Tema 3 SÍNTESIS DE FÁRMACOS. DERIVADOS ARÓMATICOS SUSTITUIDOS 1 1. Introducción 2. Funcionalización de hidrocarburos arómaticos 3. Compuestos aromáticos monocíclicos sustituidos 3.1. Arilalquilaminas 3.2. Ácidos arilalcanoicos y derivados 3.3. Compuestos diarilmetánicos 3.4. Compuestos diariletilénicos 3.5. Éteres arilalquílicos 3.6. Ácidos arenocarboxílicos y sus derivados 3.7. Anilinas y anilidas 3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas 4. Compuestos aromáticos policíclicos condensados 4.1. Derivados de naftaleno 2 1. INTRODUCCIÓN Objetivo de la química farmacéutica Conocer estrategias de síntesis de fármacos representativos agrupados según su estructura Se necesita tener en cuenta la reactividad de los compuestos orgánicos Para: Su utilización como reactivos Desconexiones posibles en la estructura objeto de síntesis 3 • Compuestos alifáticos: importancia menor como agentes terapéuticos La mayoría de los fármacos: • Compuestos aromáticos monocíclicos y policíclicos Antiparkinsoniano Antiinflamatorio HO HO i-Bu CH2CH2NH2 Dopamina Ibuprofeno Antihistamínico N CH2 N CH2CH2N(CH3)2 Clopiramina CH3 C COOH H Sulfonamidas antibacterianas Cl H2N S SO2NH N sulfatiazol 4 2. FUNCIONALIZACIÓN DE HIDROCARBUROS ARÓMATICOS 1. DEFINICIÓN. ESTRUCTURA DEL BENCENO: AROMATICIDAD 2. REACTIVIDAD Reacciones de sustitución electrofílica aromática (SEAr) Mecanismo Reacciones Efecto de los sustituyentes Activación y desactivación del anillo aromático Efecto sobre la orientación Reacciones de oxidación y reducción del benceno Reacciones de reducción Reacciones de oxidación de las cadenas laterales 3. SALES DE SINTÉTICOS ARENODIAZONIO COMO INTERMEDIOS 5 1. DEFINICIÓN. ESTRUCTURA DEL BENCENO: AROMATICIDAD 1 6 5 2 Hibridación sp2 3 Experimentalmente Enlaces de igual longitud Estabilidad 1,3,5-ciclohexatrieno 4 benceno NO reacciones de adición Resonancia - Compuesto aromático -Cíclico - Plano - Conjugado - Regla de Hückel anillos conjugados planos nº de electrones = 4n+2, n = 0, 1, 2… 6 • Compuesto aromático bencenoide Clasificación de los compuestos aromáticos Anillos de benceno fusionados o no benceno naftaleno CH3 NH2 tolueno anilina antraceno OH fenol • Compuesto aromático heterocíclico Anillos aromáticos que contienen heteroátomos N piridina N H pirrol O furano S tiofeno 7 2. FUNCIONALIZACIÓN DE HIDROCARBUROS ARÓMATICOS 1. DEFINICIÓN. ESTRUCTURA DEL BENCENO: AROMATICIDAD 2. REACTIVIDAD Reacciones de sustitución electrofílica aromática (SEAr) Mecanismo Reacciones Efecto de los sustituyentes Activación y desactivación del anillo aromático Efecto sobre la orientación Reacciones de oxidación y reducción del benceno Reacciones de reducción Reacciones de oxidación de las cadenas laterales 3. SALES DE SINTÉTICOS ARENODIAZONIO COMO INTERMEDIOS 8 2. REACTIVIDAD