AUTOINMUNIDAD La inmunopatología de las enfermedades

AUTOINMUNIDAD
La inmunopatología de las enfermedades autoinmunes se dispara por la presencia
de anticuerpos auto-reactivos o por la activación de células T que secretan
citocinas Tipo Th1 que conducen a la activación de fagocitos.
Las enfermedades que se producen de una ruptura de la tolerancia se llaman
enfermedades autoinmunes. Se pueden generar anticuerpos autoreactivos
capaces de reconocer antígenos presentes en la célula, mientras que en otros
casos se pueden reconocer antígenos solubles. Los anticuerpos autoreactivos que
se unen a los antígenos de la superficie celular, activan mecanismos que
conducen a la destrucción de la célula. Los mecanismos de destrucción celular
son similares, ya sea que la célula esté en circulación ,o si la célula es un
componente de tejidos sólidos.
Cuando los anticuerpos autoreactivos son específicos para antígenos solubles, los
complejos inmunes grandes (entre antígenos solubles y anticuerpos), se forman
en el suero. En condiciones normales, el número y tamaño de estos complejos,
sería bajo y podrían ser eliminados en forma normal. Sin embargo, cuando el
tamaño y número sobrepasan los mecanismos de depuración, los complejos se
depositan y atrapan en los tejidos, causando una inmunopatología.
Para algunas enfermedades autoinmunes, la inmunidad mediada por células es la
causa primaria de la patología observada. La presencia adicional de anticuerpos
autoreactivos, en algunas enfermedades podría confundir, el tema. Los estudios
con animales de experimentación ,sin embargo, en los cuales la enfermedad se
puede transferir por células, y no por el suero, se han utilizado para verificar el
papel de los leucocitos, en la patología de algunas condiciones autoinmunes.
El espectro de la inmunoterapia para enfermedades autoinmunes, incluye lo
siguiente:
1) inmunosupresión no-específica
2) inmunosupresión específica y
3) modulación de citocinas.
La supresión no-específica se refiere a la supresión de la respuesta inmune, más
que a la supresión de una clona de T ó de B, específica. La supresión noespecífica puede ser muy general o puede incluir clases o subclases de células.
La supresión específica está dirigida a las clonas de células o a las
subpoblaciones de una población mayor.
Gran parte de la patología asociada a enfermedades autoinmunes es resultado de
la producción sin regulación, de citocinas Th1. Las terapias diseñadas para
cambiar la respuesta a la producción de citocinas Th2, es la inducir tolerancia
regulando (inhibiendo) la secreción de citocinas Th1. Disminuir el estímulo de
células Th1, en estos casos, es beneficioso.
La autoinmunidad es la ruptura de la tolerancia.
Desde el punto de vista clínico, las enfermedades autoinmunes son sistémicas
(diseminadas) u órgano-específicas, como se mencionó anteriormente. Esta
clasificación, aunque clínicamente importante, no corresponde necesariamente a
diferentes causas.
Otra división más útil, distingue entre enfermedades donde hay una alteración
general en la selección, regulación y muerte, de las células B y T y aquellas en
que una respuesta aberrante a un antígeno particular , autoantígeno o antígenoajeno, provoca autoinmunidad.
Las razones principales son:
La susceptibilidad genética
La iniciación de la autoreactividad (medio ambiente)
Los agentes infecciosos y los no-infecciosos
La pérdida de autoregulación
Susceptibilidad genética
Los estudios epidemiológicos han demostrado que los factores genéticos son
determinantes cruciales en la susceptibilidad a las enfermedades autoinmunes.
Hay agrupamientos en familias, y el índice de concordancia para las
enfermedades autoinmunes, es mayor en gemelos monocigóticos que en
dicigóticos. Algunas enfermedades autoinmunes, se deben a mutaciones en un
solo gen; aun en estas condiciones, otros genes modifican la gravedad de la
enfermedad y no todos los que poseen el gen mutante, manifiestan la enfermedad.
La mayor parte de las enfermedades autoinmunes es multigénica con múltiples
genes de susceptibilidad que se conciertan para producir el fenotipo anormal. En
general, los polimorfismos también se presentan en individuos normales y son
compatibles con una función inmunológica normal. Sólo cuando se presentan con
otro genes de susceptibilidad, contribuyen a la auto-inmunidad. Algunos de estos
genes confieren un nivel mucho más alto de riesgo que otros; por ejemplo, el
complejo mayor de histocompatibilidad hace una contribución importante a la
susceptibilidad a la enfermedad.
Algunas enfermedades autoinmunes están unidas a una molécula particular HLA
clase I o clase II, pero esta asociación puede requerir unión a otro gen. En los
casos de la espondilitis anquilosante, la artritis reumatoide y la producción de la
enfermedad en animales transgénicos que expresan antígenos HLA humanos
específicos, se comprueba que las moléculas HLA I o II, en si, confieren
susceptibilidad a la enfermedad.
