padecen un cáncer de cabeza y cuello, no es recomendable. © 2001 Elsevier
Science Ltd. Todos los derechos están reservados.
Palabras clave: Radio-quimioterapia; Cáncer de cabeza y cuello; Mucositis; GM-CSF; Lavados de boca.
Introducción
El uso de protocolos de tratamiento oncológico intensivo, conlleva un aumento significativo en la incidencia de
efectos secundarios relacionados con el tratamiento, particularmente, en casos de mucositis oral [1, 2]. La inflamación de la mucosa oral puede ser una condición muy dolorosa que requiera de medicaciones analgésicas adecuadas.
Como consecuencia de la alteración de la barrera mucosa,
se pueden desarrollar infecciones locales o sistémicas. La
intensificación de mucositis oral interfiere con la capacidad
de los pacientes para mantener la nutrición oral [3]. Las
complicaciones surgidas de mucositis severa, requieren
con frecuencia, una suspensión transitoria o completa de
radio-quimioterapia, impidiéndose así, la aplicación o terminación de la dosis de tratamiento planificada [4]. Con
respecto a datos de que la prolongación del tiempo total de
tratamiento influye negativamente en la radio-curabilidad
del carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello,
son necesarias estrategias de tratamiento de soporte adecuadas y eficaces para el manejo de mucositis oral [5, 6].
Sin embargo, actualmente, no existe ninguna regla de oro
disponible para la prevención y tratamiento de mucositis
oral. En la práctica clínica, se utilizan distintas estrategias
terapéuticas [4, 7, 8].
En 1999, Hejna, Brodowicz y Zielinski revisaron en el
European Journal of Cancer [9] los datos preliminares de
los efectos positivos de la aplicación tópica de factor estimulador de colonias de granulocitos-macrófagos (GMCSF) sobre el desarrollo de mucositis oral, en pacientes
tratados con quimioterapia. Los autores concluyeron que la
aplicación local de GM-CSF puede reducir con éxito la
severidad y duración de mucositis oral inducida por quimio-radioterapia. Con respecto al beneficio potencial del
uso tópico de GM-CSF bajo estrategias de tratamiento
intensificado, que combinan quimioterapia e irradiación
Sprinzl GM, Galvan O, De Vries A, Ulmer H, Gunkel AR, Lukas P, Thumfart WF. Local application of granulocyte-macrophage colony stimulating factor
(GM-CSF) for the treatment of oral mucositis. European Journal of Cancer 2001; 37: 2003-2009 (usen esta cita al referirse al artículo).
G. M. Sprinzl, et al / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2002; 2: 38-44
para el carcinoma avanzado de la región de cabeza y cuello, actualmente no se dispone de datos estadísticamente
demostrados. Que nosotros sepamos, presentamos el primer ensayo clínico sobre aplicación tópica de GM-CSF en
mucosa oral, en pacientes tratados con radio-quimioterapia
para carcinoma avanzado de cabeza y cuello.
Pacientes y métodos
Entre enero de 1997 y octubre de 1998, llevamos a cabo
un ensayo clínico fase II, agrupado en paralelo, randomizado, prospectivo, para evaluar el beneficio potencial de la
práctica de un lavado de boca al día, que contenía una
solución de GM-CSF (Leucomax®), en comparación con
una lavado de boca convencional (Hidrocortisona, Pantocain). El estudio fue aprobado por la comisión ética local;
los pacientes fueron incluidos después de un consentimiento informado por escrito. Antes de randomización, los
pacientes eran estratificados en dos brazos de tratamiento
según si recibían radio-quimioterapia o radioterapia postoperatoria sola (Tabla 1; Fig. 1). El estudio siguió un protocolo no ciego.
Participaron 35 pacientes consecutivos y no tratados previamente, con carcinoma avanzado (estadio III, IV) de
cavidad oral, oro- e hipofaringe (Tabla 2). El plan de tratamiento consistía en dos ciclos de radioterapia fraccionada
convencionalmente, hasta 30 Gray cada uno. Se administraron dosis diarias de irradiación de 2 Gray, durante 5 días
a la semana. Los pacientes recibieron quimioterapia durante la primera semana de cada ciclo (bolus inicial de Mitomicina C, dosis: 10 mg/m2; infusión continua de 1000
mg/m2/día de 5-fluorouracilo). Todos los pacientes recibieron una dosis total de 60 Gray, utilizando un esquema convencional de irradiación fraccionada, de 2 Gray diarios.
