Criterios de selección y evaluación de fármacos utilizados en el

FARMACOLOGÍA CINICA
Fármacos utilizados en el
tratamiento de la hipertensión
arterial
Objetivos del tratamiento de la
hipertensión arterial
• Reducir la presión arterial
• Reducir la morbilidad
– prevenir enfermedades cardiovasculares
– prevenir enfermedades cerebrovasculares
• Reducir la mortalidad
• Mejorar la calidad de vida
– mínimos efectos adversos
Opciones disponibles para el
tratamiento de la hipertensión arterial
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Tratamiento no farmacológico
Diuréticos
ß-Bloqueantes
Calcio-antagonistas
Inhibidores de la ECA
Antagonistas receptores angiotensina II
Antagonistas alfa-adrenérgicos
Vasodilatadores: hidralazina
Otros: reserpina, clonidina, metildopa
Efecto de la actividad física
• Meta-análisis de 54 ensayos clínicos (Whelton et al. Ann Intern
Med 2002; 136: 493-503).
– 2419 adultos con vida sedentaria
– 45-60 min de ejercicio aeróbico regular 3 veces/sem durante >2
sem
– reducción de PAS 3.8 mmHg y PAD 2.6 mmHg
– ¿relevancia clínica? ¿mantenimiento a largo plazo?
• Ningún ensayo clínico ha evaluado el efecto sobre morbilidad,
mortalidad o calidad de vida
• Estudio de cohortes con 173 pacientes hipertensos (Engstom et
al. J Hypertens 1999; 17: 737-742)
– reducción de mortalidad: RR = 0,43 (0,22-0,82)
– reducción de mortalidad cardiovascular: RR = 0,33 (0,11-0,94)
Dieta rica en frutas y vegetales y
pobre en grasas
• Ensayo clínico (Appel et al. N Engl J Med 1997; 336:
1117-1124).
–
–
–
–
459 adultos con <160/90 mmHg, 8 semanas
reducción de PAS 5,5 mmHg y PAD 3,0 mmHg
¿relevancia clínica?
dificultad para mantenerlo a largo plazo
• Ningún ensayo clínico ha evaluado el efecto sobre
morbilidad o mortalidad
• Estudios observacionales
– reducción de la enfermedad coronaria 20-40%
– reducción de ictus 0-25%
Pérdida de peso
• Meta-análisis de 18 ensayos clínicos (Cochrane).
–
–
–
–
2611 pacientes, reducción de peso 3-9%
reducción de PAS 3,0 mmHg y PAD 2,9 mmHg
reducción de la dosis de fármacos
¿relevancia clínica? ¿mantenimiento?
• Ningún ensayo clínico ha evaluado el efecto sobre
morbilidad o mortalidad
Restricción de sal en la dieta
• Meta-análisis de 58 ensayos clínicos (Graudal et al.
JAMA 1998; 279: 1383-1391).
– 2161 pacientes, 1-52 semanas
– reducción de PAS 3,9 mmHg y PAD 1,9 mmHg
– ¿relevancia clínica?
– dificultad para mantenerlo a largo plazo
• Ningún ensayo clínico ha evaluado el efecto sobre
morbilidad o mortalidad
• Cochrane Database Syst Rev. 2004:
• reducción mínima de la PA y no hay datos sobre
morbimortalidad
Efecto del tratamiento farmacológico
con respecto a placebo
• Meta-análisis de 17 ensayos clínicos (Gueyffier et al. J
Hum Hypertens 1997; 10: 1-8).
– >37.000 pacientes, durante más de 1 año
– casi todos los estudios utilizaron diuréticos (tiacidas ±
amiloride o triamtereno) o β -bloqueantes
– reducción de PAS 12-16 mmHg y PAD 5-10 mmHg
– reducción 16% de eventos coronarios, 38% de ictus y 40%
del riesgo de insuficiencia cardiaca
– mayor beneficio absoluto en pacientes de más riesgo
• >60 años: previenen 5 ictus, 3 eventos coronarios y 4
muertes cardiovasculares por cada 1000 pacientes-año
• <60 años: previenen 1 ictus por cada 1000 pacientes-año
Efecto del tratamiento farmacológico
con respecto a placebo
• Meta-análisis en ancianos (The Cochrane Library)
– 15 ensayos clínicos en 21.908 pacientes de 60-80
años
– seguimiento >1 año
– diuréticos, beta-bloqueantes y 1 calcio-antagonista
– ↓ mortalidad total: OR=0,84 (0,75-0,94)
– ↓ mortalidad coronaria: OR=0,74 (0,64-0,86)
– ↓ mortalidad cardiovascular: OR=0,70 (0,61-0,81)
– ↓ mortalidad cerebrovascular: OR=0,60 (0,46-0,79)
HTA en ancianos (Cochrane Library)
12.6%
17.9%
17.9-12.6=5.3% ⇒ NNT=100/5.3=19
Beneficio absoluto: se previene 16 muertes por cada 1000 pacientes
tratados durante 5 años (NNT = 63)
Hipertensión sistólica aislada en ancianos
• Meta-análisis de 8 ensayos clínicos (Staessen et al. N Engl J
Med 2000; 355: 865-872).
