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© 2014 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología
Microhematuria persistente con proteinuria negativa
o de escasa cuantía
Eduardo Gutiérrez1, Juan A. Moreno2, Manuel Praga3, en representación de investigadores
del Grupo de Estudio de Enfermedades Glomerulares de la Sociedad Española de
Nefrología (GLOSEN)*
1
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid
2
Servicio de Nefrología. IIS-Fundación Jiménez Díaz. Madrid
3
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Departamento de Medicina, Universidad Complutense. Madrid
Nefrologia 2014;34(1):110-4
doi:10.3265/Nefrologia.pre2013.Jul.12096
«No juzgue nada por su aspecto, sino por la evidencia. No hay mejor regla.» (Charles Dickens)
RESUMEN
La cuantía de la proteinuria continúa siendo el parámetro
clínico que mejor se relaciona con el desarrollo de insuficiencia renal a largo plazo en las patologías glomerulares.
Esta cuantía es especialmente importante cuando se analiza
la evolución de los pacientes afectos de una nefropatía IgA.
De esta manera, la evolución natural de los pacientes con
nefropatía IgA que se presentan clínicamente con función
renal normal, microhematuria y proteinuria escasa no había sido analizada con profundidad hasta la elaboración de
este trabajo multicéntrico español que aquí se analiza. Tras
estudiar a 141 pacientes caucásicos con nefropatía IgA biopsiada y presentación clínica «benigna» y clasificarlos histológicamente de acuerdo a la nueva clasificación de Oxford, se
puede concluir que el pronóstico renal de estos enfermos es
excelente. Este es el primer trabajo de la literatura en el que
se demuestra la utilidad de esta nueva clasificación en los
pacientes que clínicamente se presentan con función renal
normal y proteinuria inferior a 0,5 g/día. Los nuevos avances en la genética de esta enfermedad, así como en la colaboración de las vías del complemento en su fisiopatogenia
misma, hacen que estos resultados no sean extrapolables a
todas las poblaciones estudiadas. Por otro lado, el análisis y
seguimiento de la microhematuria ha recobrado importancia como factor pronóstico independiente para el desarrollo
de insuficiencia renal, aunque aún no existen estudios consistentes al respecto. Sin embargo, es un tema que debe ser
nuevamente considerado por la comunidad nefrológica.
Persistent microhaematuria with negative or low
proteinuria
ABSTRACT
The level of proteinuria continues to be the clinical parameter that is best related to the development of long-term
renal failure in glomerular pathologies. This quantity is
particularly important when we analyse the progression of
patients with IgA nephropathy. As such, the natural progression of patients with IgA who clinically present with
normal kidney function, microhaematuria and low proteinuria had not been analysed comprehensively until the
Spanish multicentre study herein analysed. After studying
141 Caucasian patients with biopsied IgA nephropathy and
a “benign” clinical profile and after they were classified
histologically in accordance with the new Oxford classification, it could be concluded that the renal prognosis of
these patients was excellent. This is the first study in the
literature that demonstrates the usefulness of this new
classification in patients who clinically have normal renal
function and proteinuria below 0.5g/day. The latest advances in the genetics of this disease, as well as in the collaboration of complement pathways in its pathophysiology
mean that these results cannot be extrapolated to all the
populations studied. In addition, the analysis and followup of microhaematuria has regained importance as an independent prognostic factor for developing renal failure,
although there are no consistent studies in this regard yet.
However, it is a subject that should be examined again by
the nephrology community.
Palabras clave: Microhematuria. Proteinuria. Nefropatía
IgA. Clasificación de Oxford.
Keywords: Microhaematuria. Proteinuria. IgA nephropathy.
Oxford classification.
Correspondencia: Eduardo Gutiérrez
Servicio de Nefrología.
Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid
[email protected]
Diferentes estudios han analizado los parámetros clínicos y
bioquímicos que se relacionan con el riesgo de progresión a
largo plazo en los pacientes afectos de nefropatía IgA (NIgA).
* Grupo formado por:
Gutiérrez E, Zamora I, Ballarín JA, Arce Y, Jiménez S, Quereda C, Olea T, Martínez-Ara J, Segarra A, Bernis C, García A, Goicoechea M, García de
Vinuesa S, Rojas-Rivera J, Praga M.
