SÍNTESIS DE FÁRMACOS. DERIVADOS ARÓMATICOS

Tema 3
SÍNTESIS DE FÁRMACOS.
DERIVADOS ARÓMATICOS
SUSTITUIDOS
1
1. Introducción
2. Funcionalización de hidrocarburos arómaticos
3. Compuestos aromáticos monocíclicos sustituidos
3.1. Arilalquilaminas
3.2. Ácidos arilalcanoicos y derivados
3.3. Compuestos diarilmetánicos
3.4. Compuestos diariletilénicos
3.5. Éteres arilalquílicos
3.6. Ácidos arenocarboxílicos y sus derivados
3.7. Anilinas y anilidas
3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas
4. Compuestos aromáticos policíclicos condensados
4.1. Derivados de naftaleno
2
1. INTRODUCCIÓN
Objetivo de la química farmacéutica
Conocer
estrategias
de
síntesis
de
fármacos
representativos agrupados según su estructura
Se necesita tener en cuenta la reactividad de los
compuestos orgánicos
Para:
 Su utilización como reactivos
 Desconexiones posibles en la estructura objeto de
síntesis
3
• Compuestos alifáticos: importancia menor como agentes
terapéuticos
La mayoría de los fármacos:
• Compuestos aromáticos monocíclicos y policíclicos
Antiparkinsoniano
Antiinflamatorio
HO
HO
i-Bu
CH2CH2NH2
Dopamina
Ibuprofeno
Antihistamínico
N
CH2
N
CH2CH2N(CH3)2
Clopiramina
CH3
C COOH
H
Sulfonamidas antibacterianas
Cl
H2N
S
SO2NH
N
sulfatiazol
4
2. FUNCIONALIZACIÓN DE HIDROCARBUROS
ARÓMATICOS
1. DEFINICIÓN. ESTRUCTURA DEL BENCENO: AROMATICIDAD
2. REACTIVIDAD
 Reacciones de sustitución electrofílica aromática (SEAr)
 Mecanismo
 Reacciones
 Efecto de los sustituyentes
Activación y desactivación del anillo aromático
Efecto sobre la orientación
 Reacciones de oxidación y reducción del benceno
 Reacciones de reducción
 Reacciones de oxidación de las cadenas laterales
3. SALES DE
SINTÉTICOS
ARENODIAZONIO
COMO
INTERMEDIOS
5
1. DEFINICIÓN. ESTRUCTURA DEL BENCENO:
AROMATICIDAD
1
6
5
2
Hibridación sp2
3
Experimentalmente
Enlaces de igual longitud
Estabilidad  1,3,5-ciclohexatrieno
4
benceno
NO reacciones de adición
Resonancia
- Compuesto aromático
-Cíclico
- Plano
- Conjugado
- Regla de Hückel
anillos conjugados
planos
nº de electrones  = 4n+2, n = 0, 1, 2…
6
• Compuesto aromático bencenoide
Clasificación
de los
compuestos
aromáticos
Anillos de benceno fusionados o no
benceno
naftaleno
CH3
NH2
tolueno
anilina
antraceno
OH
fenol
• Compuesto aromático heterocíclico
Anillos aromáticos que contienen heteroátomos
N
piridina
N
H
pirrol
O
furano
S
tiofeno
7
2. FUNCIONALIZACIÓN DE HIDROCARBUROS
ARÓMATICOS
1. DEFINICIÓN. ESTRUCTURA DEL BENCENO: AROMATICIDAD
2. REACTIVIDAD
 Reacciones de sustitución electrofílica aromática (SEAr)
 Mecanismo
 Reacciones
 Efecto de los sustituyentes
Activación y desactivación del anillo aromático
Efecto sobre la orientación
 Reacciones de oxidación y reducción del benceno
 Reacciones de reducción
 Reacciones de oxidación de las cadenas laterales
3. SALES DE
SINTÉTICOS
ARENODIAZONIO
COMO
INTERMEDIOS
8
2. REACTIVIDAD
Reacciones del benceno
 Sustitución electrofílica aromática
(SEar)
 Oxidación
 Reducción
9
 SUSTITUCIÓN
(SEAR)
ELECTROFÍLICA
AROMÁTICA
E
H
+
E+
H+
+
E+ = Br+, NO2+, SO3, CH3CH2+, CH3CO+
• Benceno: rico en electrones
Puede ser atacado por electrófilos
Diferencia con alquenos y alquinos
- Sustitución de uno de los hidrógenos del anillo por E+
- NO adición electrófila
 Mecanismo de la SEAr
+
+
+
-H
E
+
+
H
E
H
E
H
E
E
10
Reacciones de SEAr más importantes
X
 
X X
X2
1. Halogenación
AlX3
Halobenceno
NO2
2. Nitración
AlX3
HO NO2 + H
H
H O
NO2
HNO3
H2SO4
H
H O NO2
NO2
Nitrobenceno
SO3H
3. Sulfonación
SO3
H2SO4
A. bencenosulfónico
11
R
4. Alquilación
de FriedelCrafts
 
R X
R-X
AlX3
AlX3
Alquilbenceno
5. Acilación de
Friedel-Crafts
O
R-C X
O
C R
AlX3
Acilbenceno

RC
O

X
AlX3
12
2. FUNCIONALIZACIÓN DE HIDROCARBUROS
ARÓMATICOS
1. DEFINICIÓN. ESTRUCTURA DEL BENCENO: AROMATICIDAD
2. REACTIVIDAD
 Reacciones de sustitución electrofílica aromática (SEAr)
 Mecanismo
 Reacciones
 Efecto de los sustituyentes
Activación y desactivación del anillo aromático
Efecto sobre la orientación
 Reacciones de oxidación y reducción del benceno
 Reacciones de reducción
 Reacciones de oxidación de las cadenas laterales
3. SALES DE
SINTÉTICOS
ARENODIAZONIO
COMO
INTERMEDIOS
13
•
Efecto de los sustituyentes en la SEAr
Se estudian:
- Activación-desactivación del anillo
- Regioselectividad
¿El E+ entrará con la misma facilidad y en la misma
posición en el benceno, nitrobenceno o anilina?