– 15.693 pacientes >60 años con PAS>160 y PAD<95, seguimiento 3,8 años
– grupo placebo, por cada aumento de 10 mmHg PAS
• ↑ mortalidad total: RR=1,26 (1,13-1,40)
• ↑ ictus: RR=1,22 (1,04-1,40)
• ↑ eventos coronarios: RR=1,07 (0,91-1,26)
– tratamiento activo (inicial)
• 2 estudios con diuréticos, 3 estudios con diuréticos o β -bloqueantes,
• 1 estudio con β -bloqueantes, 2 estudios con dihidropiridinas
– Resultados
Plac Tto
Beneficio
NNT
• mortalidad total*
9,5% 8,3% 12‰
83
• ictus*
5,0% 3,5% 15‰
67
• eventos coronarios*
4,8% 3,7% 11‰
91
• eventos cardiovascular*10,8% 8,2% 26‰
38
– Mayor beneficio en pacientes de más riesgo: hombres, >70 años,
antecedentes de enfermedad cardiovascular
Supervivencia en pacientes hipertensos tratados
• Andersson et al (BMJ 1998; 317: 167-171)
Probabilidad de
supervivencia
– estudio observacional prospectivo en 686 hombres hipertensos
tratados con β-bloqueantes y/o diuréticos y 6810 hombres no
hipertensos
– a pesar del tratamiento la mortalidad cardiovascular es mayor que
en sujetos no hipertensos (no aumenta la muerte por cáncer)
– causa: insuficiente control de la HTA, otros factores de riesgo
¿Cuanto reducir la presión arterial?
Estudio HOT (Lancet 1998; 351: 1755-62)
• Ensayo clínico aleatorizado, 18.790 pacientes de 50-80 años, con
presión arterial diastólica de 100-115 mmHg
• aleatorizados a conseguir reducir la PAD a < 90, 85 u 80 mmHg
• inicio del tratamiento con 5 mg de felodipino y si no era suficiente
añadir IECA o BB o diurético o aumentar dosis
• aleatorización factorial a aspirina o placebo
• Resultados (eventos/1000 pacientes-año)
– seguimiento 3,8 años
•
•
•
•
•
•
PAD alcanzada
eventos CV mayores
infarto de miocardio*
ictus
mortalidad cardiovascular
mortalidad total
<90
<85
<80
85,2
9,9
3,6
4,0
3,7
7,9
83,2
10,0
2,7
4,7
3,8
8,2
81,1
9,3
2.6
3,8
4,1
8,8
• no diferencias significativas, excepto en pacientes diabéticos
• el menor riesgo con 138,5/82,6 mmHg
Elección de fármaco antihipertensivo
• Riesgo de infarto de miocardio con calcio-antagonistas: estudio
de casos y controles (Psaty et al. JAMA 1995; 274: 620-5):
– casos: 623 pacientes hipertensos con primer IAM
– controles: 2032 pacientes hipertensos pareados por edad y sexo con los
casos.
