Inflamación (3)
MEDIADORES QUIMICOS
DE LA INFLAMACION
Lo que se comprende en un abrir y cerrar de ojos,
no suele dejar huella (Andre Gide)
Mediadores químicos de inflamación
Premisas
Moléculas que participan activamente en los mecanismos
vasculares y celulares del proceso inflamatorio.
Pueden ser locales (producidos en el lugar de la inflamación o
circulantes en plasma (sintetizados como precursores inactivos
en el higado y que se activan en el foco inflamatorio)
Pueden sintetizarse en las celulas (en granulos intracelulares
que se secretan con la activacion celular )p ej. Histamina en cels.
cebadas o derivarse de proteinas del plasma p ej.cininas o Co..
La mayoria de mediadores inducen sus efectos al unirse a
receptores especificos en las celulas diana.
Los mediadores pueden estimular las celulas diana para liberar
moleculas efectoras secundarias.
Las acciones de los mediadores son puntuales y estan muy
reguladas y asi una vez activados y liberados de la celulas
pueden:
- descomponerse rapidamente (p ej,metabolitos del
ac.araquidonico.)
- inactivarse por enzimas p.ej la bradiquinina se inactiva por la
cininasa.
- ser eliminados (p.ej metabolitos toxicos de O2 se elimina por
antioxidantes).
- ser inhibidos (p.ej,proteinas inhibidoras del complemento)
Tipos de mediadores
quimicos
1.- Derivados de células
2.- Derivados de las proteínas
plasmáticas
I. MEDIADORES QUIMICOS
DERIVADOS DE CELULAS
1.- AMINAS VASOACTIVAS: Histamina y Serotonina
- En celulas cebadas/mastocitos, plaquetas y basófilos
- Mediadores preformados en granulos secretores
- Participan en la primera fase inmediata de la
inflamación aguda ( aumento de la
permeabilidad vascular)
- Es inactivada por la histaminasa
La histamina preformada se libera de los granulos secretores de las
celulas cebadas por estimulos: fisicos (calor ,trauma), reacciones
inmunitarias mediadas por IgE, anafilotoxinas, neuropéptidos (sustancia
P) y citocinas (IL1, IL8).
La serotonina - 5-hidroxitriptamina- se
encuentra en los granulos de los cuerpos
densos intraplaquetarios y se libera durante
la agregacion plaquetaria.
2.- METABOLITOS DEL AA (Acido Araquidónico)
‘Eicosanoides’
-
Prostaglandinas
Leucotrienios
Lipoxinas
Mediadores que participan en todas las fases de la inflamación.
Su sintesis aumenta en el foco de respuesta inflamatoria
Se sintetizan en leucocitos, celulas cebadas, celulas endoteliales y
plaquetas.
El metabolismo del AA sigue dos vias enzimáticas:
Via de la ciclooxigenasa y Via de la lipoxigenasa
METABOLITOS DE LA VIA DE LA CICLOOXIGENASA
Prostaglandinas E (PGE2, PGD2, PGα2, PGI2,TXA2)
La PGD2 principal metabolito de la via (en celulas cebadas)junto con la
PGα2 causan vasodilatacion y potencian el edema, aumentan la
sensibilidad al dolor e interactuan con las citocinas para causar fiebre.
METABOLITOS DE LA VIA DE LA LIPOXIGENASA
5-Lipoxigenasa (en neutrófilos) enzima metabolizadora del
AA cuyos derivados son la familia de los Leucotrienios:
-LTA4-----LTB4 (producido por neutrófilos y potente agente
quimiotáctico para leucocitos.)
-LTC4, ------LTD4, ------LTE4, (en cebadas) causan aumento
de la permeabilidad , broncoespasmo y
vasoconstricción.
Las lipoxinas como los leucotrienios son metabolitos del
AA pero se producen en los leucocitos cuando estan ya en
tejidos: Inhiben su quimiotaxis y adhesion al endotelio
funcionan como inhibidores de la inflamación.