A todos los pacientes se les realizó una exploración oral
antes del ingreso al hospital para el tratamiento oncológico. Se evaluaron radiografías intra-orales así como panorámicas, practicadas en los últimos 6 meses. Antes del tratamiento, se eliminaron focos potenciales de infección oral.
Durante el tratamiento, se dio instrucciones a los pacientes
de mantener una higiene oral estricta, utilizando un cepillo
de dientes blando y una pasta de dientes con flúor, y de
evitar ciertos productos tales como tabaco, bebidas alcohólicas, comida muy caliente o muy fría, así como comidas
Tabla 1
Características de los pacientes
Características
Grupo GM-CSF
n
Grupo control
n
Número de pacientes
Edad (años) mediana (intervalo)
Sexo
Hombres
Mujeres
Consumo de alcohol
Fumadores
17
60 (49-82)
18
57 (42-75)
15
2
14
13
12
6
14
18
39
Pacientes incluídos
o acumulados (n=59)
Pacientes randomizados
(n=45)
No randomizado (n=14)
Razones (falta de criterios de
inclusión, contraindicación de
quimioterapia, no
conformidad)
Recibieron intervención estándar
que se había asignado
(n=21)
No recibieron intervención
estándar que se había asignado
(n=1)
Recibieron intervención
a examen que se había asignado
(n=23)
No recibieron intervención a
examen que se había asignado
(n=0)
Seguimiento (n=21)
Seguimiento (n=23)
Abandono (n=3)
Suspensión del tratamiento (n=3)
Abandono (n=6)
Suspensión del tratamiento (n=6)
Ensayo completado (n=18)
Ensayo completado (n=17)
Fig.1. Organigrama del avance de pacientes en el ensayo (adaptado de
Ref. [30]).
muy picantes. Todos los pacientes participaron en el programa de cuidado oral y se fomentó que no llevaran sus
dentaduras durante radio-quimioterapia. El programa de
cuidado oral consistía para todos lo pacientes, en enjuagados diarios, al menos, tres veces al día, utilizando una solución que contenía cional kreussler y dexpantenol. Uno de
dos revisores observó a los pacientes en situación basal y
dos veces a la semana, durante el primer ciclo de radio-quimioterapia, mediante linterna y depresor lingual. Se clasificó la mucositis de acuerdo con criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS) [10]. Además, los
pacientes puntuaron su percepción de dolor, utilizando una
escala análoga visual. Se tomaban muestras sanguíneas
semanalmente. Para determinar la incidencia de infecciones secundarias, definimos categorías de infección (infecTabla 2
Localización del tumor/clasificación TNM
Grupo GM-CSF
Grupo control
TNM
T1
T2
T3
T4
N0
N1
N2
N3
M1
0
4
3
10
7
3
6
1
0
0
5
3
10
7
3
6
2
0
Localización
Cavidad oral
Orofaringe
Hipofaringe
Laringe
4
10
3
0
3
10
5
1
GM-CSF, factor estimulador de colonias de granulocitos-macrófagos.
G. M. Sprinzl, et al / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2002; 2: 38-44
ción del tracto respiratorio, infección de la herida, infección del tracto urinario, sepsis o síndrome séptico, infección vascular relacionada con el catéter e infección intraabdominal), tal como se describe en otros estudios [11].
Los pacientes de ambos grupos de estudio, recibieron tratamiento de lavado de boca en el momento de la aparición
del eritema (mucositis grado 1 de acuerdo con criterios de
la OMS) y hasta la resolución de la mucositis. En esta etapa del tratamiento, se prescribieron antibióticos orales adicionales y enjuagues con nistatina, a todos los pacientes.
Se documentó el uso de agentes analgésicos, antibióticos,
así como medicaciones antifúngicas.
Los pacientes del grupo del estudio experimental recibieron
una solución de 250 ml de 400 µg de GM-CSF Escherichia
coli recombinante (Molgramostim), una vez al día, tan pronto
como se diagnosticó el eritema. Se dio instrucciones a los
pacientes de enjuagar y tragar durante un período de 1 h. De
forma alternativa, el grupo control fue tratado con una solución de 250 ml del lavado de boca convencional que contiene
pantocaína, hidrocortisona, cional kreussler y dexpantenol.