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Eduardo Gutiérrez et al. Microhematuria persistente con proteinuria negativa o de escasa cuantía
Clásicamente una proteinuria superior a 1 g/día, la presencia
o desarrollo de hipertensión arterial (HTA) y la disminución
del filtrado glomerular al diagnóstico han sido los factores
pronósticos relacionados significativamente con el desarrollo de insuficiencia renal crónica (IRC)1-3. Sin embargo, y a
diferencia de otros procesos glomerulares, en los pacientes
con NIgA una proteinuria entre 0,5-1 g/día se asocia también
con el riesgo de desarrollar IRC4-6. Muchos de los trabajos
que hablan del pronóstico de la NIgA no incluyen pacientes
que solo presentan microhematuria y proteinuria escasa (0,5-1
g/día) al diagnóstico. Esto representa un porcentaje importante
de pacientes, especialmente en los países con políticas «muy
activas» de biopsia renal. Desde el punto de vista histológico, los dos predictores más potentes de la progresión de la nefropatía han sido el daño túbulo-intersticial y la presencia de
glomeruloesclerosis. De ahí que se pueda inferir que la mayor
parte de los factores pronósticos que se utilizan para predecir el riesgo de pérdida de función renal a largo plazo hacen
referencia a lesiones crónicas y avanzadas. Por lo tanto, está
sobradamente justificada la necesidad de estudios para identificar variables pronósticas a partir de los datos obtenidos en el
momento del diagnóstico o antes de que aparezcan lesiones de
fibrosis renal avanzada en las biopsias renales.
La reciente clasificación de Oxford, validada en población adulta
y pediátrica norteamericana y asiática y pendiente de validación
definitiva en población europea (estudio VALIGA), pone de manifiesto que la presencia de lesiones histológicas de proliferación mesangial (M1), proliferación endocapilar (E1), hialinosis
segmentaria y focal (S1) y afectación tubulointersticial (T1-2)
son factores predictores independientes de progresión más allá
de los parámetros clínicos (incluidos la proteinuria y el filtrado
glomerular)7,8. Sin embargo, esta clasificación no había sido validada en población que se manifiesta clínicamente con función
renal normal y proteinuria escasa (proteinuria ≤ 0,5 g/día).
En el estudio publicado recientemente bajo el título «Longterm outcome of IgA nephropathy presenting with minimal
or no proteinuria» se reflejan los resultados de 141 pacientes caucásicos diagnosticados histológicamente de NIgA con
función renal normal, proteinuria igual o inferior a 0,5 g/día y
microhematuria persistente9. Se trata de un estudio del GLOSEN (Grupo de Estudio de Enfermedades Glomerulares de
la Sociedad Española de Nefrología) en el que se incluyeron
retrospectivamente los pacientes de ocho hospitales españoles
que habían mantenido en el pasado una política «activa» de
biopsia renal durante un prolongado período de tiempo (19752008). El 64 % de los pacientes estudiados fueron varones con
una edad media de 23,7 años, seguidos durante una mediana
de 108 meses, y ningún paciente presentó insuficiencia renal al
diagnóstico. Tras este prolongado seguimiento, solo 5 (3,5 %)
pacientes sufrieron un incremento del 50 % sobre su creatinina
basal, y únicamente 1 (0,7 %) paciente lo sufrió del 100 %, no
desarrollando ningún enfermo insuficiencia renal terminal. Al
final del estudio, únicamente 21 (14,9 %) pacientes desarrollaron proteinuria superior a 0,5 g/día y solo 6 (4,2 %) de estos
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21 alcanzaron una proteinuria mayor de 1 g/día, proteinuria
que marca el riesgo de desarrollar insuficiencia renal terminal
de forma significativa1. A su vez, el incremento de la HTA en
la población estudiada fue muy discreto, del 16,3 % al 21,3 %.
Este estudio aporta información sobre el porcentaje de pacientes que alcanzan remisión clínica «espontánea», dato clínico
que consideramos de gran relevancia. Aunque la remisión clínica espontánea había sido bien descrita con anterioridad, sin
embargo no había sido estudiada de forma específica10. En este
estudio, 53 pacientes (37,5 %) alcanzaron la remisión clínica
espontánea, definida por la desaparición de la microhematuria,
la presencia de una proteinuria menor o igual a 0,2 g/día y el
mantenimiento de función renal y presión arterial normal.