Reacciones del benceno Sustitución electrofílica aromática (SEar) Oxidación Reducción 9 SUSTITUCIÓN (SEAR) ELECTROFÍLICA AROMÁTICA E H + E+ H+ + E+ = Br+, NO2+, SO3, CH3CH2+, CH3CO+ • Benceno: rico en electrones Puede ser atacado por electrófilos Diferencia con alquenos y alquinos - Sustitución de uno de los hidrógenos del anillo por E+ - NO adición electrófila Mecanismo de la SEAr + + + -H E + + H E H E H E E 10 Reacciones de SEAr más importantes X X X X2 1. Halogenación AlX3 Halobenceno NO2 2. Nitración AlX3 HO NO2 + H H H O NO2 HNO3 H2SO4 H H O NO2 NO2 Nitrobenceno SO3H 3. Sulfonación SO3 H2SO4 A. bencenosulfónico 11 R 4. Alquilación de FriedelCrafts R X R-X AlX3 AlX3 Alquilbenceno 5. Acilación de Friedel-Crafts O R-C X O C R AlX3 Acilbenceno RC O X AlX3 12 2. FUNCIONALIZACIÓN DE HIDROCARBUROS ARÓMATICOS 1. DEFINICIÓN. ESTRUCTURA DEL BENCENO: AROMATICIDAD 2. REACTIVIDAD Reacciones de sustitución electrofílica aromática (SEAr) Mecanismo Reacciones Efecto de los sustituyentes Activación y desactivación del anillo aromático Efecto sobre la orientación Reacciones de oxidación y reducción del benceno Reacciones de reducción Reacciones de oxidación de las cadenas laterales 3. SALES DE SINTÉTICOS ARENODIAZONIO COMO INTERMEDIOS 13 • Efecto de los sustituyentes en la SEAr Se estudian: - Activación-desactivación del anillo - Regioselectividad ¿El E+ entrará con la misma facilidad y en la misma posición en el benceno, nitrobenceno o anilina? NO2 Benceno E+ Nitrobenceno E+ NH2 Anilina E+ 14 ■ Activación y desactivación del anillo aromático - Sustituyentes o grupos activantes Aumentan la reactividad del anillo por cesión electrónica ACTIVAN EL ANILLO facilitan la introducción de un nuevo sustituyente - Sustituyentes o grupos desactivantes Disminuyen la reactividad del benceno atrayendo electrones DESACTIVAN EL ANILLO dificultan la introducción de un nuevo sustituyente Mecanismos de cesión y atracción: inducción o resonancia 15 ■ Clasificación de los sustituyentes Activantes Desactivantes Fuertemente activantes Fuertemente desactivantes Moderadamente activantes Moderadamente desactivantes Débilmente activantes Débilmente desactivantes - NH2, -NHR, -NR2 -OH -NHCOR -OCOR -OR -R -Ph -NO2 -NR3+ -CF3, -CCl3 -CN -SO3H -COOH, -COOR, -CONHR -CHO, -COR -X 16 Ejercicio Ordena los siguientes compuestos en orden decreciente de reactividad frente a la nitración Br CH3 NO2 OCH3 Br 3 NO2 NO2 1 2 CH3 Br 4 5 6 Respuesta: 2 4 6 5 3 1 17 • Efecto de los sustituyentes en la SEAr Se estudian: - Activación-desactivación del anillo - Regioselectividad ¿El E+ entrará en la misma posición en el benceno, nitrobenceno o anilina? NO2 Benceno E+ Nitrobenceno E+ NH2 Anilina E+ 18 Efecto de los sustituyentes sobre la orientación Directores ORTO-PARA Directores META Fuertemente