Para comparar grado de mucositis oral, percepción del
dolor, incidencia de infecciones secundarias y cambio en
parámetros hematológicos entre pacientes tratados con
GM-CSF y el grupo control, se utilizaron el test de MannWhitney y el de Chi-cuadrado o Exacto de Fisher. Valores
P inferiores a 0,05, fueron valorados como significación
estadística. Debido al diseño fase II del estudio, no se realizaron correcciones para comparación múltiple. Los datos
se resumen utilizando frecuencias absolutas y relativas, así
como medianas e intervalos. La percepción del dolor se
ilustra mediante diagramas de cajas y barras.
entre los dos grupos de pacientes (test de Mann-Whitney,
semana 1: P=0,376; semana 2: P=0,451; semana 3:
P=0,488). En la Fig. 2 se expone el curso clínico de mucositis en ambos grupos de pacientes.
El análisis estadístico no reveló diferencias en la percepción del dolor oral, entre los dos grupos de pacientes, tal
como se muestra en la Fig. 3 (test de Mann-Whitney, semana 1: P=0,613; semana 2: P=0,386; semana 3: P=0,483).
Se observaron infecciones secundarias en ambos grupos
de pacientes (Tabla 3). El análisis estadístico utilizando el
chi-cuadrado de Pearson, reveló una diferencia no significativa (P=0,774).
Respecto a los efectos secundarios tóxicos asociados con
la aplicación de GM-CSF(rh) recombinante humano, sólo
se dispone de datos sobre la aplicación sistémica. Estos
incluyen la aparición de neutropenia aguda autolimitada,
(a) Desarrollo de mucositis en el grupo GM-CSF
Número de pacientes
40
Semana 0
Resultados
Semana 1 Semana 2
Tiempo
Semana 3
Número de pacientes
(b) Desarrollo de mucositis en el grupo control
El análisis estadístico (test de Mann-Whitney; test de
Chi-cuadrado; Paquete Estadístico para las Ciencias Sociales (SPSS) versión software 8.0) en relación al grado de
mucositis oral, percepción del dolor, incidencia de infecciones secundarias y cambio en parámetros hematológicos,
no reveló ninguna superioridad de GM-CSF, en comparación con lavados de boca convencionales, entre los dos
grupos de pacientes. Por lo tanto, a la vista de los costes
extraordinarios que supone la citoquina recombinante,
finalizamos el ensayo clínico después de 35 pacientes.
Mediante la prueba exacta de Fisher, las disparidades respecto a la distribución de hombres-mujeres, mostró valores
insignificantes (P=0,228). Todos los pacientes consumían de
moderadas a grandes cantidades de alcohol; en comparación
entre los dos grupos, no mostró una diferencia estadística significativa (P=1,00; test exacto de Fisher). Había cuatro fumadores más en el grupo control que en el brazo experimental,
el análisis estadístico utilizando el test de Chi-cuadrado reveló un valor P de 0,045 indicando así significación estadística.
En relación a la clasificación de mucositis oral, no se
pudo hallar ninguna diferencia de significación estadística
Semana 0
Semana 1 Semana 2
Tiempo
Semana 3
No signos de mucositis
Eritema
Eritema ulceraciones, comida sólida posible
Ulceración, sólo alimentación líquida posible
Fig. 2. Mucositis oral. GM-CSF, factor estimulador de colonias de granulocitos-macrófagos.
Escala visual analógica de dolor
G. M. Sprinzl, et al / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2002; 2: 38-44
Grupo control
Semana 0
Grupo GM-CSF
Semana 1
Semana 2
Semana 3
Fig. 3. Dolor oral. GM-CSF, factor estimulador de colonias de granulocitos-macrófagos.
disnea transitoria, fiebre, mialgia y síndrome de fragilidad
capilar. No se observó ningún efecto secundario tóxico
debido a la aplicación local de rhGM-CSF.
