Hormonas esteroides sexuales: De lo

Hormonas esteroides sexuales:
De lo endocrinológico al
comportamiento
Dr. Marco A. Cerbón
Laboratorio de Biología Molecular de la Reproducción
Departamento de Biología
Facultad de Química
Distribución de
receptores
hormonales en el
cuerpo humano
NUCLEAR HORMONE RECEPTORS AS TRANSCRIPTIONAL ACTIVATORS
C
D
F
E
88
OH
185
66
1
315
553
595
hER
(6q24-27)
HO
567
(B) 1
687
66
Isoforms
933
(A)
hPR
(11q23)
421
532
66
603
66
1
777
984
200
1
669
66
918
1
193
1
413
66
90
1
202
hRARα
α
(17q21.1)
448
hRARβ
β
(3p24)
454
hRARγγ
(12q13)
422
66
COOH
(9-cis-RA)
hRXR α,β,γ
COOH
hGR
(5)
53
1
hMR
(4)
189
371
68
hTRα
α
(17q11.2)
490
I
I
Isoforms
O
HO
hAR
(x)
1
OH
24
462
(all-trans-RA)
81
102
558
420
66
(R)
O
738
1
R
768
1
Isoforms with variant A/B region
A/B
238
68
420
hTRβ
β
(3q21-25)
456
CH2-CH-COOH
NH2
I
OH
196
66
427
hVitD3
102
1
65
281
468
CH3
mPpAR
HO
O-C-COOH
CH3
(Nafenopin)
Several “orphan” receptors
Mecanismos de acción
Hormona
Esteroide
HSP 70
RS
Mecanismo genómico
HSP
90
SRCs
SRCs
RS
ARNm
RS
PCAF
CBP/p300
RS RS
BRG-1
Promotor
cerrado
SRCs
Promotor
abierto
PCAF
CBP/p300
RS RS
BRG-1
DRIP/ FGT/ RNA
POL II
Med.
Inicio de la
transcripción
CH3
C=O
OVULACIÓN
CONDUCTA
SEXUAL
O
EMBARAZO
DIFERENCIACIÓN
SEXUAL
EXCITABILIDAD
NEURONAL
MEMORIA Y
APRENDIZAJE
SUEÑO
NEUROPROTECCIÓN
CRECIMIENTO
TUMORAL
Diferenciación sexual
Los estrógenos tienen efectos sobre la
organización y activación del Sistema
Nervioso Central
Periodos críticos de diferenciación sexual del
cerebro
Especie
Gestación o
Incubación
Periodo crítico
(después de la
concepción)
Humano
38-40 semanas
Postnatal N.D.
Rata
20-22 días
18-33 días
Ratón
19-20 días
Postnatal
Cobayo
63-70 días
30-37 días
Oveja
145 días
30-90 días
Mono Rhesus
146-180 días
40-60 días
Zebra finch
12-14 días
Post-eclosión
Modificada de MacLusky and Naftolin, Science (1981)
LAS HORMONAS SEXUALES EN LA
ORGANIZACIÓN Y ACTIVACIÓN DEL HIPOTÁLAMO
McCarthy et al., 2005
NUCLEOS SEXUALMENTE DIMÓRFICOS
BSTc: Nucleo basal estria terminalis
Hombre
Mujer
Hombre
homosexual
Hombre
transexual
Diferenciación fenotípica del ser humano
receptor de andrógenos
PARTICIPACIÓN DEL
RECEPTOR A
PROGESTERONA EN LA
CONDUCTA SEXUAL
Efectos de esteroides en la expresión genética
durante la diferenciación sexual del cerebro
Arrieta et al. Brain Research 867:100-106 (2000)
Arrieta et al. J Neurobiol 56:338-346 (2003)
MICROARREGLOS DE CDNA EN
ANIMALES DEFEMINIZADOS
PAPEL DE LAS ISOFORMAS DEL RP EN LA CONDUCTA
SEXUAL DEL RATÓN
Mani et al., 2006
CONDUCTA SEXUAL FEMENINA REGULADA POR HORMONAS
SEXUALES EN ROEDORES
Estradiol + Progesterona
Guerra-Araiza et al., Neuroendocrinology 2009
Cambios emocionales, memoria, aprendizaje, etc.
Reproducción
E2
Neuroprotector
Neurotrófico
Brinton, 2001; Simpkins, et al. 2009
ERs
E2
Neuroesteroidogénesis y
esteroidogénesis
periférica disminuyen
Disminución de las
funciones cognitivas
ATP
ROS
Ca++
Apoptosis
Disfunción mitocondrial
Ovulación y Apareamiento
La ovulación y el apareamiento no
inhiben la muerte celular de los
epitelios uterinos
EFECTO DEL APAREAMIENTO SOBRE RECAMBIO CELULAR
E 09:00
E 13:00
Apareadas
Intactas
E 06:00
% of apoptotic cells
75
**
LE Intact
LE Mated
50
**
*
25
**
0
E 00:00
E 03:00
E 06:00
E 09:00
Hours of estrus
E 13:00
Mendoza-Rodríguez et al.
Mol Rep Develop. 2009.
Neuroprotección durante la lactancia
CA1
CA3
GD
CA1
CA3
GD
VEH
5 mg/kg
AK
7.5 mg/kg
AK
DIESTRO
LACTANCIA
Vanoye-Carlo et al. Horm Behav (2007)
Neuroprotección durante la lactancia
CA1
CA3
GD
LACTANCIA
DIESTRO
VEH
Vanoye-Carlo et al.
Horm Behav (2007)
Receptores a estrógenos en el hipocampo
P
E
M
D
Mendoza-Garcés et al. Anatomical Records 2011.
Conclusiones
• Los esteroides sexuales tienen un papel
fundamental en la diferenciación del cerebro.
• Los esteroides sexuales participan en la
regulación de la conducta sexual, el sueño, el
ánimo, memoria, aprendizaje, etc.
• Las hormonas sexuales participan en
remodelación y neuroprotección del cerebro.
• La lactancia es un modelo natural de
neuroprotección.
Conclusiones
• Las hormonas esteroides participan en la regulación
de la estructura y función del tracto reproductivo.
• Los estrógenos actúan a través de diferentes
sistemas de transducción de señales para ejercer sus
efectos. ie. Genómico y no genómico
• Se requiere más investigación para entender sus
efectos en enfermedades neurodegenerativas y
psiquíatricas, y múltiples enfermedades del tracto
reproductivo.
Laboratorio de Biología de la Reproducción