• Riesgo de eventos cardiovasculares (Alderman et al. Lancet
1997; 349: 594-8)
– C-A de larga duración:
– C-A de corta duración:
OR = 0,71 (0,36-1,42)
OR = 3,98 (1,18-13,49)
Otros estudios de calcio-antagonistas
• Estudio NORDIL (Lancet 2000; 356: 359-365)
– estudio aleatorizado abierto: diltiazem vs diuréticos y/o βbloqueantes
– 10.881 pacientes, 50-74 años, PAD>100
– Resultados (eventos/1000 pacientes-año)
– seguimiento 4,5 años
• evento cardiovascular
• ictus
• infarto de miocardio
• mortalidad total
• insuficiencia cardiaca
– efectos adversos
• cefalea*
• cansancio*
• disnea*
• impotencia*
Dilt
16,6
6,4
7,4
9,2
2,5
Dilt
8,5%
4,4%
2,9%
2,3%
D-BB
16,2
7,9
6,3
9,0
2,1
D-BB
5,7%
6,5%
3,9%
3,7%
RR
1,00
0,80*
1,16
1,00
1,16
– no diferencias significativas, excepto incidencia de ictus
menor con diltiazem y diferentes efectos adversos
Otros estudios de calcio-antagonistas
• Estudio INSIGHT (Lancet 2000; 356: 366-72)
– doble ciego: nifedipino GITS vs tiazida + amiloride
– 6.321 pacientes, 55-80 años, >150/95 o >160
– Resultados (eventos/1000 pacientes-año)
– seguimiento 4 años
• evento cardiovascular
• ictus
• infarto de miocardio
• mortalidad total
• insuficiencia cardiaca
– efectos adversos
• todos*
• edema periférico*
• cefalea*
• depresión*
Nifed
6,3
1,7
1,9
4,8
0,8
Nifed
49%
28%
12%
3,9%
Diur
5,8
2,0
1,8
4,8
0,3
Diur
42%
4,3%
9,2%
5,7%
RR
1,10
0,87
1,09
1,01
2,20*
graves*
síncope*
mareo*
Nifed
25%
1,5%
8,0%
Diur
28%
2,8%
10,0%
– no diferencias significativas, excepto incidencia de IC mayor
con nifedipino y diferentes efectos adversos
Otros estudios de calcio-antagonistas
• Estudio INVEST (JAMA 2003; 290: 2805-16)
– 22 576 pacientes con HTA y cardiopatía coronaria, >50 años
– estudio aleatorizado abierto:
• verapamil - trandolapril - hidroclorotiazida
• atenolol - hidroclorotiazida - trandolapril
– Resultados (eventos/1000 pacientes-año)
– seguimiento 2,7 años
• evento cardiovascular
• control de PA
Verap
9,93%
71,7%
Atenolol
10,17%
70,7%
RR
0,98 (0,90-1,06)
– eficacia similar de la estrategia de tratamiento moderna
(calcio-antagonista-IECA) y clásica (diurético-bbloqueante)
Alfa-antagonistas vs diuréticos
ALLHAT (JAMA 2000; 283: 1967-75)
• Ensayo clínico aleatorizado, doble ciego
• aleatorización a 4 grupos: clortalidona, doxazosina, amlodipino
y lisinopril
• interrupción del grupo de doxazosina por exceso de mortalidad
• 24.335 pacientes >55 años, con >140/90 mmHg y otro riesgo
cardiovascular
• Resultados
– seguimiento 3,3 años
• mortalidad total
• eventos coronarios
• ictus
• insuficiencia cardiaca
• angina
• revascularización
Doxa Clort RR
9,6% 9,1% 1,03
6,3% 6,3% 1,03
4,2% 3,6% 1,19*
8,1% 4,5% 2,04*
11,5% 10,2% 1,16*
6,2% 5,2% 1,15*
• menor eficacia de doxazosina en todos los subgrupos de
pacientes
Comparación de antihipertensivos clásicos y
modernos: Estudio STOP-2 (Lancet 1999; 354: 1751-6)
• Ensayo clínico aleatorizado abierto
• 6.614 pacientes 70-84 años, con PAS >180 y/o PAD >105 mmHg
• aleatorizados a 3 grupos
– diurético o β-bloqueante
– IECAs: enalapril o lisinopril
– calcio-antagonistas: felodipino o isradipino
• añadir otros fármacos para conseguir <160/95 mmHg
• final del estudio: 61-66% tratamiento inicial
• Resultados (eventos/1000 pacientes-año)
– seguimiento hasta 6 años
• mortalidad total
• mortalidad cardiovasc
• infarto de miocardio
• ictus
• insuficiencia cardiaca
D-BB
33,1
19,8
14,1
22,2
16,4
IECA
34,4
20,5
12,8
20,2
13,9
C-A
32,8
19,2
16,7
19,5
17,5
• no diferencias, excepto IAM e IC entre IECA y CA
• individualizar el tratamiento
Comparación de antihipertensivos clásicos y
modernos: Estudio LIFE (Lancet 2002; 359: 995-1003)