NO2
Benceno
E+
Nitrobenceno
E+
NH2
Anilina
E+
14
■ Activación y desactivación del anillo aromático
- Sustituyentes o grupos activantes
Aumentan la reactividad del anillo por cesión electrónica
ACTIVAN EL ANILLO  facilitan la introducción de un
nuevo sustituyente
- Sustituyentes o grupos desactivantes
Disminuyen la reactividad del benceno atrayendo electrones
DESACTIVAN EL ANILLO  dificultan la introducción
de un nuevo sustituyente
Mecanismos de cesión y atracción: inducción o resonancia
15
■ Clasificación de los sustituyentes
Activantes
Desactivantes
Fuertemente activantes
Fuertemente desactivantes
Moderadamente activantes
Moderadamente desactivantes
Débilmente activantes
Débilmente desactivantes
- NH2, -NHR, -NR2
-OH
-NHCOR
-OCOR
-OR
-R
-Ph
-NO2
-NR3+
-CF3, -CCl3
-CN
-SO3H
-COOH, -COOR, -CONHR
-CHO, -COR
-X
16
Ejercicio
Ordena los siguientes compuestos en orden decreciente
de reactividad frente a la nitración
Br
CH3
NO2
OCH3
Br
3
NO2
NO2
1
2
CH3
Br
4
5
6
Respuesta: 2  4 6  5  3 1
17
•
Efecto de los sustituyentes en la SEAr
Se estudian:
- Activación-desactivación del anillo
- Regioselectividad
¿El E+ entrará en la misma posición en el benceno,
nitrobenceno o anilina?
NO2
Benceno
E+
Nitrobenceno
E+
NH2
Anilina
E+
18
 Efecto de los sustituyentes sobre la orientación
Directores ORTO-PARA
Directores META
Fuertemente activantes
Fuertemente desactivantes
Moderadamente activantes
Moderadamente desactivantes
- NH2, -NHR, -NR2
-OH
-NHCOR
-OCOR
-OR
-NO2
-NR3+
-CF3, -CCl3
-CN
-SO3H
-COOH, -COOR, CONHR
-CHO, -COR
Débilmente activantes
-R
-Ph
Débilmente desactivantes
-X
19
Predice la posición favorecida en una sustitución electrofílica aromática de los
siguientes compuestos.
NH 2
CN
CF 3
NO 2
O
+
NMe 3
+
PPh 3
C OCH3
O
O
C
CH3
O
20
Solución
CN
NH2
CF3
NO2
O
PPh3
NMe3
COOCH3
OCOCH3
21
 Regioselectividad con varios sustituyentes
- Todos activantes
Varios sustituyentes
- Todos desactivantes
- Activantes y desactivantes
La sustitución está controlada por el carácter activante
El activante más fuerte (o el desactivante más débil)
controla la regioselectividad
22
Ejercicio
¿En qué posición entrará el electrófilo en los compuestos
que se muestran a continuación
NH2
NH2
NH2
NO2
CH3
NO2
Respuesta
NH2
NH2
NO2
CH3
NH2
NO2
E+
E+
NH2
NH2
NO2
CH3
E
E+
E
NH2
NO2
E
23
2. FUNCIONALIZACIÓN DE HIDROCARBUROS
ARÓMATICOS
1. DEFINICIÓN. ESTRUCTURA DEL BENCENO: AROMATICIDAD
2. REACTIVIDAD
 Reacciones de sustitución electrofílica aromática (SEAr)
 Mecanismo
 Reacciones
 Efecto de los sustituyentes
Activación y desactivación del anillo aromático
Efecto sobre la orientación
 Reacciones de oxidación y reducción del benceno
 Reacciones de reducción
 Reacciones de oxidación de las cadenas laterales
3. SALES DE
SINTÉTICOS
ARENODIAZONIO
COMO
INTERMEDIOS
24
 REACCIONES DE OXIDACIÓN Y REDUCCIÓN
A.
REDUCCIÓN DEL BENCENO
1. Hidrogenación
2. Reducción de Birch
3. Hidrogenólisis bencílica
B.
REACCIONES DE OXIDACIÓN DE LAS
CADENAS LATERALES
25
A.