activantes Fuertemente desactivantes Moderadamente activantes Moderadamente desactivantes - NH2, -NHR, -NR2 -OH -NHCOR -OCOR -OR -NO2 -NR3+ -CF3, -CCl3 -CN -SO3H -COOH, -COOR, CONHR -CHO, -COR Débilmente activantes -R -Ph Débilmente desactivantes -X 19 Predice la posición favorecida en una sustitución electrofílica aromática de los siguientes compuestos. NH 2 CN CF 3 NO 2 O + NMe 3 + PPh 3 C OCH3 O O C CH3 O 20 Solución CN NH2 CF3 NO2 O PPh3 NMe3 COOCH3 OCOCH3 21 Regioselectividad con varios sustituyentes - Todos activantes Varios sustituyentes - Todos desactivantes - Activantes y desactivantes La sustitución está controlada por el carácter activante El activante más fuerte (o el desactivante más débil) controla la regioselectividad 22 Ejercicio ¿En qué posición entrará el electrófilo en los compuestos que se muestran a continuación NH2 NH2 NH2 NO2 CH3 NO2 Respuesta NH2 NH2 NO2 CH3 NH2 NO2 E+ E+ NH2 NH2 NO2 CH3 E E+ E NH2 NO2 E 23 2. FUNCIONALIZACIÓN DE HIDROCARBUROS ARÓMATICOS 1. DEFINICIÓN. ESTRUCTURA DEL BENCENO: AROMATICIDAD 2. REACTIVIDAD Reacciones de sustitución electrofílica aromática (SEAr) Mecanismo Reacciones Efecto de los sustituyentes Activación y desactivación del anillo aromático Efecto sobre la orientación Reacciones de oxidación y reducción del benceno Reacciones de reducción Reacciones de oxidación de las cadenas laterales 3. SALES DE SINTÉTICOS ARENODIAZONIO COMO INTERMEDIOS 24 REACCIONES DE OXIDACIÓN Y REDUCCIÓN A. REDUCCIÓN DEL BENCENO 1. Hidrogenación 2. Reducción de Birch 3. Hidrogenólisis bencílica B. REACCIONES DE OXIDACIÓN DE LAS CADENAS LATERALES 25 A. REDUCCIÓN DEL BENCENO + 3 H2 1. Hidrogenación Ni 100 at Na 2. Reducción de Birch NH3(l) CH2OR CH3 3. Hidrogenólisis bencílica H2 + ROH Pd/C 26 B. REACCIONES DE OXIDACIÓN DE LAS CADENAS LATERALES CHR2 COOH KMnO4 27 2. FUNCIONALIZACIÓN DE HIDROCARBUROS ARÓMATICOS 1. DEFINICIÓN. ESTRUCTURA DEL BENCENO: AROMATICIDAD 2. REACTIVIDAD Reacciones de sustitución electrofílica aromática (SEAr) Mecanismo Reacciones Efecto de los sustituyentes Activación y desactivación del anillo aromático Efecto sobre la orientación Reacciones de oxidación y reducción del benceno Reacciones de reducción Reacciones de oxidación de las cadenas laterales 3. SALES DE SINTÉTICOS ARENODIAZONIO COMO INTERMEDIOS 28 SALES DE ARENODIAZONIO (SALES DE DIAZONIO AROMÁTICAS) 1. SÍNTESIS NH2 N N HNO2 sal de diazonio Cl 2. REACCIONES - Reacciones de Sandmeyer N N CuCl Br CuBr CuCN CN - Sustitución por -I N N I KI 29 4. Sustitución por -OH OH N N H2O calor 5. Sustitución por -H. Desaminación por diazotación H N N H3PO2 6. Reacciones de acoplamiento de las sales de diazonio OH N N + SEar N N OH 30 Ejercicio: Se dispone de nitrobenceno marcado con el isótopo 14C en la posición del anillo bencénico. Diseña