Papel de los inhibidores de los ‘Eicosanoides’
Los inhibidores de la sintesis de eicosanoides:
AAS, AINES… inhiben la actividad de la enzima
Ciclooxigenasa (COX-2)y la sintesis de prostaglandinas
con eficacia en el tratamiento del dolor y la fiebre
3.- FACTOR ACTIVADOR DE PLAQUETAS (PAF)
Se genera a partir de de las membranas de los fosfolipidos
de neutrofilos, monocitos, basofilos, cels. endoteliales y
plaquetas por acción de la enzima fosfolipasa A.
Induce vasoconstricción y broncoconstricción .Es mas potente que la
histamina en el aumento de la permeabilidad vascular.
Participa en todas las fases de la inflamación: adhesion
leucocitaria,quimotaxis, degranulación leucocitaria y estallido oxidativo.
Estimula la sintesis de ecosanoides
4.- Factor de necrosis tumoral (TNF) e interleucina 1 (IL-1)
Producidos principalmente en los macrófagos activados
tambien en celulas cebadas y cels. endoteliales.
- Su secrecion se activa por productos
microbianos (endotoxinas bacterianas),
inmunocomplejos y productos de los linfocitos T
en las respuestas inmunitarias.
- Intervienen en la activacion endotelial
y la adhesión leucocito-endotelio
- Si entran en la circulación producen la
reaccion sistémica de fase aguda: fiebre, letargo, caquexia, liberación
de hormona adrenocorticotropa y de corticosteroides, neutrofilia y
aumento de proteinas de fase aguda (C-reactiva…)
5.-QUIMIOCINAS
Familia de proteinas 8-10 kD que actuan como quimiotácticas en el
reclutamiento para leucocitos (neutrofilos, eosinofilos) o linfocitos
(en su redistribucion T y B en el tejido linfoide normal: bazo,
ganglios linfaticos…)
La mayoria de quimiocinas se activan uniendose a receptores
especificos acoplados a la proteina G en las celulas dianas.
- CXC :actuan sobre neutrófilos p.ej IL-8
- CC : actuan sobre monocitos p.ej MCP-1, MIP-1α o sobre
eosinófilos p.ej eotaxina.
6.- ESPECIES REACTIVAS DE OXIGENO (ROS)
Sintetizados por la via de la NADPH oxidasa y son
liberadas por neutrófilos y macrófagos activados.
Se producen en el interior de los lisosomas y destruyen
los microbios fagocitados y celulas necróticas
A niveles bajos estimula la cascada inflamatoria
A mayores niveles las ROS son responsables de la lesion tisular:
- Daño endotelial con trombosis y aumento de permeabilidad
vascular
- Activacion de proteasas y degradacion de la MEC
- Lesion directa a otras celulas: parenquimatosas, hematies,
celulas tumorales…)
7.- OXIDO NITRIXO (NO)
Es un gas radical libre soluble, de vida corta producido por muchos
tipos celulares: macrofagos (como metabolito citotoxico que destruye
microbios y cels. tumorales), celulas endoteliales (como metabolito
vasodilatador y relajante muscular)
Se produce a traves de la enzima NOS (oxido nitrico sintetasa) que
tiene tres isoformas: tipo I (nNOS), tipo II (iNOS) tipo III (eNOS)
La iNOS la responsable del NO en las reacciones inflamatorias.
Funciones del NO en la inflamación:
1) vasodilatación (por relajación del musculo liso vascular)
2) antagonismo de la activacion plaquetaria
3) reducción en el reclutamiento de leucocitos
4) acción microbicida en los macrófagos activados.
8.- ENZIMAS LISOSOMICAS DE LOS LEUCOCITOS
Los granulos lisosómicos de los leucocitos y monocitos contienen
muchas moléculas (enzimas) que participan en la inflamacion
aguda:
-Proteasas acidas
(activas en el interior
de los fagolisosomas)
-Proteasa neutras
(elastasa, colagenasa, catepsina)
degradan las proteinas de la MEC
y producen destrucción tisular.
Son contrareguladas por las antiproteasas presentes en suero y
en liquidos tisulares.
Antiproteasas: α2-antitripsina (inhibidor de elastasa)
α2- macroglobulina
P ej. En el deficit de la antiproteasa α2-antitripsina hay una
activacion constante de las proteasas leucocitarias y destrucción
celular donde se acumulan leucocitos , en el caso del pulmon
producen un enfisema panacinar grave.