Desde el punto de vista histológico, este es el primer estudio publicado en el que se aplica la clasificación de Oxford a pacientes
con NIgA y proteinuria inferior a 0,5 g/día, y aporta interesantes
datos. Lo primero que refleja, como era de esperar, es que las lesiones de proliferación endocapilar y de hialinosis segmentaria y
focal son infrecuentes (8,5 y 15,6 %, respectivamente) y que el
95 % no tuvieron afectación tubulointersticial relevante. Sin embargo, las lesiones de proliferación mesangial aparecieron hasta en
46 (32,6 %) de los pacientes del estudio. Estos resultados tienen
una gran trascendencia, pues, pese a la escasez de eventos, en el
estudio multivariable se demostró que las lesiones de hialinosis
segmentaria y focal fueron el único factor independiente asociado
significativamente con la supervivencia renal (aumento > 50 %
creatinina sérica basal, objetivo primario). Por otro lado, la ausencia de proliferación mesangial superior al 50 % se asoció de forma
significativa e independiente con la posibilidad de alcanzar la remisión espontánea en el estudio multivariable. A su vez, los pacientes
con lesiones de hialinosis presentaron cifras basales de proteinuria
mayores con un incremento significativamente más marcado a lo
largo del seguimiento respecto a los que no las presentaban. El
único paciente que duplicó sus cifras de creatinina sérica basal
durante el seguimiento presentaba lesiones de M1E1S1T1. Todos
estos datos ratifican la utilidad de la clasificación de Oxford en los
pacientes con presentación «benigna».
Como se ha descrito en ensayos clínicos aleatorizados y controlados, la cuantía de la proteinuria tiene una gran influencia en la
evolución renal a largo plazo, incluso en este tipo de pacientes
con presentación y evolución favorable1-6,11,12. De hecho, y para
confirmar las afirmaciones previas, en este trabajo se pudo demostrar que la única variable clínica con influencia en la supervivencia renal fue la cuantía media de la proteinuria durante el
seguimiento (time-average [TA]-proteinuria). La TA-proteinuria
fue el único factor de riesgo clínico independiente que predijo
el incremento de la creatinina basal en más del 50 % y paralelamente la proteinuria basal se relacionó de froma significativa
con la probabilidad de alcanzar la remisión. Estos resultados ponen de relieve el papel crucial de la cuantía de la proteinuria en
la evolución a largo plazo de esta patología. Además, hay que
reseñar que esta evolución favorable se consiguió sin la necesidad de emplear tratamientos inmunosupresores. En los enfermos
que desarrollaron proteinuria superior a 0,5 g/día o HTA se em111
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Eduardo Gutiérrez et al. Microhematuria persistente con proteinuria negativa o de escasa cuantía
plearon inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina
(IECA) o bloqueantes del receptor de angiotensina II (ARAII).
Al final del seguimiento, 55 (41,8 %) pacientes estaban recibiendo IECA/ARAII.
Previamente a este estudio, solo los estudios asiáticos habían
descrito el pronóstico de los pacientes con NIgA y proteinuria
mínima. Estos trabajos, a diferencia del comentado en este artículo, ponen de manifiesto que el pronóstico renal de estos enfermos no fue tan favorable13-15. De hecho, en el estudio de Szeto
et al., en el que se analizaron 72 pacientes chinos con función
renal normal, normotensión y proteinuria inferior a 0,4 g/día, el
33 % desarrollaron una proteinuria superior a 1 g/día, el 26 %
desarrolló HTA y hasta un 7 % deterioraron su función renal14.
Estos resultados se han confirmado también en un estudio más
reciente, realizado en 177 pacientes chinos normotensos y con
proteinuria menor a 0,4 g/día, en el que hasta un 24 % desarrollaron insuficiencia renal y únicamente un 9 % alcanzó la remisión
clínica15. Además de las posibles diferencias anatomo-patológicas que puedan existir entre los diferentes estudios presentados,
es probable que diferencias en la susceptibilidad genética de la
población asiática puedan explicar las diferencias pronósticas.
Son numerosas y crecientes las observaciones que sugieren una
significativa contribución genética a la patogénesis de la NIgA,
contribuciones que se sustentan en estudios familiares y demográficos. Estas observaciones se inician con las diferencias en la
prevalencia de la nefropatía en los diferentes grupos étnicos y se
continúan con los importantes estudios de asociación genómica
en los que se identifican locus DQ del sistema de histocompatibilidad HLA implicados de forma consistente con la susceptibilidad a desarrollar NIgA en grupos de pacientes de ascendencia
europea y asiática, como han demostrado los recientes estudios
de Feehally et al. y de Yu et al.16,17. Los datos que con más fuerza han relacionado los factores genéticos con el desarrollo y la
progresión de la NIgA han sido los aportados por los estudios de
relación (linkage) realizados en familias, estudios que demuestran también su fuerte influencia en la composición de la IgA
hipoglicosilada en suero18. Son diferentes los locus genéticos
identificados en las formas familiares de NIgA que se han relacionado con la patogénesis de la nefropatía (6q22-q23, 2q36,
4q26-q31, 17q12-q22), aunque sigue sin identificarse un gen
específico19. Aun así, uno de los estudios más importantes ha
sido el publicado por Gharavi et al., en el que se demuestra, tras
estudiar a población europea y asiática, la presencia de mutaciones en las proteínas reguladoras del factor de complemento H
(CFHR) 1 y 3 del cromosoma 1q32 únicamente en la población
asiática con NIgA, hallazgos que ponen sobre la mesa la posible
implicación de la vía alterna del complemento en la patogénesis
de esta entidad20.