cuatro síntesis A)-D) que a partir de dicho compuesto permita obtener los clorobencenos marcados que se señalan Cl Cl D) Cl NO2 A) Cl Cl C) Cl Cl B) Cl Cl 31 1. Introducción 2. Funcionalización de hidrocarburos arómaticos 3. Compuestos aromáticos monocíclicos sustituidos 3.1. Arilalquilaminas 3.2. Ácidos arilalcanoicos y derivados 3.3. Compuestos diarilmetánicos 3.4. Compuestos diariletilénicos 3.5. Éteres arilalquílicos 3.6. Ácidos arenocarboxílicos y sus derivados 3.7. Anilinas y anilidas 3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas 4. Compuestos aromáticos policíclicos condensados 4.1. Derivados de naftaleno 32 3.1. Arilalquilaminas Ar(C)nN Estructura de muchos fármacos Síntesis: distancia entre el núcleo aromático y el grupo amino bencilaminas C N fenetilaminas C C N 3-arilpropilaminas 4-fenilbutilaminas 3 C 4 1 C C N 1 C C C C N 33 Bencilaminas C N Estructura de bencilamina Se puede encontrar en antihistamínicos H1 uno de los grupos amino está unido a un bencilo y a un arilo N CH2 Cl N CH2CH2N(CH3)2 Cloropiramina 34 SÍNTESIS: A) ESTRATEGIA GENERAL alquilaciones sucesivas de una amina aromática 1. XCH2Ar 2. XCH2CH2 Ar N R1 R2 Ar NH2 N CH2Ar R1 CH2CH2N R 2 B) Alternativamente: reducción de una base de Schiff [H] N CH NH CH2 Imina o base de Schiff 35 A) SÍNTESIS: ESTRATEGIA GENERAL Alquilaciones sucesivas de una amina aromática 1. XCH2Ar 2. XCH2CH2 Ar NH2 N R1 R2 Ar N CH2Ar R1 CH2CH2N R 2 NH2 N CH2 CH2CH2 N CH3 CH3 1942. Uno de los primeros antiH1 Fenbenzamina N CH2 CH2CH2 N 36 Histapirrodina B) reducción de una base de Schiff Síntesis de la cloropiramina O Cl NH2 H N CH Cl N N Imina o base de Schiff [H] NH CH2 Cl ClCH2CH2N(CH3)2 N N CH2 Cl N CH2CH2N(CH3)2 Cloropiramina 37 3.1. Arilalquilaminas Ar(C)nN bencilaminas C N fenetilaminas C C N 3-arilpropilaminas 4-fenilbutilaminas 3 C 4 1 C C N 1 C C C C N 38 Estructura de fenetilamina C C N - Fenilisopropilaminas: anfetaminas Presente en Agonistas adrenérgicos - Ariletanolaminas: Neurotransmisores adrenérgicos y fármacos relacionados OH HNu Ar CHO Ar CH Nu Ar CH CH R2 R1 NHR3 R1 = OH ariletanolaminas R1 = H fenilisopropilaminas 39 SÍNTESIS de FENETILAMINAS 1. A partir de aldehídos aromáticos 2. A partir de cetonas aromáticas 3. Clorometilación 40 1. aldehído aromático Ejemplo: síntesis de hidroxianfetamina adición de nitroalcano y manipulación de grupos funcionales CH3O C O NO CH CH / base 2 2 3 H CH3O NO2CHCH3 CH3O - H2O Fe/HCl CH3O OH C CH CH3 H NO2 C C CH3 H NO2 C C CH3 H NH2 CH3O H C C CH3 H NH Imina Enamina CH3O H C C CH3 H O H2NOH - H2O 41 CH3O HBr H C C CH3 H N OH Oxima HO CH3O H H C C CH3 H NH2 H H C C CH3 H NH2 Fenilisopropilamina [H] Hidroxianfetamina Midríatico: Dilatación pupilar antes de una oftalmoscopia 42 2. Cetonas aromáticas Ejemplo: Sinefrina (adrenérgico) O