TIROTROPINA ALFA THYROGEN® (Genzyme)

TIROTROPINA ALFA
THYROGEN (Genzyme)
GRUPO TERAPÉUTICO
- Grupo anatómico: (V) VARIOS.
- Grupo específico: V04CJ. AGENTES
tiroideas
PARA
DIAGNÓSTICO.
Pruebas
funcionales
INDICACIÓN AUTORIZADA
Uso en la toma de imágenes con yodo radioactivo junto con el análisis de tiroglobulina
sérica (Tg), realizados para la detección de restos de tiroides y de cáncer de tiroides bien
diferenciado, en pacientes tiroidectomizados mantenidos con terapia de supresión
hormonal (THST).
ANTECEDENTES
El hipotálamo y la hipófisis forman un sistema que controla y regula numerosas funciones
orgánicas, sintetizando y liberando (o dejando de hacerlo) diversas hormonas. El
hipotálamo es el principal órgano regulador, aunque él es a su vez controlado por el
sistema nervioso central, a través de un nutrido número de conexiones neuronales. Por
su parte, el hipotálamo controla hormonalmente y neurológicamente a la hipófisis.
Desde la perspectiva de la fisiología del tiroides, tanto el hipotálamo como la hipófisis
realizan un estrecho control hormonal. El hipotálamo produce tres hormonas relacionadas
con el tiroides. Se trata de la dopamina y de la somatostatina, que inhiben la síntesis
de TSH (tirotropina u hormona estimulante del tiroides), y la TRH, la hormona liberadora
de TSH.
Por su parte, la hipófisis, por la acción equilibrada (según la situación fisiológica) de las
tres hormonas antes citadas, es capaz de fabricar tirotropina (TSH), la cual es la
auténtica reguladora de la estructura y función del tiroides, estimulando la síntesis y la
liberación de hormonas tiroideas.
El proceso de biosíntesis, circulación y eliminación de las hormonas tiroideas comienza
con la captación de iodo a partir de los alimentos y del agua. Los tiroidocitos sintetizan
tiroglobulina, que contiene en su estructura peptídica varias moléculas del aminoácido
tirosina. El yodo inorgánico captado es concentrado en el tiroides, siendo convertido en
iodo orgánico mediante la acción de una peroxidasa, que la liga a los restos de tirosina
de la tiroglobulina, para formar tiroxina o T4, la más típica hormona tiroidea, y
triiodotironina o T3, también de carácter hormonal.
Dentro de las células tiroideas los lisosomas, que contienen enzimas de tipo proteasa,
separan de tiroglobulina la T 3 y la T 4 , dejándolas libres. La mayor parte de estas
hormonas difunden hasta la sangre, donde se unen a ciertas proteínas de transporte,
principalmente a la globulina transportadora de tiroxina (TBG). Apenas un 0,05% de la T 4
y un 0,5% de la T 3 presentes en la sangre se encuentran en forma libre.
El control de la función tiroidea se lleva a cabo a través de dos mecanismos principales,
la TSH (tirotropina) y el iodo. La tirotropina promueve a través de un receptor específico
la captación de iodo por el tiroides, además de estimular la síntesis y la liberación de
hormonas tiroideas, y mantener un adecuado trofismo glandular. Como ya se ha
comentado, la producción de tirotropina por la adenohipófisis está regulada
principalmente por la TRH y la inhibición dependiente de las propias hormonas tiroideas,
mediante un típico sistema de retrocontrol inhibitorio.
El otro elemento regulador, el iodo, tiene una especial importancia en determinados
estados fisiológicos, como la gestación, donde la secreción de TSH está disminuida.
La actividad metabólica de las hormonas tiroideas consiste en potenciar la síntesis de
proteínas en prácticamente cualquier tipo de célula, mediante la activación de receptores
específicos nucleares, e incrementar el consumo de oxígeno en determinados tejidos
(corazón, hígado, riñón, músculo esquelético), mediante la activación (e incremento de la
síntesis) de la bomba Na +/K+.
Aunque está extendida la idea de que el curso de los carcinomas diferenciados de tiroides
(carcinoma papilar y folicular) tiene un carácter benigno, lo cierto es que esto no se
corresponde con la realidad, ya que este tipo de carcinomas puede presentar una amplia
gama de comportamientos clínicos, que van desde un crecimiento lento que difícilmente
pondrán en peligro la vida del paciente, hasta aquellos casos de crecimiento muy rápido
que conducirán inexorablemente a la muerte del paciente en pocos años, si no son
adecuada y rápidamente diagnosticados y tratados.
El carcinoma diferenciado de tiroides es poco frecuente en la población (8/100.000
habitantes), y algo menos en la mujer que en el varón (12/100.000 para la mujer). La
máxima prevalencia se registra en la sexta década en el varón y en la cuarta década en
la mujer. La prevalencia del carcinoma folicular es el doble de la correspondiente al
carc inoma papilar en áreas deficitarias de iodo, mientras que sucede lo contrario en
zonas con suficiente ingestión de iodo. Globalmente, el carcinoma papilar constituya el
60-70% de los casos.