REDUCCIÓN DEL BENCENO
+ 3 H2
1. Hidrogenación
Ni
100 at
Na
2. Reducción de Birch
NH3(l)
CH2OR
CH3
3. Hidrogenólisis bencílica
H2
+
ROH
Pd/C
26
B. REACCIONES DE OXIDACIÓN DE LAS CADENAS
LATERALES
CHR2
COOH
KMnO4
27
2. FUNCIONALIZACIÓN DE HIDROCARBUROS
ARÓMATICOS
1. DEFINICIÓN. ESTRUCTURA DEL BENCENO: AROMATICIDAD
2. REACTIVIDAD
 Reacciones de sustitución electrofílica aromática (SEAr)
 Mecanismo
 Reacciones
 Efecto de los sustituyentes
Activación y desactivación del anillo aromático
Efecto sobre la orientación
 Reacciones de oxidación y reducción del benceno
 Reacciones de reducción
 Reacciones de oxidación de las cadenas laterales
3. SALES DE
SINTÉTICOS
ARENODIAZONIO
COMO
INTERMEDIOS
28
 SALES DE ARENODIAZONIO (SALES DE DIAZONIO AROMÁTICAS)
1. SÍNTESIS
NH2
N N
HNO2
sal de diazonio
Cl
2. REACCIONES
- Reacciones de Sandmeyer
N N
CuCl
Br
CuBr
CuCN
CN
- Sustitución por -I
N N
I
KI
29
4.
Sustitución por -OH
OH
N N
H2O
calor
5.
Sustitución por -H. Desaminación por diazotación
H
N N
H3PO2
6.
Reacciones de acoplamiento de las sales de diazonio
OH
N N
+
SEar
N N
OH
30
Ejercicio:
Se dispone de nitrobenceno marcado con el isótopo 14C en la posición del anillo
bencénico. Diseña cuatro síntesis A)-D) que a partir de dicho compuesto permita
obtener los clorobencenos marcados que se señalan
Cl
Cl
D)
Cl
NO2
A)
Cl
Cl
C)
Cl
Cl
B)
Cl
Cl
31
1. Introducción
2. Funcionalización de hidrocarburos arómaticos
3. Compuestos aromáticos monocíclicos sustituidos
3.1. Arilalquilaminas
3.2. Ácidos arilalcanoicos y derivados
3.3. Compuestos diarilmetánicos
3.4. Compuestos diariletilénicos
3.5. Éteres arilalquílicos
3.6. Ácidos arenocarboxílicos y sus derivados
3.7. Anilinas y anilidas
3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas
4. Compuestos aromáticos policíclicos condensados
4.1. Derivados de naftaleno
32
3.1. Arilalquilaminas Ar(C)nN
Estructura de muchos fármacos
Síntesis: distancia entre el núcleo aromático y el grupo amino
 bencilaminas
C
N
 fenetilaminas
C
C N
 3-arilpropilaminas
 4-fenilbutilaminas
3
C
4
1
C
C N
1
C
C
C C
N
33
Bencilaminas
C
N
 Estructura de bencilamina
Se puede encontrar en antihistamínicos H1
 uno de los grupos amino está unido a un bencilo
y a un arilo
N
CH2
Cl
N
CH2CH2N(CH3)2
Cloropiramina
34
SÍNTESIS:
A) ESTRATEGIA GENERAL
alquilaciones sucesivas de una amina aromática
1. XCH2Ar
2. XCH2CH2
Ar
N
R1
R2
Ar
NH2
N CH2Ar
R1
CH2CH2N R
2
B) Alternativamente: reducción de una base de Schiff
[H]
N
CH
NH CH2
Imina o base de Schiff
35
A)
SÍNTESIS:
ESTRATEGIA
GENERAL
Alquilaciones sucesivas de una amina aromática
1. XCH2Ar
2. XCH2CH2
Ar
NH2
N
R1
R2
Ar
N CH2Ar
R1
CH2CH2N R
2
NH2
N CH2
CH2CH2
N
CH3
CH3
1942. Uno de
los primeros
antiH1
Fenbenzamina
N CH2
CH2CH2
N
36
Histapirrodina
B) reducción de una base de Schiff
Síntesis de la cloropiramina
O
Cl
NH2
H
N
CH
Cl
N
N
Imina o base de Schiff
[H]
NH CH2
Cl
ClCH2CH2N(CH3)2
N
N
CH2
Cl
N
CH2CH2N(CH3)2
Cloropiramina
37
3.1. Arilalquilaminas Ar(C)nN
 bencilaminas
C
N
 fenetilaminas
C
C N
 3-arilpropilaminas
 4-fenilbutilaminas
3
C
4
1
C
C N
1
C
C
C C
N
38
 Estructura de fenetilamina
C
C N
- Fenilisopropilaminas:
anfetaminas
Presente en
Agonistas
adrenérgicos
- Ariletanolaminas:
Neurotransmisores adrenérgicos y
fármacos relacionados
OH
HNu
Ar CHO
Ar CH Nu
Ar CH CH R2
R1 NHR3
R1 = OH ariletanolaminas
R1 = H fenilisopropilaminas
39
SÍNTESIS de FENETILAMINAS