HO C CH3 ClCOC6H5 (protección) O CCH2Br C6H5CO O C6H5CO O CH3NH2 HO O CCH3 Br2 O CCH2NHCH3 H2, cat HO CH CH2 NH CH3 OH Sinefrina (racémica) Ariletanolamina 43 CH CH2 NH CH3 HO OH Sinefrina (racémica) Sinefrina - Ariletanolamina - Se extrae del citrus aurantium - Extracto: Induce pérdida del peso graso Mejora el rendimiento Capaz de mantener la proporción de masa magra aún en condiciones de déficit calórico 44 3. clorometilación y sustitución nucleofílica Dopamina (neurotransmisor): antiparkinsoniano O H + H H R NaCN CH2CN R HCl SEar CH2Cl R Manipulación de grupos funcionales 45 DOPAMINA H3CO + H3CO H3CO O H H HCl H3CO CH2Cl SEar H3CO KCN SN2 H3CO CH2CN H3CO H3CO H2, cat HO CH2CH2NH2 HBr HO CH2CH2NH2 Dopamina 46 Clorometilación: Mecanismo O H H O H H Cl H CH2OH H SEar H Cl CH2Cl 47 labetalol antianginoso y vasodilatador O H2N C HO O H2N C ClCOCH2Br/ AlCl3 Acilación de Friedel-Crafts HO O H2N C H2, cat HN(CH2Ph)2 HO COCH2Br COCH2N(CH2Ph)2 hidrogenolisis bencílica 48 O H2N C HO [H] COCH2NH2 O H2N C HO O CH3 C (CH2)2 Ph O H2N C HO CH3 COCH2N C (CH2)2Ph Labetalol OH CH3 CHCH2N CH H (CH2)2Ph bloqueante -adrenérgico - vasodilatador - antiarrítmico - angina de pecho 49 3.1. Arilalquilaminas Ar(C)nN bencilaminas C N fenetilaminas C C N 3-arilpropilaminas C C C N C C C C 4-fenilbutilaminas N 50 3-arilpropilaminas Prenilamina O C H + NC Bloquea los canales de Ca Antianginoso Vasodilatador coronario CH2 COOEt base OH C CH CN H CO Et 2 CH COOEt NC - H2O C C CN H CO Et 2 MgBr Adición de Michael H C C CN H CO Et 2 51 1. NaOH 2. HCl CH CH2 CN 3. calor H2/cat CH CH2 CH2 NH2 CH3 PhCH2 O H2 CH CH2 CH2 N CH CH2 CH2 N H H C CH2Ph CH3 C CH2Ph CH3 Pd Prenilamina 52 3.1. Arilalquilaminas Ar(C)nN bencilaminas C N fenetilaminas C C N 3-arilpropilaminas C C C N C C C C 4-fenilbutilaminas N 53 4-fenilbutilaminas: verapamilo, propoxifeno H3CO H3CO H3CO CH2 CN H3CO H3CO H3CO 1. NaNH2 2. Cl(CH2)3 H3CO H3CO ClCH(CH3)2 NaNH2 CH CN CH3 N (CH2)2 OCH3 OCH3 CH CH(CH3)2 CN CH(CH3)2 OCH3 C CH2CH2CH2 N (CH2)2 CN CH3 Verapamilo OCH3 Bloqueo de los canales de Ca Antianginoso Antiarrítmico 54 Propoxifeno: análogo de la metadona (analgésico opiaceo) O O H Ph CH3 HN(CH3)2 H O HCl 1. reacción de Mannich 2. resolución Ph H N(CH3)2 CH3 O Ph BrMgCH2Ph OH Ph H CH 3 H3O N(CH3)2 O Ph O Ph H CH 3 N(CH3)2 (d)-propoxifeno O O anhídrido propiónico (d)-propoxifeno: hipnoanalgésico (l)-propoxifeno: antitusígeno 55 Reacción de Mannich: mecanismo 1. Formación del ion imonio O H O H H H H H H OH HN(CH3)2 H H (H3C)2N H H O H H - H2O H H N(CH3)2 N(CH3)2 Ion imonio 2. Enolización OH O Ph Ph CH3 CH3 3. Formación del enlace C-C y pérdida de protón OH H2C N(CH3)2 Ph O H N(CH3)2 Ph CH3 CH3 O -H N(CH3)2 Ph CH3 56 3. COMPUESTOS AROMATICOS MONOCÍCLICOS 3.1. Arilalquilaminas 3.2. Ácidos arilalcanoicos y