La información aportada por este estudio de 141 pacientes
caucásicos es importante para establecer que la NIgA tiene un
perfil de progresión y seleccionar los hallazgos clínicos y/o
histológicos que puedan predecir una mala evolución. Dada la
acertada política actual de no biopsiar a este grupo de pacientes, es muy improbable que se pueda repetir un estudio de estas
112
características. Sin embargo, dado que estos pacientes pueden
desarrollar proteinuria, HTA e insuficiencia renal, es recomendable su seguimiento anual de por vida para monitorizar estos
parámetros e iniciar tratamiento con IECA/ARAII en aquellos
que desarrollen las alteraciones mencionadas. Sin embargo,
no se debe olvidar que en este grupo de pacientes es fundamental realizar un amplio diagnóstico diferencial que incluya
la hematuria familiar benigna (enfermedad de la membrana
basal adelgazada), así como las causas más frecuentes de microhematuria con escasa proteinuria, sin olvidar todas aquellas
entidades urológicas que se deben descartar con anterioridad.
Quizás la decisión más importante es dilucidar qué microhematuria se debe evaluar y seguir clínicamente, dada su elevada
frecuencia en la práctica clínica habitual, y con más razón a
raíz del trabajo publicado en JAMA por Vivante et al., que ha
revolucionado el posible papel pronóstico de la microhematuria21. La hematuria es un hallazgo común de las enfermedades
que producen daño glomerular y su frecuencia estimada varía
desde un 0,18 % a un 16,1 %, dependiendo de la población
estudiada. La microhematuria aislada, si no se acompaña de
HTA, proteinuria significativa o alteración de la función renal,
se ha relacionado tradicionalmente con un buen pronóstico22.
Sin embargo, la información vertida por el estudio de Vivante et al. de una población de un millón de soldados israelíes
que se presentan con microhematuria aislada tras estudios de
cribado ha venido a cambiar parcialmente la imagen que se
tenía de este hallazgo clínico. En esta población joven (16-25
años) la prevalencia de microhematuria fue del 0,4 % en varones y del 0,2 % en mujeres tras prácticamente 22 años de
seguimiento, lo que se asoció con una hazard ratio ajustada
de 18,5 de desarrollar insuficiencia renal terminal. Sin embargo, y sin desmerecer la importancia del estudio, este carece
de un seguimiento a lo largo del tiempo y de datos clínicos
esenciales como proteinuria y desarrollo de HTA. Aunque el
estudio objeto de este trabajo da luz sobre la posible evolución
a largo plazo de los pacientes con NIgA y mínimas manifestaciones renales, no ha podido responder a la pregunta de cuál
es el pronóstico de los pacientes con microhematuria y si es un
factor de riesgo independiente para el desarrollo de insuficiencia renal terminal. Aunque sospechamos que la desaparición de
la microhematuria se puede relacionar con una evolución «benigna» de la NIgA, son necesarios estudios que tengan como
objetivo primario este supuesto. En este estudio multicéntrico
español se intentó relacionar la desaparición de la microhematuria con una mejor evolución renal, pero quizás la escasez de
eventos renales imposibilitó establecer tal asociación.
Al igual que los estudios clásicos relacionaron los brotes
de hematuria macroscópica con un buen pronóstico renal
en los pacientes con NIgA, trabajos recientes han venido
a desmentir dicha afirmación tras demostrar un riesgo de
desarrollar IRC tras estos de al menos un 25 %23,24, por lo
que son necesarios más estudios que analicen los posibles
factores implicados en la fisiopatología de la micro y macrohematuria que podrían ayudar a una mejor compresión
de la enfermedad y de su progresión25-28. Los nefrólogos heNefrologia 2014;34(1):110-14
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Enviado a Revisar: 5 May. 2013 | Aceptado el: 11 Jul. 2013
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