La mortalidad general por los tipos diferenciados e indiferenciados de carcinoma de
tiroides es menor de 4 casos por millón de habitantes.
En lo que se refiere
específicamente al carcinoma diferenciado, la mortalidad a los 10 años para el papilar es
del 12% y para el folicular del 29%.
El tratamiento de los tumores primarios se basa esencialmente en la extirpación
quirúrgica del tejido neoplásico y en la ablación con yodo radioactivo (I1 3 1 ) de los restos
tiroideos y en el tratamiento supresor con hormonas tiroideas (TSHT), habida cuenta de
la dependencia del tejido neoplásico (primitivo y metastásico) de la TSH para su
crecimiento y función. También el tratamiento de las metástasis distales se hace con
yodo radioactivo, debido a su capacidad captadora del mismo.
La investigación de la existencia de residuos tumorales en estos pacientes es básica para
poder hacer un correcto seguimiento, a fin de evitar recurrencias o incluso el desarrollo
de metástasis.
La determinación de los niveles de tiroglobulina sérica se considera actualmente como el
mejor marcador bioquímico de la existencia de tejido neoplásico activo, con un nivel de
sensibilidad superior al de otras técnicas, como la gammagrafía, en los pacientes en los
que se efectuó tiroidectomía masiva o total, seguida de la administración de dosis
ablativas de yodo radioactivo. No obstante, los datos clínicos disponibles indican que la
utilización conjunta de ambas técnicas mejoran considerablemente los resultados de cada
una de ellas por separado.
La causa de la aparición de falsos positivos con esta técnica es la presencia de
antic uerpos antitiroglubulina en el 25% de los carcinomas diferenciados. Por su parte, los
falsos negativos se atribuyen fundamentalmente a la pérdida tumoral de su dependencia
de la tirotropina (TSH). En este sentido, se ha observado que el nivel de tiroglobulina en
el 7% de los pacientes con metástasis óseas y pulmonares funcionantes presentaban
niveles indetectables, y en el 32 % de los pacientes con metástasis ganglionares). Por
este motivo, el momento ideal para la determinación de tiroglobulina sérica es hacer que
coincida con la fase de máxima elevación de TSH, con el fin de estimular la secreción de
tiroglobulina por las células tiroideas. Por otro lado, la TSH estimula la captación de yodo
radioactivo y ello redunda en una mejor fiabilidad de las técnic as de diagnóstico
mediante imagen con gammagrafía.
En definitiva, la existencia de niveles altos de TSH resulta determinante para la fiabilidad
de las pruebas diagnósticas bioquímicas o por imagen de los restos funcionales de tejido
tumoral tiroideo. Hasta ahora, la práctica habitual para conseguir tales niveles elevados
en este tipo de pacientes consistía en la retirada temporal de la terapia de supresión con
hormonas tiroideas (TSHT). Sin embargo, esta práctica tiene como principal
consecuencia la aparición de los característicos síntomas de hipotiroidismo (debe
recordarse que el tiroides ha sido totalmente, o casi, extirpado).
ACCIÓN Y MECANISMO
La tirotropina alfa no es más que una forma recombinante de la TSH o tirotropina
humana. Su administración en pacientes tiroidectomizados con historial de cáncer
diferenciado de tiroides y sometidos a tratamiento supresor con hormonas tiroideas
(TSHT) permite la estimulación de la síntesis de tiroglobulina y de la captación de la yodo
radioactivo (I1 3 3 ) necesaria para incrementar la sensibilidad de los procedimientos
diagnósticos bioquímicos y mediante imagen, sin necesidad de que los pacientes pierdan
su control eutiroideo (ya que no se requiere la supresión de la administración de las
hormonas tiroideas) y, consecuentemente, reduciendo la morbilidad hipotiroidea
asociada.
La actividad bioquímica de la tiroglobulina alfa es la misma que la de su congénere
natural; es decir, se une selectivamente a los receptores de TSH presentes en las células
epiteliales del tiroides, estimulante la captación y organificación del yodo, facilitando la
síntesis y liberación de tiroglobulina y de las hormonas tiroideas: tiroxina (T 4 ) y
liotironina (T 3 ).
ASPECTOS MOLECULARES
La tirotropina alfa
es una glucoproteína formada por dos subunidades diferentes
(heterodímero). La subunidad alfa está formada por una cadena peptídica de 92
aminoácidos, con dos lugares de glucosilación (asparagina 52 y 78). Por su parte, la
subunidad beta está constituida por 118 aminoácios, con un único punto de glucosilación
(asparagina 23). Las dos subunidades están ligadas mediante enlaces no covalentes y la
estructura dimérica es esencial para el desarrollo de la actividad biológica.
La obtención de la tirotropina alfa se realiza mediante ingeniería genética, utilizando
cultivos de células de mamífero, concretamente de células de ovario de hámster chino,
trasnfectadas con plásmidos recombinantes que contenían las secuencias de ADN que
codifican las subunidades alfa y beta de la tirotropina humana.