derivados 3.3. Compuestos diarilmetánicos 3.4. Compuestos diariletilénicos 3.5. Éteres arilalquílicos 3.6. Ácidos arenocarboxílicos y sus derivados 3.7. Anilinas y anilidas 3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas 4. COMPUESTOS AROMATICOS POLICÍCLICOS 4.1. Derivados del naftaleno 57 3.2. Ácidos arilalcanoicos y derivados R C H C O OH Ácidos fenilacéticos: modificaciones anillo bencénico función carboxílica grupo metileno Estructura de ácidos arilacéticos o 2-arilpropiónicos antiinflamatorios no esteróidicos: artritis reumatoide y analgésicos CH3 CHCOOH CH3 C COOH H i-Bu Ibuprofeno H3CO Naproxeno 58 Síntesis de ácidos arilacéticos sustituidos A) Alquilación en de carbaniones estabilizados - Ibuprofeno: arilacetonitrilos - Naproxeno: arilacetatos B) A partir de fenonas - Fenoprofeno 59 Síntesis de ácidos arilacéticos -sustituidos A) alquilación en de carbaniones estabilizados - Ibuprofeno: arilacetonitrilos - Naproxeno: arilacetatos i-Bu i-Bu i-Bu HCl CH2O CH2 CN CH3 C CN H i-Bu CH2 Cl KCN ICH3 NaNH2 o HNa i-Bu NaOH,H2O CH CN CH3 C COOH H i-Bu HCl, H2O Ibuprofeno 60 A) alquilación de carbaniones estabilizados CH2COOCH3 1. HNa 2. CH3I H3CO CH3 CHCOOCH3 hidrólisis H3CO CH3 CHCOOH H3CO Naproxeno 61 Síntesis de ácidos arilacéticos -sustituidos B) a partir de fenonas: Fenoprofeno CH3 O C CH3 HC OH O NaBH4 O PBr3 hidrólisis CH3 NaCN CH Br O O O CH3 CH CN CH3 CH COOH Fenoprofeno 62 Derivados de ácidos arilacéticos: amidas y ésteres - Amidas: Diisopiramida (antiarrítmico, bloqueo de los canales de sodio) N CH2 CN N Cl NaNH2 CH CN o HNa 1. NaNH2 N 2. Cl(CH2)2N(CH(CH3)2 C H CN H2SO4 C CN (CH2)2N(CH(CH3)2 N Diisopiramida C CONH2 (CH2)2N(CH(CH3)2 63 - Ésteres: -fenilbutirato de etilo (hipocolesterolémico) COOEt C COOEt Et H3O H C calor (-CO2) COOH C COOH Et COOH EtOH, H2SO4 Et H C Et COOEt -fenilbutirato de etilo 64 3. COMPUESTOS AROMATICOS MONOCÍCLICOS 3.1. Arilalquilaminas 3.2. Ácidos arilalcanoicos y derivados 3.3. Compuestos diarilmetánicos 3.4. Compuestos diariletilénicos 3.5. Éteres arilalquílicos 3.6. Ácidos arenocarboxílicos y sus derivados 3.7. Anilinas y anilidas 3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas 4. COMPUESTOS AROMATICOS POLICÍCLICOS 4.1. Derivados del naftaleno 65 3.3. Compuestos diarilmetánicos Ar Ar C H Ar Ar C H Ar Ar C H N Ciclizina Cinarizina Difenhidramina Difenilpiralina O Clorfenoxamina Clemastina Difenidol OH Pirindol Ar Ar C X H Haluro diaril metílico A B Alcohol diarilmetílico Cetona,éster magnesiano C 66 A) A PARTIR DE HALUROS DE DIARILAMETILO N-ALQUILACIÓN Ciclizina Cinarizina O-ALQUILACIÓN Difenilpiralina Difenhidramina Ar Ar C N Ar Ar C O 67 A) A PARTIR DE HALUROS DE DIARILAMETILO Preparación de los haluros de diarilmetilo MgBr O H3O C H H OMgBr HCl C H OH C H Cl cloruro de difenilmetilo 68 