II. MEDIADORES QUIMICOS
DERIVADOS DE LAS PROTEINAS
PLASMÁTICAS
1. SISTEMA DEL COMPLEMENTO
En el plasma son proteinas inactivas (C1 a C9) activandose por
proteolisis en su mayoria conllevando una cascada enzimatica.
Desempeñan una función importante en la inmunidad e
inflamación.
Varias proteinas del complemento ‘opsonizan’ particulas como
los microbios ademas de aumentar la permeabilidad y
qimiotaxis de leucocitos.
El mas importante es el C3 que puede activarse:
- por via clasica (al fijarse C1 al complejo Ag-Ac)
- por via alternativa (por polisacaridos microbianos: endotoxinas)
- por via de las lectinas (la lectina se une a residuos de manosa
en los microbios y activa la via clasica)
Las tres vias llevan a la formacion de C3 convertasa que
desdoblara C3 en C3a y C3b iniciando la cascada.
C3b se depositara en la superficie microbiana y unirá al C3
convertasa para formar C5 convertasa que desdoblara C5 en
C5a y C5b e iniciar el ensamblaje de C6 a C9
La activación del sistema del complemento genera finalmente
un complejo de ataque a la membrana microbiana ‘MAC’
‘porelike membrane attack complex’ que produce agujeros en
las membranas de los microbios.
Funciones en la inflamación aguda de los
factores derivados del sistema del complemento
C3a y C5a -----EFECTOS VASCULARES
aumentan la permeabilidad vascular y vasodilatación
inducen la liberación de histamina por las celulas cebadas
C5a ------EFECTOS SOBRE ACTIVACION, ADHESION Y
QUIMIOTAXIS DE LEUCOCITOS
- activa la via lipoxigenasa en neutrófilos y macrófagos
- activa los leucocitos aumentando la adhesion endotelial
- potente quimiotáctico para neutrofilos, monocitos, eosinofilos y
basófilos.
C3b y iC3b ------- EFECTOS SOBRE LA FAGOCITOSIS
- actuan como opsoninas para neutrofilos y macrófagos potenciando
la fagocitosis.
2- SISTEMA DE LA COAGULACION Y CININAS
Activación del factor HAGEMAN: FACTOR XIIa
Inicia 4 sistemas implicado en respuesta inflamatoria:
1) Sistema de las CININAS-----produciendo cininas vasoactivas (bradicinina)
2) Sistema de la COAGULACION-----activa la trombina,fibrinopeptidos y
factor X.
3) Sistema FIBRINOLÍTICO----produce plasmina e inactiva trombina
4) Sistema del COMPLEMENTO------produciendo C5a y C3a (anafilotoxinas)
Bradicinina
aumenta la permeabilidad vascular como la histamina
produce dilatacion arteriolar
provoca contraccion del musculo liso (broncoconstrición)
es mediador quimico del dolor.
EFECTOS SISTEMICOS DE LA INFLAMACION
(Reacción de fase aguda / Sde. de respuesta inflamatoria sistémica)
FIEBRE ( T de1-4º )
Pirogenos exogenos (LPS) estimulan a leucocitos
que liberan IL-1 y TFN (pirogenos endogenos) que
aumentan niveles de ciclooxigenasa: AA
PG
Las citocinas IL1 y TNF Inducen la produccion de
prostaglandinas en el hipotalamo. Los fcos como AAS
inhiben la ciclooxigenasa.
PRODUCCION DE PROTEINAS
DE FASE AGUDA (EN HIGADO)
LEUCOCITOSIS
(>15.000 leucos/µl)
Por estimulo de citocinas (IL-6) se
producen:
Proteina C reactiva
Fibrinógeno------ aumento de la VSG
Proteina amiloide A serica (SAA)
Las citocinas (factores estimulantes de colonias:
CSF) estimulan la producción de leucocitos a partir
de precursores de la medula ósea. Aumento de
precursores en sangre periferica: desviación a la
izda.
http://www.pathguy.com/lectures/inflamma.htm
http://pro2services.com/lectures/fall/infmeds/infmed.htm
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