EFICACIA CLÍNICA
La eficacia diagnóstica y la seguridad de la tirotropina alfa han sido adecuadamente
contrastadas en ensayos clínicos controlados, habiéndose demostrado una mejora en la
capacidad de detección con la prueba de la tiroglobulina sérica de restos de tiroides y de
cáncer de tiroides, con respecto a la misma prueba realizada directamente en los
pacientes sometidos a la terapia hormonal de supresión tiroidea (THST). Los resultados
obtenidos son, en general, comparables con los obtenidos con la retirada de la THST,
tanto en lo que se refiere a la prueba de la tiroglobulina (Tg) sérica como en las de
diagnóstico mediante imagen por captación de yodo radioactivo (I1 3 3 ).
En algunos estudios clínicos se ha observado que el análisis de tiroglobulina sérica
utilizando la estimulación con tirotropina alfa producía una mayor sensibilidad diagnóstica
que con la THST, con niveles de detección de tejido de origen tiroideo del 73-87% con
tirotropina, frente a un 42-62% con THST.
ASPECTOS INNOVADORES
La administración de tirotropina alfa en pacientes tiroidectomizados con historial de
cáncer diferenciado de tiroides y sometidos a tratamiento supresor con hormonas
tiroideas (TSHT), permite la estimulación de la síntesis de tiroglobulina y de la captación
de la yodo radioactivo (I1 3 3 ), necesaria para incrementar la sensibilidad de los
procedimientos diagnósticos bioquímicos y mediante imagen, sin necesidad de que los
pacientes pierdan su control eutiroideo, al no requerir la supresión de la administración
de las hormonas tiroideas.
Sin duda, la mejor aportación de la tirotropina alfa viene determinada por evitar en los
pacientes las largas semanas de retirada paulatina de la THST, necesaria para obtener
una estimulación endógena de la TSH, con la consiguiente mejora de la calidad de vida
de los pacientes afectados, que no registran los molestos y, eventualmente, peligrosos
síntomas hipotiroideos.
Adicionalmente, el incremento de la sensibilidad para la determinación de la tiroglobulina
sérica puede permitir una aplicación más selectiva de las técnicas de escáner con yodo
radioactivo, reduciendo así la frecuencia de las técnicas invasivas de diagnóstico. A pesar
de esta incuestionable ventaja, algunos autores han hecho notar que la retención de
yodo radioactivo es un 50% mayor durante las fases de hipotiroidismo tras la retirada de
la THST, que durante el eutiroidismo asociado a la propia THST o a la administración de
tirotropina alfa. Esto obliga a la utilización de una adecuada actividad diagnóstica (por
encima de 4 mCi o 148 MBq), con el fin de compensar el aclaramiento más rápido del
yodo radioactivo.
El día 9 de marzo de 2000 la Comisión Europea emitió una autorización de
comercialización válida para toda la Comunidad Europea para Thyrogen®, basada en el
dictamen favorable y en el informe de
evaluación realizado por el Comité de
Especialidades Farmacéuticas (CPMP) emitidos el día 29 de julio de 1999.
COSTES DIRECTOS DEL TRATAMIENTO
Dosis diarias y coste
Dosis adulto (IM)
Coste total1
TIROTROPINA ALFA
0,9 mg
841,47€
VALORACIÓN
TIROTROPINA ALFA
THYROGEN (Genzyme)
(ATC): V04CJ. AGENTES PARA
Grupo Terapéutico
DIAGNÓSTICO. Pruebas
funcionales tiroideas
Indicaciones autorizadas: Uso en la toma de imágenes con yodo radioactivo junto con
el análisis de tiroglobulina sérica (Tg), realizados para la detección de restos de tiroides y
de cáncer de tiroides bien diferenciado, en pacientes tiroidectomizados mantenidos con
terapia de supresión hormonal (THST).
VALORACIÓN GLOBAL: INNOVACIÓN MODERADA. Aporta algunas mejoras,
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pero no implica cambios sustanciales en la terapéutica estándar.
Reduce la incidencia o la frecuencia de efectos adversos de la terapia
⇑
farmacológica estándar.
Producto obtenido mediante tecnologías más eficaces, baratas o seguras.
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BIBLIOGRAFÍA
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-
1
Committee for Proprietary Medicinal Products. European Public Assessment Report (EPAR). Thyrogen.
CPMP/2449/99. European Agency for the Evaluation of Medicinal Products. http://www.eudra.org/emea.html
Reiners C, Luster M, Lassmann M. Clinical experience with recombinant human thyroid-stimulating
hormone (rhTSH): whole-body scanning with iodine-131. J Endocrinol Invest 1999; 22(11 Suppl): 17-24
Schlumberger MJ, Incerti C, Pacini F, Reiners C. The role of recombinant thyroid-stimulating hormone
(rhTSH) in the detection and management of well-differentiated thyroid carcinoma: a roundtable discussion. J
Endocrinol Invest 1999; 22(11 Suppl):35-41
Dos dosis administradas con un intervalo de 24 h.