Ar Ar C N N-alquilación Ciclizina C H AntiH1, antiemético Cinarizina N NCH3 Ciclizina C H N Bloquea los canales de Ca Vasodilatador N C CH=CH H2 69 Estrategia Estrategia HN NCH3 C H O3 C K2 C H Cl HN Ciclizina NH 3 CH BrCH2 CH=CH Ph N NH ClCO HC C H K2CO3 CH N NCH3 KC 2 O haluro de diarilmetilo C H N N C CH=CH H2 Cinarizina N O N C CH=CH LiAlH4 70 Ar Ar C O DIFENILPIRALINA DIFENHIDRAMINA O-alquilación NCH3 C O H Difenilpiralina Antihistamínicos H1 CH O (CH2)2N(CH3)2 Difenhidramina 71 Difenilpiralina y difenhidramina (Antihistamínicos H1) Ar Ar C Oalquilación O NCH3 HO C H Br NCH3 C O H Na2CO3 Difenilpiralina HO(CH2)2N(CH3)2 Na2CO3 CH O (CH2)2N(CH3)2 Difenhidramina Preparación del 2-dimetilaminoetanol O Me2NH HO(CH2)2NMe2 72 Ar 3.3. Compuestos diarilmetánicos Ar C X H Ar Ar C H Ar Ar C H Ar Ar C H N Ciclizina Cinarizina Difenhidramina Difenilpiralina O Clorfenoxamina Clemastina Difenidol OH Pirindol Haluro diaril metílico A B Alcohol diarilmetílico Cetona,éster magnesiano C 73 B) A PARTIR DE ALCOHOL DIARILAMETÍLICO Cl Preparación del alcohol diarilmetílico Via A magnesianos ClCOCH3/ AlCl3 Cl CH3 Cl Cl MgBr H3O C OMgBr CH3 O C OH CH3 CH3MgBr Cl O COCl Cl Via B AlCl3 74 O(CH2)2N(CH3)2 clorfenoxamina clemastina Cl Cl clorfenoxamina CH3 Cl(CH2)2N(CH3)2 (antiH1) OH C CH3 C NaNH2 Cl O C CH3 Alcohol diarilmetílico Cl(CH2)2 CH3 N CH3 N O(CH2)2 clemastina Cl C CH3 75 Ar 3.3. Compuestos diarilmetánicos Ar C X H Ar Ar C H Ar Ar C H Ar Ar C H N Ciclizina Cinarizina Difenhidramina Difenilpiralina O Clorfenoxamina Clemastina Difenidol OH Pirindol Haluro diaril metílico A B Alcohol diarilmetílico Cetona,éster magnesiano C 76 C) REACCIÓN DE GRIGNARD: difenidol y pirindol N (CH2)3 Cl Mg OH N (CH2)3 MgCl O Benzofenona C (CH2)3 N Difenidol (CETONA) ANTIEMÉTICO NH CH2=CH COOEt (Michael) MgBr N (CH2)2 COOEt (ÉSTER) N (CH2)2 C OH Pirindol RELAJANTE MUSCULAR77 ANTIPARKINSONIANO 3. COMPUESTOS AROMATICOS MONOCÍCLICOS 3.1. Arilalquilaminas 3.2. Ácidos arilalcanoicos y derivados 3.3. Compuestos diarilmetánicos 3.4. Compuestos diariletilénicos 3.5. Éteres arilalquílicos 3.6. Ácidos arenocarboxílicos y sus derivados 3.7. Anilinas y anilidas 3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas 4. COMPUESTOS AROMATICOS POLICÍCLICOS 4.1. Derivados del naftaleno 78 3.4. Compuestos diariletilenicos Ar Tamoxifeno: antitumoral H C Et H3CO O C MgBr H3O H C Et H C C Ar H OH C OCH3 HCl C Et C OH EtONa Cl(CH2)2N(CH3)2 C Et C Tamoxifeno O(CH2)2N(CH3)2 79 3. COMPUESTOS AROMATICOS MONOCÍCLICOS 3.1. Arilalquilaminas 3.2. Ácidos arilalcanoicos y derivados 3.3. Compuestos diarilmetánicos 3.4. Compuestos diariletilénicos 3.5. Éteres arilalquílicos 3.6. Ácidos arenocarboxílicos y sus derivados 3.7. Anilinas y anilidas 3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas 4. COMPUESTOS