Discusión
Mucositis
El uso de radio-quimioterapia en cáncer avanzado de
cabeza y cuello, conlleva una carga inevitable de toxicidad
Tabla 3
Mucositis e infección
Semana 0 Semana 1 Semana 2 Semana 3
Mucositis
Grupo GM-CSF
No signos de mucositis
Dolor, eritema
Eritema, úlceras, puede comer sólidos
Úlceras, requiere dieta sólo líquida
Alimentación oral no posible
17
0
0
0
0
12
5
0
0
0
3
5
6
3
0
0
4
9
4
0
Grupo control
No signos de mucositis
Dolor, eritema
Eritema, úlceras, puede comer sólidos
Úlceras, requiere dieta sólo líquida
Alimentación oral no posible
18
0
0
0
0
15
3
0
0
0
5
6
4
3
0
0
4
7
7
0
Infección secundaria
Grupo GM-CSF
Grupo control
0
0
1
0
2
1
0
2
41
para el paciente [1, 4]. En un meta-análisis de 1996, los
conceptos actuales de radio-quimioterapia combinada fueron evaluados en cuanto a sus efectos secundarios tóxicos
[2]. Se observó un aumento significativo de náuseas, reacciones cutáneas, interrupciones no planificadas del tratamiento anticanceroso, casos de fallecimiento relacionados
con el tratamiento, disfunción de la médula ósea y aparición de mucositis oral. Especialmente en pacientes que
padecen cáncer avanzado de cabeza y cuello, el desarrollo
de mucositis oral puede agravar la disfagia relacionada con
el tumor y el dolor oral, empeorando así el deterioro nutricional [3].
Mucositis oral puede ser un factor limitante cuando se
aplican estrategias de tratamiento intensivo. La aparición
de mucositis puede requerir la interrupción del tratamiento
oncológico, reduciendo así la dosis de tratamiento planificada durante radio-quimioterapia [4]. Interrupciones no
planificadas del tratamiento que conducen a un tiempo de
tratamiento prolongado, están asociadas con una pérdida
de control local del tumor [4]. La razón de esto, puede ser
la proliferación de células tumorales clonogénicas, entre
las fracciones de radiación administradas [5, 6]. Pajak y
colegas [5] registraron aproximadamente 426 pacientes
con cáncer de cabeza y cuello inoperable, de dos estudios
del Radiation Therapy Oncology Group (RTOG). El porcentaje de control local, cuando el tiempo prolongado de
tratamiento era de más de 14 días, fue del 14%, en contraposición con el 27%, cuando el tiempo prolongado de tratamiento era inferior a 14 días.
Respecto a la patogénesis de mucositis oral, múltiples
factores parecen influir en la ruptura mucosa y el desarrollo de la condición clínica calificada de mucositis [4, 12].
En condiciones fisiológicas, las células del epitelio oral
experimentan una rápida renovación que dura de siete a 14
días. Agentes citostáticos y radiación, interfieren con las
capacidades de renovación de la mucosa oral. La estomato-toxicidad directa de radio-quimioterapia, conlleva un
daño celular, específicamente de las células de división
rápida de la capa basal del epitelio oral, conduciendo así a
una exposición y lesión del estroma subyacente. Atrofia del
epitelio, destrucción del colágeno, degeneración glandular
y, finalmente, desarrollo de ulceración. La liberación de
citoquinas, tales como interleuquina-1 (IL-1), y factor de
necrosis tumoral-α (FNT-α), lleva a una ampliación del
proceso destructivo [12]. Por lo general, los efectos directos sobre la mucosa oral, se desarrollan en los 5 a 7 días
después de empezar radiación o quimioterapia [4]. En el
paciente que no está padeciendo mielosupresión, las lesiones se curan en 2 ó 3 semanas. La estomato-toxicidad
indirecta, inducida por el efecto sistémico de quimioterapia, provoca una agravación de la mucositis oral. La interrupción de la continuidad del epitelio oral, resulta en un
riesgo aumentado de infección secundaria local o, incluso,
sistémica [4, 13].
Morfológicamente, mucositis empieza con el desarrollo
de eritema. Al proseguir el tratamiento, aparecen lesiones
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G. M. Sprinzl, et al / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2002; 2: 38-44
descamativas, y se presentan como manchas elevadas,
blancas, solitarias y, finalmente, confluentes. Estas ulceraciones seudo-membranosas, muy dolorosas, están asociadas con disfagia y odinofagia y, por lo tanto, interfieren
con la capacidad del paciente para mantener una nutrición
oral. Deficiencias en el estatus nutricional, pueden interferir, potencialmente, con la regeneración y renovación celular globales, disminuyendo de este modo, la capacidad de
regeneración de la mucosa oral. La exposición del tejido
conectivo subyacente agrava el dolor oral. Infecciones orales debidas a agentes bacterianos, virales o fúngicos, exacerban la mucositis [4].