1. A partir de aldehídos aromáticos
2. A partir de cetonas aromáticas
3. Clorometilación
40
1. aldehído aromático
Ejemplo: síntesis de hidroxianfetamina
adición de nitroalcano y manipulación de grupos
funcionales
CH3O
C
O NO CH CH / base
2
2
3
H
CH3O
NO2CHCH3
CH3O
- H2O
Fe/HCl
CH3O
OH
C CH CH3
H NO2
C C CH3
H NO2
C C CH3
H NH2
CH3O
H
C C CH3
H NH
Imina
Enamina
CH3O
H
C C CH3
H O
H2NOH
- H2O
41
CH3O
HBr
H
C C CH3
H N OH
Oxima
HO
CH3O
H H
C C CH3
H NH2
H H
C C CH3
H NH2
Fenilisopropilamina
[H]
Hidroxianfetamina
Midríatico:
Dilatación pupilar
antes de una
oftalmoscopia
42
2. Cetonas aromáticas
Ejemplo: Sinefrina (adrenérgico)
O
HO
C
CH3
ClCOC6H5
(protección)
O
CCH2Br
C6H5CO O
C6H5CO O
CH3NH2
HO
O
CCH3
Br2
O
CCH2NHCH3
H2, cat
HO
CH CH2 NH CH3
OH
Sinefrina (racémica)
Ariletanolamina
43
CH CH2 NH CH3
HO
OH
Sinefrina (racémica)
Sinefrina
- Ariletanolamina
- Se extrae del citrus aurantium
- Extracto:
Induce pérdida del peso graso
Mejora el rendimiento
Capaz de mantener la proporción de masa
magra aún en condiciones de déficit calórico
44
3. clorometilación y sustitución nucleofílica
Dopamina (neurotransmisor): antiparkinsoniano
O
H + H
H
R
NaCN
CH2CN
R
HCl
SEar
CH2Cl
R
Manipulación de
grupos funcionales
45
DOPAMINA
H3CO
+
H3CO
H3CO
O
H
H
HCl
H3CO
CH2Cl
SEar
H3CO
KCN
SN2
H3CO
CH2CN
H3CO
H3CO
H2, cat
HO
CH2CH2NH2
HBr
HO
CH2CH2NH2
Dopamina
46
Clorometilación: Mecanismo
O
H
H
O H
H Cl
H
CH2OH
H
SEar
H Cl
CH2Cl
47
labetalol
antianginoso y vasodilatador
O
H2N C
HO
O
H2N C
ClCOCH2Br/ AlCl3
Acilación de Friedel-Crafts
HO
O
H2N C
H2, cat
HN(CH2Ph)2
HO
COCH2Br
COCH2N(CH2Ph)2
hidrogenolisis
bencílica
48
O
H2N C
HO
[H]
COCH2NH2
O
H2N C
HO
O
CH3
C (CH2)2 Ph
O
H2N C
HO
CH3
COCH2N C
(CH2)2Ph
Labetalol
OH
CH3
CHCH2N CH
H (CH2)2Ph
bloqueante -adrenérgico
- vasodilatador
- antiarrítmico
- angina de pecho
49
3.1. Arilalquilaminas Ar(C)nN
 bencilaminas
C
N
 fenetilaminas
C
C N
 3-arilpropilaminas
C
C
C N
C
C
C C
 4-fenilbutilaminas
N
50
3-arilpropilaminas
Prenilamina
O
C H + NC
Bloquea los canales de Ca
Antianginoso
Vasodilatador coronario
CH2 COOEt
base
OH
C CH CN
H CO Et
2
CH COOEt
NC
- H2O
 
C C CN
H CO Et
2
MgBr
Adición de Michael
H
C C CN
H CO Et
2
51
1. NaOH
2. HCl
CH CH2 CN
3. calor
H2/cat
CH CH2 CH2 NH2
CH3
PhCH2
O
H2
CH CH2 CH2 N
CH CH2 CH2 N
H
H
C CH2Ph
CH3
C CH2Ph
CH3
Pd
Prenilamina
52
3.1. Arilalquilaminas Ar(C)nN
 bencilaminas
C
N
 fenetilaminas
C
C N
 3-arilpropilaminas
C
C
C N
C
C
C C
 4-fenilbutilaminas
N
53
 4-fenilbutilaminas: verapamilo, propoxifeno
H3CO
H3CO
H3CO
CH2 CN
H3CO
H3CO
H3CO
1. NaNH2
2. Cl(CH2)3
H3CO
H3CO
ClCH(CH3)2
NaNH2
CH CN
CH3
N (CH2)2
OCH3
OCH3
CH CH(CH3)2
CN
CH(CH3)2
OCH3
C CH2CH2CH2
N (CH2)2
CN
CH3
Verapamilo
OCH3
Bloqueo de los
canales de Ca
Antianginoso
Antiarrítmico
54
Propoxifeno: análogo de la metadona (analgésico
opiaceo)
O
O
H
Ph
CH3
HN(CH3)2
H
O
HCl
1. reacción de Mannich
2. resolución
Ph
H
N(CH3)2
CH3
O
Ph
BrMgCH2Ph
OH
Ph
H CH
3
H3O
N(CH3)2
O
Ph
O
Ph
H CH
3
N(CH3)2
(d)-propoxifeno
O
O
anhídrido propiónico
(d)-propoxifeno:
hipnoanalgésico
(l)-propoxifeno:
antitusígeno
55
Reacción de Mannich: mecanismo
1. Formación del ion imonio
O
H
O H
H
H
H
H
H
OH
HN(CH3)2
H
H
(H3C)2N H
H
O
H
H
- H2O
H
H
N(CH3)2
N(CH3)2
Ion imonio
2. Enolización
OH
O
Ph
Ph
CH3
CH3
3. Formación del enlace C-C y pérdida de protón
OH H2C N(CH3)2
Ph
O
H
N(CH3)2
Ph
CH3
CH3
O
-H
N(CH3)2
Ph
CH3
56
3. COMPUESTOS AROMATICOS MONOCÍCLICOS
