Fisiología de la glándula suprarrenal

e568-2 & Parte XXVI Sistema endocrino
El paso limitante de la velocidad de la esteroidogénesis suprarrenal
es la entrada de colesterol a través de las membranas mitocondriales
externa e interna. Esto requiere la participación de varias proteínas,
particularmente la proteína reguladora aguda de la esteroidogénesis (StAR). La proteína StAR tiene una vida media muy corta y su síntesis es inducida rápidamente por factores tróficos (corticotropina);
por ello, es el principal regulador de la biosíntesis de hormonas esteroideas a corto plazo (de minutos a horas).
La cadena lateral de colesterol se escinde en la membrana mitocondrial interna para producir pregnenolona. Esta reacción es catalizada
por la enzima que escinde la cadena lateral del colesterol (colesterol
desmolasa, P450scc, CYP11A1), una enzima del citocromo P450
(CYP). Como otras P450, es una hemoproteína unida a membrana
con una masa molecular de unos 50 kD. Acepta electrones de un
sistema transportador de electrones mitocondrial dependiente de
NADPH que consta de dos proteínas complementarias, la adrenodoxina reductasa (una flavoproteína) y la adrenodoxina (una proteína
pequeña que contiene hierro no hemo). Las enzimas P450 utilizan
electrones y O2 para hidroxilar el sustrato y formar H2O. En el caso
de la reacción de escisión de la cadena lateral del colesterol, se producen tres reacciones oxidativas sucesivas para escindir el enlace de los
carbonos C20,22. La pregnenolona difunde después al exterior de la
mitocondria y entra en el retículo endoplasmático. Las reacciones
siguientes que se producen dependen de la zona de la corteza suprarrenal.
ZONA GLOMERULOSA
En la zona glomerulosa, la pregnenolona se convierte en progesterona
mediante la 3b-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 (HSD3B2),
una enzima dependiente de NAD+ del tipo deshidrogenasa de cadena
corta. La progesterona se convierte en 11-desoxicorticosterona mediante la 21-hidroxilasa esteroidea (P450c21, CYP21), que es otro
P450. Como otros P450 del retículo endoplasmático, utiliza un sistema transportador de electrones con sólo una proteína accesoria, la
oxidorreductasa del P450.
Posteriormente la desoxicorticosterona entra de nuevo en la
mitocondria y se convierte en aldosterona mediante la aldosterona
sintasa (P450aldo, CYP11B2), otra enzima P450 relacionada estructuralmente con la colesterol desmolasa. La aldosterona sintasa
también realiza tres oxidaciones sucesivas: 11b-hidroxilación, 18hidroxilación y otra nueva oxidación del carbono 18-metilo para
formar un aldehído.
ZONA FASCICULAR
En el retículo endoplasmático de la zona fascicular, la pregnenolona
y la progesterona son convertidas por la 17a-hidroxilasa (P450c17,
CYP17) en 17-hidroxipregnenolona y 17-hidroxiprogesterona, respectivamente. Esta enzima no se expresa en la zona glomerulosa, en
donde no se pueden sintetizar esteroides 17-hidroxilados. La 17hidroxipregnenolona es convertida en 17-hidroxiprogesterona y en
11-desoxicortisol por las mismas enzimas 3b-hidroxiesteroide y 21hidroxilasa, respectivamente, que actúan en la zona glomerulosa.
Por ello, los trastornos heredados en estas enzimas afectan a la
síntesis de aldosterona y a la de cortisol (cap. 570). Por último, el
11-desoxicortisol vuelve a entrar en la mitocondria y es convertido
en cortisol por la 11b-hidroxilasa esteroidea (P450c11, CYP11B1).
Esta enzima está muy relacionada con la aldosterona sintasa, pero
tiene una baja actividad 18-hidroxilasa y una nula actividad 18oxidasa. Por ello, en circunstancias normales la zona fascicular no
puede sintetizar aldosterona.
ZONA RETICULAR
En la zona reticular y hasta cierto punto en la zona fascicular, la
enzima 17-hidroxilasa (CYP17) tiene una actividad adicional, la
escisión del enlace carbono-carbono 17,20. Esto convierte la 17hidroxipregnenolona en deshidroepiandrosterona (DHEA). La deshidroepiandrosterona se convierte en androstendiona mediante la
HSD3B2. La androstendiona puede convertirse en testosterona y
estrógenos en otros tejidos.