• Ensayo clínico aleatorizado doble-ciego
• 9193 pacientes de 55-80 años, con PAS 160-220 y/o PAD >90115 mmHg
• aleatorizados a 2 grupos
– atenolol 50 mg/día
– losartan 50 mg/día
Proporción de
pacientes con primer
episodio (%)
• seguimiento
medio de 4,8 años
16
Criterio compuesto de muerte CV,
accidente vascular cerebral e IM
14
12
Atenolol
10
Losartán
8
6
4
Reducción del riesgo ajustado
13,0%, p = 0,021
Reducción del riesgo no ajustado 14,6%, p = 0,009
2
Mes del estudio
N.º en Losartán (n)
Atenolol (n)
riesgo
0
0
4605
4588
6
4524
4494
12
4460
4414
18
4392
4349
24
4312
4289
30
4247
4205
36
4189
4135
42
4112
4066
48
4047
3992
54
3897
3821
60
1889
1854
66
901
876
Comparación de antihipertensivos modernos:
Estudio VALUE (Lancet 2004; 363: 2022-31)
• Ensayo clínico aleatorizado doble-ciego
• 15.245 pacientes > 50 años con HTA y alto riesgo CV
• aleatorizados a 2 grupos
– valsartan 80 mg/día
– amlodipino 5 mg/día
• seguimiento medio de 4,2 años
Mayor beneficio con amlodipino
al principio porque consigue una
mayor reducción de la presión
arterial: es importante el
tratamiento precoz
Antihipertensivos clásicos vs modernos: Meta-análisis
de 9 ensayos clínicos, 62605 pacientes (Lancet 2001; 358: 1305-15)
Antihipertensivos clásicos vs modernos: Meta-análisis
de 9 ensayos clínicos, 62605 pacientes (Lancet 2001; 358: 1305-15)
Antihipertensivos clásicos vs modernos: Meta-análisis
de 29 ensayos clínicos, 162341 pacientes (Lancet 2003; 362: 1527-35)
Recomendaciones de Br Hypertens Society
(BMJ 1999; 319: 630-5)
Guía Farmacoterapéutica de Atención Primaria
SITUACIÓN CLÍNICA
INDICACIONES ESPECÍFICAS
(grado evidencia A)
Ancianos
Angina
Arteriopatía periférica
Bloqueo A-V de 2º y 3º grado
Bradicardia
Broncoespasmo
Cardiopatía isquémica
Deportistas, actividad física ↑↑
Depresión
Diabetes mellitus tipo 1
Diabetes mellitus tipo 2 con proteinuria
Diabetes mellitus tipo 2 sin proteinuria
Disfunción sexual
Disfunción ventricular sistólica
Dislipemia
E. Raynaud
Embarazo
Estenosis de arteria renal bilateral ó unilateral en
riñón único
Gota
Hepatopatía
Hiperaldosteronismo
Hiperpotasemia
Hipertensión sistólica aislada
Hipertiroidismo
Hiperuricemia sin gota
Hipotensión ortostática
Incontinencia urinaria
IECA
Infarto de miocardio
β-bloqueante (sin ASI), IECA (si
disfunicón sistólica)
TRATAMIENTO ACONSEJADO
(grado evidencia variable)
Insuficiencia renal
Intolerancia hidrocarbonada
Migraña
Osteoporosis
Prostatismo
Raza negra
Taquiarritmia
Tratamiento con ciclosporina
Tratamiento crónico con AINEs
Varones sexualmente activos
TRATAMIENTO
CONTRAINDICADO
Diuréticos, ACA (DHP)
β-bloqueante, ACA (no DHP)
β-bloqueante
β-bloqueante
β-bloqueante, ACA (no DHP)
β-bloqueante
β-bloqueante con ASI
β-bloqueante
β-bloqueante
β-bloqueante
ISRA (mayor evidencia con IECA)
ISRA (mayor evidencia con ARA-II)
ISRA (mayor evidencia con IECA)
Diurético (dosis bajas)
Diurético (dosis bajas)
α-bloqueante
Diurético, β-bloqueante, IECA
ACA (no DHP)
α-bloqueante
ACA (DHP)
α-metildopa, β-bloqueante
β-bloqueante, diurético a dosis alta
IECA, ARA-2
IECA, ARA-2
Diurético
Labetalol, α-metildopa
Espironolactona
Diurético ahorrador de K, IECA
Diuréticos, ACA (DHP), losartan (si HVI)
β-bloqueante
Diurético
α-Bloqueante, α,β-bloqueante
Diuréticos
Insomnio
Insuficiencia cardiaca
TRATAMIENTO
DESACONSEJADO
(grado evidencia variable)
β-bloqueante
ISRA (mayor evidencia con IECA), βbloqueantes, diuréticos
β-bloqueante
β-bloqueante, α,β-bloqueante
ACA (no DHP), α-bloqueante
IECA
IECA, ARA-II (si tos), α-bloqueante
β-bloqueante, ACA (no DHP)
Diuretico tiazídico
α-bloqueante
Diuretico, ACA
ACA (no DHP)
ACA
ACA, α-bloqueante
Diurético, β-bloqueante