3.1. Arilalquilaminas
3.2. Ácidos arilalcanoicos y derivados
3.3. Compuestos diarilmetánicos
3.4. Compuestos diariletilénicos
3.5. Éteres arilalquílicos
3.6. Ácidos arenocarboxílicos y sus derivados
3.7. Anilinas y anilidas
3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas
4. COMPUESTOS AROMATICOS POLICÍCLICOS
4.1. Derivados del naftaleno
57
3.2. Ácidos arilalcanoicos y derivados
R
C
H
C
O
OH
Ácidos fenilacéticos: modificaciones
anillo bencénico
función carboxílica
grupo metileno
 Estructura de ácidos arilacéticos o 2-arilpropiónicos
 antiinflamatorios no esteróidicos:
artritis reumatoide y analgésicos
CH3
CHCOOH
CH3
C COOH
H
i-Bu
Ibuprofeno
H3CO
Naproxeno
58
 Síntesis de ácidos arilacéticos sustituidos
A) Alquilación en  de carbaniones
estabilizados
- Ibuprofeno: arilacetonitrilos
- Naproxeno: arilacetatos
B) A partir de fenonas
- Fenoprofeno
59
 Síntesis de ácidos arilacéticos -sustituidos
A) alquilación en  de carbaniones estabilizados
- Ibuprofeno: arilacetonitrilos
- Naproxeno: arilacetatos
i-Bu
i-Bu
i-Bu
HCl
CH2O
CH2 CN
CH3
C CN
H
i-Bu
CH2 Cl
KCN
ICH3
NaNH2
o HNa
i-Bu
NaOH,H2O
CH CN
CH3
C COOH
H
i-Bu
HCl, H2O
Ibuprofeno
60
A) alquilación de carbaniones estabilizados
CH2COOCH3
1. HNa
2. CH3I
H3CO
CH3
CHCOOCH3
hidrólisis
H3CO
CH3
CHCOOH
H3CO
Naproxeno
61
 Síntesis de ácidos arilacéticos -sustituidos
B) a partir de fenonas: Fenoprofeno
CH3
O
C
CH3
HC
OH
O
NaBH4
O
PBr3
hidrólisis
CH3
NaCN
CH
Br
O
O
O
CH3
CH
CN
CH3
CH COOH
Fenoprofeno
62
 Derivados de ácidos arilacéticos: amidas y ésteres
- Amidas: Diisopiramida (antiarrítmico, bloqueo de los
canales de sodio)
N
CH2 CN
N
Cl
NaNH2
CH CN
o HNa
1. NaNH2
N
2. Cl(CH2)2N(CH(CH3)2
C
H
CN
H2SO4
C CN
(CH2)2N(CH(CH3)2
N
Diisopiramida
C
CONH2
(CH2)2N(CH(CH3)2
63
- Ésteres: -fenilbutirato de etilo (hipocolesterolémico)
COOEt
C COOEt
Et
H3O
H
C
calor
(-CO2)
COOH
C COOH
Et
COOH
EtOH, H2SO4
Et
H
C
Et
COOEt
-fenilbutirato de etilo
64
3. COMPUESTOS AROMATICOS MONOCÍCLICOS
3.1. Arilalquilaminas
3.2. Ácidos arilalcanoicos y derivados
3.3. Compuestos diarilmetánicos
3.4. Compuestos diariletilénicos
3.5. Éteres arilalquílicos
3.6. Ácidos arenocarboxílicos y sus derivados
3.7. Anilinas y anilidas
3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas
4. COMPUESTOS AROMATICOS POLICÍCLICOS
4.1. Derivados del naftaleno
65
3.3. Compuestos diarilmetánicos
Ar
Ar C
H
Ar
Ar C
H
Ar
Ar C
H
N
Ciclizina
Cinarizina
Difenhidramina
Difenilpiralina
O
Clorfenoxamina
Clemastina
Difenidol
OH
Pirindol
Ar
Ar C X
H
Haluro
diaril
metílico
A
B
Alcohol
diarilmetílico
Cetona,éster
magnesiano C
66
A) A PARTIR DE HALUROS DE DIARILAMETILO
N-ALQUILACIÓN
Ciclizina
Cinarizina
O-ALQUILACIÓN
Difenilpiralina
Difenhidramina
Ar
Ar C N
Ar
Ar C
O
67
A) A PARTIR DE HALUROS DE DIARILAMETILO
 Preparación de los haluros de diarilmetilo
MgBr
O
H3O
C
H
H
OMgBr
HCl
C
H
OH
C
H
Cl
cloruro de difenilmetilo
68
Ar
Ar C N
N-alquilación
Ciclizina
C
H
AntiH1, antiemético
Cinarizina
N
NCH3
Ciclizina
C
H
N
Bloquea los canales de Ca
Vasodilatador
N C CH=CH
H2
69
Estrategia
Estrategia
HN
NCH3
C
H
O3
C
K2
C
H
Cl
HN
Ciclizina
NH
3
CH
BrCH2 CH=CH Ph
N
NH
ClCO HC C
H
K2CO3
CH
N
NCH3
KC
2 O
haluro de diarilmetilo
C
H
N
N C CH=CH
H2
Cinarizina
N
O
N C CH=CH
LiAlH4
70
Ar
Ar C
O
DIFENILPIRALINA
DIFENHIDRAMINA
O-alquilación
NCH3
C O
H
Difenilpiralina
Antihistamínicos H1
CH
O (CH2)2N(CH3)2
Difenhidramina
71
Difenilpiralina y difenhidramina