[(Figura_1)TD$IG]
Figura 568-1 Biosíntesis y metabolismo de esteroides durante el embarazo. Las conversiones dentro de la suprarrenal fetal, el hígado fetal, la piel genital del varón (p. ej., expuesta a la
testosterona) y la placenta están marcadas con flechas; también se muestra la enzima que media cada conversión. Las conversiones enzimáticas en la corteza suprarrenal son las mismas en las
etapas posnatal y prenatal, pero la biosíntesis de cortisol y aldosterona son más prominentes, y normalmente se sintetiza poca testosterona. Muchas de las enzimas implicadas son citocromos
PP450 (CYP). Las enzimas suprarrenales incluyen la CYP 11A, enzima que escinde la cadena lateral del colesterol (P450scc); HSD3B2, 3b-hidroxiesteroide deshidrogenasa/D4,D5 isomerasa tipo 2;
CYP 17, 17b-hidroxilasa/17,20-liasa (P450c17); CYP 21, 21-hidroxilasa (P450c21); CYP11B1, 11b-hidroxilasa (P450c11); CYP 11B2, aldosterona sintasa (P450aldo; esta enzima media
sucesivamente reacciones 11b-hidroxilasa, 18-hidroxilasa y 18 oxidasa en la zona glomerulosa para la conversión de desoxicorticosterona en aldosterona). Otras enzimas importantes en la
unidad fetoplacentaria son ARSC1, arilsulfatasa; CYP 19, aromatasa (P450arom); HSD3B1, 3b-hidroxiesteroide deshidrogenasa/D4,D5 isomerasa tipo 1; HSD11B2, 11b-hidroxiesteroide
deshidrogenasa tipo 2; HSD17B1 y HSD17B5 son dos enzimas 17-hidroxiesteroide deshidrogenasa diferentes; SRD5A2, esteroide 5a-reductasa tipo 2; SULT2A1, esteroide sulfotransferasa.
Capítulo 568 Fisiología de la glándula suprarrenal & e568-3
UNIDAD FETOPLACENTARIA
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La síntesis de esteroides en la glándula suprarrenal fetal varía durante
la gestación (figs. 568-1 y 568-2). Poco después de la formación de la
glándula suprarrenal fetal (semana 8-10), ésta secreta cortisol de
manera eficiente, que es capaz de regular negativamente la hipófisis
y el hipotálamo fetales para suprimir la secreción de ACTH. Éste es un
momento crítico para la diferenciación de los genitales externos en
ambos sexos (cap. 570.1); para evitar la virilización, el feto femenino
no debe estar expuesto a niveles elevados de andrógenos suprarrenales, y la actividad de la aromatasa placentaria debe permanecer baja
durante este período para minimizar la conversión de testosterona en
estradiol en los fetos varones, lo que interferiría en la masculinización.
Después de la semana 12, la actividad de la HSD3B2 en la glándula
suprarrenal fetal disminuye y aumenta la actividad esteroide sulfocinasa. Por ello, los principales productos esteroideos de la glándula
suprarrenal fetal a mitad de la gestación son DHEA y el sulfato de
DHEA (DHEAS) y, mediante 16a-hidroxilación hepática, 16ahidroxi DHEAS. Al mismo tiempo, se incrementa la actividad aromatasa de la placenta y la actividad sulfatasa esteroidea también está
incrementada. De esta manera, la placenta utiliza la DHEA y
el DHEAS como sustratos para la estrona y el estradiol y el 16aOH DHEAS como sustrato para el estriol. La actividad de cortisol
es baja durante el segundo trimestre, lo que serviría para evitar la
secreción prematura de surfactante en los pulmones en desarrollo;
los niveles de surfactante pueden afectar al momento en el que se
produce el parto. A medida que se aproxima el parto, la concentración de cortisol fetal aumenta como consecuencia de un aumento
de la secreción de cortisol y una disminución de la conversión de
cortisol a cortisona por la 11b-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo
2 (HSD11B2). En la mitad del embarazo se producen niveles bajos de
aldosterona, pero la capacidad secretora de aldosterona aumenta al
acercarse el nacimiento.
[(Figura_2)TD$IG]
Figura 568-2 Niveles relativos de secreción de cortisol y sulfato de deshidroepiandrosterona
(DHEAS) por la glándula suprarrenal fetal durante la gestación, así como posnatal. Se muestra
el momento aproximado de varios eventos. El eje vertical es logarítmico, pero los valores son
aproximados. El eje horizontal no está a escala.
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