Algunos alelos HLA protegen del desarrollo de la enfermedad, aun cuando el alelo
de la susceptibilidad esté presente. Por ejemplo el alelo DQB10602 protege
contra la diabetes tipo I aun cuando los genes de susceptibilidad HLA-DQB10301
o DQB10302 estén presentes; la presencia de este alelo protector es un criterio
de exclusión para las pruebas de prevención de la diabetes. El mecanismo de esta
protección se desconoce.. Finalmente, la asociación de los alelos HLA con una
enfermedad específica puede variar entre diferentes poblaciones.
Es posible que la vulnerabilidad del órgano blanco al daño inmune, esté también
determinado genéticamente. Se ha mostrado un umbral variable al daño renal y
cardiaco en modelos animales.
En suma, la predisposición a enfermedades autoinmunes, representa el efecto
neto de genes protectores y potenciadores.
Como la susceptibilidad genética confiere su propio nivel de riesgo, la
predisposición a la autoinmunidad depende de que combinaciones de genes de
susceptibilidad o protectores, esté presente, no sólo del número de los mismos.
Los genes también controlan la vulnerabilidad de los órganos blanco y la
accesibilidad de los antígenos en los órganos blanco.
Iniciación de la auto-reactividad
Ambiental
Aun en las personas genéticamente predispuestas, se requiere un detonador
como una exposición ambiental o un cambio en el medio interno, para declararse
una auto-reactividad franca. Los estudios de poblaciones genéticamente similares,
que viven en condiciones diferentes, sugieren la importancia de los detonadores
ambientales.
En la mayoría de las enfermedades autoinmunes, sin embargo, se desconoce el
detonador.
Agentes infecciosos
Los antígenos microbianos, tienen el potencial de iniciar la auto-reactividad, a
través de mimetismo molecular, la activación policlonal, o la liberación de
antígenos previamente secuestrados. En la esclerosis múltiple, las células T
reaccionan con un péptido del auto-antígeno de mielina básica y péptidos de los
virus Epstein-Barr, influenza tipo A y papiloma humano. En estos ejemplos, la
infección pudiera causar la activación de los linfocitos que median estas
enfermedades y el auto-antígeno podría sostener la activación que persiste, aun
después de la erradicación del agente infeccioso.
En el caso de la mayoría de las enfermedades auto-inmunes humanas, sin
embargo, no hay evidencias importantes de que la reactividad cruzada de
antígenos, identificada en estudios de laboratorio, sea de importancia patógena.
La infección microbiana puede también causar activación policlonal de linfocitos
auto-reactivos. Este se presume que es el mecanismo subyacente en el aumento
en la incidencia de autoinmunidad en roedores expuestos a patógenos
microbianos. Los microbios que matan células, también causan inflamación, la
liberación de antígenos secuestrados y la autoinmnidad. Aunque no hay una
activación específica que resulte de una infección, en el ser humano, está claro
que la inflamación, aun en la ausencia de infección, puede detonar la activación
policlonal y la auto-reactividad. De esta manera, la isquemia y la necrosis
cardiacas, pueden causar autoreactividad cardiaca y del miocardio, específica,
através de la activación de células anérgicas, por mediadores inflamatorios o la
activación de células autoreactivas, naive, en un medio inflamatorio.
Detonadores no-infecciosos
Muchas enfermedades autoinmunes son más comunes en mujeres que en
hombres, los estrógenos exacerban el lupus eritematoso sistémico.. Los fármacos
también pueden alterar el repertorio inmune. La procainamida induce anticuerpos
antinucleares y a veces induce un síndrome similar al lupus.
Las substancias ajenas pueden actuar como haptenos, y convertir a los
autoantígenos en inmunogénicos. Las penicilinas y cefalosporinas (p.ej.)unidas a
la membrana del eritrocito, generan un neoantígeno que induce un autoanticuerpo
que provoca la anemia hemolítica.
Pérdida de células reguladoras
Algunas clases de células reguladoras son importantes en el control de la autoreactividad. Las células T CD1-restringidas, las células T con receptores
(gamma/delta), las células T CD4+,CD25+ y las células T que producen citocinas
que suprimen las células auto-reactivas, patógenas.
Algunas de estas células reguladoras,p.ej. células T, CD4+, CD25+, deben
madurar en el timo, otras requieren la activación de auto-antígenos en la periferia.
Las alteraciones en el número y función de las células reguladoras pueden
contribuir a la auto-inmunización. En gemelos monocigóticos que son discordantes
para diabetes, p.ej. los niveles de células T CD1 - restringidas están muy
disminuidos en el gemelo afectado. Los antígenos que activan las células T
reguladoras en el cuerpo, se desconocen y la forma en que estas células ejercen
su presión sobre la respuesta inmune se entiende sólo en parte. Más aun, la razón
para los números reducidos en pacientes con diabetes u otras enfermedades
autoinmunes, se desconoce.
Los mecanismos patógenos y el daño a tejidos, siguen los caminos habituales en
la hiper-reactividad inmune, con las células Th1 siendo críticas en la inducción de
las enfermedades auto-inmunes, mientras que las Th2, protegen contra este tipo
de enfermedades.
Ma.Dolores Lastra
noviembre 2004