(Antihistamínicos H1)
Ar
Ar C
Oalquilación
O
NCH3
HO
C
H
Br
NCH3
C O
H
Na2CO3
Difenilpiralina
HO(CH2)2N(CH3)2
Na2CO3
CH
O (CH2)2N(CH3)2
Difenhidramina
Preparación del 2-dimetilaminoetanol
O Me2NH
HO(CH2)2NMe2
72
Ar
3.3. Compuestos diarilmetánicos
Ar C X
H
Ar
Ar C
H
Ar
Ar C
H
Ar
Ar C
H
N
Ciclizina
Cinarizina
Difenhidramina
Difenilpiralina
O
Clorfenoxamina
Clemastina
Difenidol
OH
Pirindol
Haluro
diaril
metílico
A
B
Alcohol
diarilmetílico
Cetona,éster
magnesiano C
73
B) A PARTIR DE ALCOHOL DIARILAMETÍLICO
Cl
Preparación del alcohol diarilmetílico
Via A
 magnesianos
ClCOCH3/ AlCl3
Cl
CH3
Cl
Cl
MgBr
H3O
C OMgBr
CH3
O
C OH
CH3
CH3MgBr
Cl
O
COCl
Cl
Via B
AlCl3
74
O(CH2)2N(CH3)2
clorfenoxamina
clemastina
Cl
Cl
clorfenoxamina
CH3
Cl(CH2)2N(CH3)2
(antiH1)
OH
C
CH3
C
NaNH2
Cl
O
C
CH3
Alcohol diarilmetílico
Cl(CH2)2
CH3
N
CH3
N
O(CH2)2
clemastina Cl
C
CH3
75
Ar
3.3. Compuestos diarilmetánicos
Ar C X
H
Ar
Ar C
H
Ar
Ar C
H
Ar
Ar C
H
N
Ciclizina
Cinarizina
Difenhidramina
Difenilpiralina
O
Clorfenoxamina
Clemastina
Difenidol
OH
Pirindol
Haluro
diaril
metílico
A
B
Alcohol
diarilmetílico
Cetona,éster
magnesiano C
76
C) REACCIÓN DE GRIGNARD: difenidol y pirindol
N (CH2)3 Cl
Mg
OH
N (CH2)3 MgCl
O
Benzofenona
C
(CH2)3 N
Difenidol
(CETONA)
ANTIEMÉTICO
NH
CH2=CH COOEt
(Michael)
MgBr
N (CH2)2 COOEt
(ÉSTER)
N (CH2)2 C
OH
Pirindol
RELAJANTE MUSCULAR77
ANTIPARKINSONIANO
3. COMPUESTOS AROMATICOS MONOCÍCLICOS
3.1. Arilalquilaminas
3.2. Ácidos arilalcanoicos y derivados
3.3. Compuestos diarilmetánicos
3.4. Compuestos diariletilénicos
3.5. Éteres arilalquílicos
3.6. Ácidos arenocarboxílicos y sus derivados
3.7. Anilinas y anilidas
3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas
4. COMPUESTOS AROMATICOS POLICÍCLICOS
4.1. Derivados del naftaleno
78
3.4. Compuestos diariletilenicos Ar
Tamoxifeno: antitumoral
H
C
Et
H3CO
O
C
MgBr
H3O
H
C
Et
H
C C Ar
H
OH
C
OCH3
HCl
C
Et
C
OH
EtONa
Cl(CH2)2N(CH3)2
C
Et
C
Tamoxifeno O(CH2)2N(CH3)2
79
3. COMPUESTOS AROMATICOS MONOCÍCLICOS
3.1. Arilalquilaminas
3.2. Ácidos arilalcanoicos y derivados
3.3. Compuestos diarilmetánicos
3.4. Compuestos diariletilénicos
3.5. Éteres arilalquílicos
3.6. Ácidos arenocarboxílicos y sus derivados
3.7. Anilinas y anilidas
3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas
4. COMPUESTOS AROMATICOS POLICÍCLICOS
4.1. Derivados del naftaleno
80
3.5. Éteres arilalquílicos Ar
- Ariloxialcanoles
Ar
O
PRACTOLOL
- Ariloxialquilaminas:
Ar
O
FENITOLOXAMINA
- Acidos ariloxialcanoicos:
Ar
O
R
C C
OH
C C
N
O
C COOH
ÁCIDO ETACRÍNICO
ESTRATEGIA: ALQUILACIÓN DE FENOLES
81
- Ariloxialcanoles: PRACTOLOL (bloqueante -adrenérgico)
O
H3C CHN
O
H3C CHN
OH + CH2 CH CH2Cl
O CH2 CH CH2Cl
OH
O
OH
Ar
O
C C
OH
NH2 CH CH3
CH3
O
H3C CHN
O CH2 CH CH2
O
NH2 CH CH3
CH3
O
H3C CHN
O CH2 CH CH2NH CH CH3
OH
CH3
Practolol
82
Ar
- Ariloxialquilaminas:
O
Fenitoloxamina (antihistamínico)
CH2
CH2
EtONa
O
OH
Cl(CH2)2N(CH3)2
C C
N
CH2
O (CH2)2N(CH3)2
Fenitoloxamina
83
- Ácidos ariloxialcanoicos: ácido etacrínico (diurético)
Cl
Cl
Cl
OH
Cl
EtONa
ClCH2CO2Et
OCH2CO2Et
AlCl3
acilación de F-C
Cl
CH3CH2CH
(H3C)2NCH2
O
C
CH3CH2CH2
HCl
OCH2CO2H
H2O
Cl
Cl
CH3(CH2)2COCl
Cl
Cl
O
C
CH2O, NH(CH3)2
OCH2CO2H
HCl (Mannich)
Cl
Cl
OCH2CO2H
calor
CH3CH2C
CH2
O
C
Cl
OCH2CO2H
A. etacrínico
84
Mecanismo eliminación
H
calor
H3C
CH3
N
CH3
+
H3C
NH(CH3)2
CH2
85
3. COMPUESTOS AROMATICOS MONOCÍCLICOS
3.1. Arilalquilaminas