GM-CSF
GM-CSF, es una glicoproteína producida por una variedad de células humanas, algunas de las cuales incluyen
células del medio hematopoyético, tales como fibroblastos
y células endoteliales, y células del sistema inmunitario
(macrófagos, células-T estimuladas) [14]. El factor recombinante induce estimulación del crecimiento de granulocitos, macrófagos y formaciones de células eosinofílicas
[14]. En 1989, Bussolino y colegas [15], establecieron la
influencia de GM-CSF sobre la migración y proliferación
de células endoteliales. Los autores concluyeron que esta
molécula parece actuar como mediador fuera del sistema
hematopoyético [14, 15]. Entre células no-hematopoyéticas, el receptor para GM-CSF se halló sobre células endoteliales y líneas de células tumorales tales como células de
melanoma y cáncer de pulmón. La función de receptores
no-hematopoyéticos aun no está clara [16].
La observación clínica conduce a una discusión sobre un
posible efecto beneficioso de GM-CSF aplicado localmente, sobre la mucosa de orofaringe [14]. Sin embargo, hasta
ahora, el mecanismo de acción esperado de GM-CSF aplicado tópicamente sigue sin conocerse.
Administración sistémica
Chi y colegas [17], realizaron un estudio randomizado,
cruzado, para evaluar prospectivamente los efectos de GMCSF aplicado subcutáneamente (s.c.), en la reducción de
mucositis oral inducida por quimioterapia. Los resultados
expusieron una disminución significativa en relación a
incidencia, duración media y severidad de mucositis oral
siguiendo a la aplicación de quimioterapia. En otro estudio,
29 pacientes fueron tratados con inyecciones s.c. de GMCSF, durante quimioterapia para cáncer de cabeza y cuello
[18]. Los autores hallaron que la aplicación de GM-CSF
era eficaz en la prevención de mucositis oral. Kannan y
colegas [19], que administraron GM-CSF a 10 pacientes
sometidos a radioterapia para carcinoma de cabeza y cuello, también informaron de resultados similares respecto a
la inyección s.c. de GM-CSF. Makkonen y colegas [20] llevaron a cabo un ensayo clínico randomizado para evaluar
la eficacia potencial de la administración s.c. de GM-CSF.
Se trató a dos grupos de 20 pacientes con cáncer de cabeza y cuello con sucralfato sólo o combinado con GM-CSF,
para aliviar la mucositis oral. Los autores no hallaron ninguna evidencia que indicara que GM-CSF s.c. reduce la
severidad de mucositis inducida por radiación.
Respecto a la administración intravenosa (i.v.) de GMCSF, se ha informado de efectos positivos. Gordon y colegas [21] observaron que GM-CSF abreviaba significativamente la duración de mucositis oral, en niños sometidos a
quimioterapia para trasplante hematopoyético de células
madre. Sin embargo, los autores concluyeron que GM-CSF
no parece influir en la severidad de mucositis.
Sólo se dispone de pocos datos en la literatura actual
acerca del uso de GM-CSF contra mucositis oral, en
pacientes tratados con radio-quimioterapia para cáncer de
cabeza y cuello. En un pequeño estudio piloto realizado
por Ausili-Cefaro y colegas [22], la aplicación s.c. de GMCSF produjo un alivio de mucositis oral.
Administración tópica
Para el uso tópico de GM-CSF en mucositis oral, actualmente sólo se dispone de casos comunicados y estudios
piloto. Se ha sugerido que un lavado de boca de GM-CSF
podría ser útil tanto para mejorar como para prevenir
mucositis oral inducida por el tratamiento oncológico. Ovilla y colegas [23] compararon dos grupos de 10 pacientes
sometidos a trasplante de médula ósea, que experimentaban pautas de condicionamiento pre-trasplante. Un grupo
se trató con un lavado de boca diario de GM-CSF. Los
autores especularon que GM-CSF re-establecía el ciclo
celular del epitelio oral, promoviendo así la curación de
mucositis oral. De la Torre y colegas [24], hallaron una
fuerte tolerancia al tratamiento, en 2 pacientes que padecían SIDA y recibían radioterapia para sarcoma de Kaposi
en la región de cabeza y cuello, cuando utilizaron un lavado de GM-CSF simultáneamente. En otro estudio, se registraron efectos positivos de la administración tópica de GMCSF, en 17 pacientes irradiados para cáncer de cabeza y