3.2. Ácidos arilalcanoicos y derivados
3.3. Compuestos diarilmetánicos
3.4. Compuestos diariletilénicos
3.5. Éteres arilalquílicos
3.6. Ácidos arenocarboxílicos y sus derivados
3.7. Anilinas y anilidas
3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas
4. COMPUESTOS AROMATICOS POLICÍCLICOS
4.1. Derivados del naftaleno
86
3.6. Ácidos arenocarboxílicos y derivados
Ar
COOH
OH
A) Derivados del ácido salicílico
COOH
(ácido orto-hidroxibenzoico)
NH2
B) Derivados del ácido p-aminobenzoico
COOH
87
■ A) DERIVADOS DEL ÁCIDO SALICÍLICO
O
O
OH
CH3
COOH
Aspirina
NH2
C
O
salicilamida
88
■ A) Derivados del ácido salicílico
Síntesis del ÁCIDO SALICÍLICO: síntesis de Kolbe
OH
OH
COOH
1. NaOH
2. CO2
3. H3O
NaOH
Na
A. salicílico
O
H3O
O
O
C
O
O
OH
COO
COO
89
ASPIRINA
 analgésico
 antipirético
 antiinflamatorio
O
OH
OH
1. NaOH
2.CO2
COOH
O
3. H3O
Fenol
CH3
O
H3C
O
O
CH3
COOH
- CH3COOH
A. salicílico
Aspirina
90
■ A) Derivados del ácido salicílico
 analgésico
SALICILAMIDA
 antipirético
OH
OH
1. NaOH
2.CO2
COOH
3. H3O
Fenol
OH
H
(Esterificación)
A. salicílico
OH
OCH3
C
O
NH3
CH3OH
NH2
C
O
(aminolisis)
salicilamida
91
OH
NH2
C
O
Carece de propiedades antiinflamatorias
Necesidad de un grupo carboxílico libre
salicilamida
OH O
C
Formas biorreversibles
a nivel del grupo
carboxilato
O
COOH
Salsalato
NH
OH O
C
O
Benorilato
CH3
O
92
■ B) Derivados del ácido p-aminobenzoico
O
HO C
NH2
● PROCAÍNA: bloqueo de los canales de Na+
 anestésico local
● METOCLOPRAMIDA: antagonista de los
receptores dopaminérgicos
 antiemético, coadyuvante en la
quimioterapia del cáncer: vómitos por
radiación y fármacos citotóxicos
93
■ B) Derivados del ácido p-aminobenzoico
● Procaína: anestésico local
CH3
SOCl2
HN(Et)2
H2N
HNO3
CH3
O2N
COCl
O2N
O2N
KMnO4
HOCH2CH2Cl
O2N
CO2CH2CH2N(Et)2
CO2CH2CH2N(Et)2
O2N
COOH
CO2CH2CH2Cl
Fe
HCl
Procaína
94
■ B) Derivados del ácido p-aminobenzoico
● Metoclopramida: antiemético
OCH3
Ac2O
H2N
CO2H
OCH3
O
H3C C HN
SOCl2
COOH
Cl
Cl
OCH3
O
H3C C HN
COCl
H2NCH2CH2N(Et)2
Cl
OCH3
O
H3C C HN
H3O
+
CONHCH2CH2N(Et)2
Cl
95
OCH3
O
H3C C HN
CONHCH2CH2N(Et)2
más reactivo Cl
H2O/ H
Hidrólisis quimioselectiva
OCH3
H2N
CONHCH2CH2N(Et)2
Metoclopramida
Cl
96
3. COMPUESTOS AROMATICOS MONOCÍCLICOS
3.1. Arilalquilaminas
3.2. Ácidos arilalcanoicos y derivados
3.3. Compuestos diarilmetánicos
3.4. Compuestos diariletilénicos
3.5. Éteres arilalquílicos
3.6. Ácidos arenocarboxílicos y sus derivados
3.7. Anilinas y anilidas
3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas
4. COMPUESTOS AROMATICOS POLICÍCLICOS
4.1. Derivados del naftaleno
97
3.7. Anilinas y anilidas
Ar
N
anilinas
Ar
O
NH C
anilidas
● Anilinas: Clorambucilo
Antitumoral, inhibidor de la síntesis del ADN
● Anilidas: Lidocaína y Bupivacaína
Anestésicos locales
98
● Anilinas: clorambucilo (antineoplásico) Ar
HNO3, H2SO4
(CH2)3CO2CH3
O2N
N
(CH2)3CO2H
nitración
e hidrólisis
1 H2/Pd
CH3OH, HCl
O2N
(CH2)3CO2CH3
H2N
(CH2)3CO2CH3
esterificación
O
HOCH2CH2
2
N
HOCH2CH2
ClCH2CH2
ClCH2CH2
N
(CH2)3CO2CH3
(CH2)3CO2CH3
SOCl2
H2O/ H
ClCH2CH2
Hidrólisis
ClCH2CH2
N
(CH2)3CO2H
Clorambucilo
99
● Anilidas: lidocaína y bupivacaína
Ar
Anestésicos locales
CH3
NH2
O
NH C
O
Cl C CH2Cl
CH3
acilación
CH3
O
N C CH2Cl
H
CH3
CH3
NH(Et)2
alquilación
O
N C CH2N(Et)2
H
CH3
Lidocaína
100
● Anilidas: lidocaína y bupivacaína
CH3
O
Cl C
N
CH3
NH2
CH3
ó
O
O
C O C OEt
O
N C
H
CH3
N
N
anhídrido mixto
CH3
O
N C
H
CH3
ICH2(CH2)2CH3
alquilación
H2, Pt
N
reducción
CH2(CH2)2CH3
CH3
O
N C
H
CH3
bupivacaína
N
CH2(CH2)2CH3
101
 Síntesis del anhídrido mixto
Anhídrido
O
O
C OH + Cl COEt
O
O
C O C OEt
N
anhídrido mixto
N
ácido
Más reactivo que un anhídrido
Ester
O
C
O
C
O
O
C R
O
O
C O
102
3. COMPUESTOS AROMATICOS MONOCÍCLICOS
3.1. Arilalquilaminas
3.2. Ácidos arilalcanoicos y derivados
3.3. Compuestos diarilmetánicos
3.4. Compuestos diariletilénicos
3.5. Éteres arilalquílicos
3.6. Ácidos arenocarboxílicos y sus derivados
3.7. Anilinas y anilidas
3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas
4. COMPUESTOS AROMATICOS POLICÍCLICOS
4.1. Derivados del naftaleno
103
3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas
●Sulfonamidas
Ar
O
S
O
NH
sulfonilo
●Sulfonilureas
Ar
O
S
O
O
NH C N
Urea
104
●Sulfonamidas
Ar
O
S
O
NH
- Diuréticas
- Antibacterianas
Estrategia sintética
1. Clorosulfonación de anillos bencénicos
2. Aminolisis
105
● Sulfonamidas diuréticas: DICLORFENAMIDA
Mecanismo de acción: inhibición de la anhidrasa
carbónica
O
Cl S
O
HO
O
Cl S OH (á. clorosulfónico)
O
HO
Cl
SEar
O
S Cl
O
Cl
PCl5
O
Cl S
O
Cl
Cl
O
H2N
O
S Cl
O
NH3
S
O
Cl
O
S NH2
O
Cl
Diclorfenamida
106
● SULFONAMIDAS ANTIBACTERIANAS
 Característica estructural: derivadas del
á. p-aminobencenosulfónico
 Antagonistas competitivas del á. paminobenzoico (PABA)
 Estrategia sintética a partir de la anilina
(H2N-Ar)
NH2
O S O
NHR
NH2
1. Protección del grupo amino
2. Clorosulfonación del anillo bencénico
3. Aminolisis
COOH
A. p-aminobenzoico
(PABA)
4. Desprotección
107
●Sulfonamidas antibacterianas
- Estrategia sintética a partir de anilina
H2N
O
Cl C OEt
o
Ac2O
Anilina
O
EtO C HN
O
H3C C HN
O
EtO C HN
carbamato
O
Cl S OH
O
O
H3C C HN
amida
clorosulfonación
O
EtO C HN
NH2R
O
aminolisis
SO2Cl
H3C C HN
SO2NHR
NaOH
desprotección
H2N
sulfonamida
SO2NHR
108
●Sulfonamidas antibacterianas
SULFATIAZOL: infecciones urinarias
H2N
O
Cl S OH
O
O
H3C C HN
amida
Ac2O
Anilina
clorosulfonación
N
O
H3C C HN
NaOH
H2N
SO2Cl
S
aminolisis
H2N
O
H3C C HN
S
SO2NH
N
S
SO2NH
N
desprotección
sulfatiazol
109
3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas
sulfonilo
● SULFONILUREAS
Ar
O
S
O
O
NH C N
Urea
ESTRATEGIA SINTÉTICA:
A) Arilsulfonamida + cloroformiato de alquilo
+ amina
B) Arilsulfonamida + isocianato
110
● Sulfonilureas: TOLBUTAMIDA
antidiabético oral  estimulación de la liberación de insulina
Estrategia A
H3C
O
S NH2
O
+
Arilsulfonamida
H3C
O
S NH
O
O
Cl C OEt
Na2CO3
cloroformiato de etilo
O
C OEt
NH2 (CH2)3CH3
Éster N-arilsulfonilcarbámico
H3C
O
S NH
O
O
C NH(CH2)3CH3
111
●Sulfonilureas: Tolbutamida
O
S NH2
O
H3C
+
Arilsulfonamida
O H
S N
O H
H3C
H3C
Estrategia B
O C N Bu
isocianato de butilo
O
C
N Bu
O
S NH
O
H3C
O H
S N
O H
O
C N Bu
O
C NH(CH2)3CH3
112
3. COMPUESTOS AROMATICOS MONOCÍCLICOS
3.1. Arilalquilaminas
3.2. Ácidos arilalcanoicos y derivados
3.3. Compuestos diarilmetánicos
3.4. Compuestos diariletilénicos
3.5. Éteres arilalquílicos
3.6. Ácidos arenocarboxílicos y sus derivados
3.7. Anilinas y anilidas
3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas
4. COMPUESTOS AROMATICOS POLICÍCLICOS
4.1. Derivados del naftaleno
113
• Naftidofurilo: vasodilatador
CO2Et
NaOEt
CH2
CO2Et
Cl CH2
CH
CO2Et
CO2Et
H2/ Pt
EtO2C
CH CH2
EtO2C
O
NaOEt
O
EtO2C
CH CH2
EtO2C
CO2Et
C CH2
CO2Et
O
O
CH2Cl
CO2Et
EtO2C C CH2
CH2
O
1. KOH
2. HCl
3. calor
O
HO2C CH CH2
H2C
Naftidofurilo
114