cuello [25]. Ibrahim y colegas [26], publicaron datos similares respecto a la utilidad de un lavado con GM-CSF, en
pacientes con cáncer, sometidos a quimioterapia. Rovirosa
y colegas [27], dirigieron un ensayo para evaluar la eficacia de un lavado de boca con GM-CSF, en la curación de
úlceras orales, control del dolor y pérdida de peso. Doce
pacientes recibieron radioterapia curativa, fraccionada de
forma convencional, para cáncer de cabeza y cuello, hasta
72 Gray. Los pacientes hicieron gargarismos con una solución de 300 µg de GM-CSF en 250 cc de agua, una vez al
día, tan pronto como se había diagnosticado la ulceración
oral. Los resultados se compararon con un grupo control
histórico. En el grupo GM-CSF, las ulceraciones orales se
curaron en el 75% de pacientes, durante el tratamiento. Se
pudo mostrar una mejora notable en el control del dolor y
una reducción de la pérdida de peso. Cartee y colegas [28]
realizaron un estudio randomizado, a doble ciego, dosis-
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43
Tabla 4
Uso de GM-CSF para prevención y tratamiento de mucositis oral inducida por quimioterapia (Q) y/o radioterapia (R)
Enfermedad
Tratamiento
Nº
pacientes
Aplicación
Resultados
Protocolo estudio
Autor
Año
Cabeza y cuello
R/Q
11
Sistémica
+ Severidad
Retrospectivo, abierto
agrupado consecutivo
Ausili-Cefaro [22]
1995
Cabeza y cuello
Q
20
Sistémica
+Severidad y
duración
Prospectivo, randomizado
abierto agrupado paralelo
Chi [17]
1995
Cabeza y cuello
R/Q
29
Sistémica
+Prevención
Retrospectivo, grupo
control, no randomizado
Rosso [18]
1997
Cabeza y cuello
R
10
Sistémica
+Protección
mucosa
Prospectivo, no grupo
control
Kannan [19]
1997
Cabeza y cuello
R
24
Tópica
+Curación úlceras
y pérdida peso
Retrospectivo, abierto
agrupado consecutivo
Rovirosa [27]
1998
Cabeza y cuello
R
17
Tópica
+Severidad,
+ curación
Prospectivo, no grupo
control
Nicolatou [25]
1998
Cabeza y cuello
R/Q
35
Tópica
No efecto
Prospectivo, randomizado
abierto agrupado paralelo
Sprinzl [29]
1999
Cabeza y cuello
R
40
Sistémica
No efecto
Prospectivo, randomizado
abierto agrupado paralelo
Makkonen [20]
2000
Varias neoplasias
R/Q
26
Sistémica
+Duración; no
efecto severidad
Retrospectivo, abierto
agrupado consecutivo
Gordon [21]
1994
Varias neoplasias
TMO
10
Tópica
+Curación
Prospectivo, no randomizado
agrupado paralelo
Ovilla [23]
1994
Cáncer de mama
Q
45
Tópica
No efecto
Prospectivo, randomizado
doble ciego
Cartee [28]
1995
SIDA
R
2
Tópica
+Toxicidad
mucosa
Caso informado
De la Torre [24]
1997
Varias neoplasias
Q
30
Tópica
+Severidad y
duración
Prospectivo, no grupo
control
Ibrahim [26]
1997
TMO, trasplante médula ósea; GM-CSF, factor estimulados de colonias granulocitos-macrófagos.
oscilando, y no hallaron ningún efecto de GM-CSF aplicado localmente, en pacientes con cáncer de mama que recibían dosis altas de quimioterapia. En la Tabla 4, se resumen los protocolos y resultados de los ensayos clínicos
mencionados.
sacar conclusiones finales sobre la utilidad de pautas de
tratamiento que contienen citoquinas recombinantes, más
estudios respecto a la investigación del uso sistémico de
GM-CSF, requieren ser prospectivos, randomizados y a
doble ciego.
Conclusión
Agradecimientos
Hábitos de conducta, tales como fumar cigarrillos,
beber alcohol, mala dentición e higiene oral pobre, deben
tenerse en cuenta para optimizar el resultado terapéutico
del tratamiento de mucositis. Actualmente, es incierto qué
tratamiento debe ser considerado como el de elección.
Como resultado de nuestra investigación, el uso tópico de
GM-CSF para el tratamiento de mucositis oral inducida
por radio-quimioterapia, en pacientes que padecen un cáncer de cabeza y cuello, no se puede recomendar. Por lo
tanto, algunos estudios han demostrado que la aplicación
sistémica de GM-CSF, puede reducir potencialmente, la
severidad y duración de mucositis oral. Sin embargo, para
El factor estimulador de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF, Leukomax®), fue proporcionado por Aesca (Shering Plough), Austria.
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