AROMATICOS POLICÍCLICOS 4.1. Derivados del naftaleno 80 3.5. Éteres arilalquílicos Ar - Ariloxialcanoles Ar O PRACTOLOL - Ariloxialquilaminas: Ar O FENITOLOXAMINA - Acidos ariloxialcanoicos: Ar O R C C OH C C N O C COOH ÁCIDO ETACRÍNICO ESTRATEGIA: ALQUILACIÓN DE FENOLES 81 - Ariloxialcanoles: PRACTOLOL (bloqueante -adrenérgico) O H3C CHN O H3C CHN OH + CH2 CH CH2Cl O CH2 CH CH2Cl OH O OH Ar O C C OH NH2 CH CH3 CH3 O H3C CHN O CH2 CH CH2 O NH2 CH CH3 CH3 O H3C CHN O CH2 CH CH2NH CH CH3 OH CH3 Practolol 82 Ar - Ariloxialquilaminas: O Fenitoloxamina (antihistamínico) CH2 CH2 EtONa O OH Cl(CH2)2N(CH3)2 C C N CH2 O (CH2)2N(CH3)2 Fenitoloxamina 83 - Ácidos ariloxialcanoicos: ácido etacrínico (diurético) Cl Cl Cl OH Cl EtONa ClCH2CO2Et OCH2CO2Et AlCl3 acilación de F-C Cl CH3CH2CH (H3C)2NCH2 O C CH3CH2CH2 HCl OCH2CO2H H2O Cl Cl CH3(CH2)2COCl Cl Cl O C CH2O, NH(CH3)2 OCH2CO2H HCl (Mannich) Cl Cl OCH2CO2H calor CH3CH2C CH2 O C Cl OCH2CO2H A. etacrínico 84 Mecanismo eliminación H calor H3C CH3 N CH3 + H3C NH(CH3)2 CH2 85 3. COMPUESTOS AROMATICOS MONOCÍCLICOS 3.1. Arilalquilaminas 3.2. Ácidos arilalcanoicos y derivados 3.3. Compuestos diarilmetánicos 3.4. Compuestos diariletilénicos 3.5. Éteres arilalquílicos 3.6. Ácidos arenocarboxílicos y sus derivados 3.7. Anilinas y anilidas 3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas 4. COMPUESTOS AROMATICOS POLICÍCLICOS 4.1. Derivados del naftaleno 86 3.6. Ácidos arenocarboxílicos y derivados Ar COOH OH A) Derivados del ácido salicílico COOH (ácido orto-hidroxibenzoico) NH2 B) Derivados del ácido p-aminobenzoico COOH 87 ■ A) DERIVADOS DEL ÁCIDO SALICÍLICO O O OH CH3 COOH Aspirina NH2 C O salicilamida 88 ■ A) Derivados del ácido salicílico Síntesis del ÁCIDO SALICÍLICO: síntesis de Kolbe OH OH COOH 1. NaOH 2. CO2 3. H3O NaOH Na A. salicílico O H3O O O C O O OH COO COO 89 ASPIRINA analgésico antipirético antiinflamatorio O OH OH 1. NaOH 2.CO2 COOH O 3. H3O Fenol CH3 O H3C O O CH3 COOH - CH3COOH A. salicílico Aspirina 90 ■ A) Derivados del ácido salicílico analgésico SALICILAMIDA antipirético OH OH 1. NaOH 2.CO2 COOH 3. H3O Fenol OH H (Esterificación) A. salicílico OH OCH3 C O NH3 CH3OH NH2 C O (aminolisis) salicilamida 91 OH NH2 C O Carece de propiedades antiinflamatorias Necesidad de un grupo carboxílico libre salicilamida OH O C Formas biorreversibles a nivel del grupo carboxilato O COOH Salsalato NH OH O C O Benorilato CH3 O 92 ■ B) Derivados del ácido p-aminobenzoico O HO C NH2 ● PROCAÍNA: bloqueo de los canales de Na+ anestésico local ● METOCLOPRAMIDA: antagonista de los receptores dopaminérgicos antiemético, coadyuvante en la quimioterapia del cáncer: vómitos por radiación y fármacos citotóxicos 93 ■ B) Derivados del ácido p-aminobenzoico ● Procaína: anestésico local CH3 SOCl2 HN(Et)2 H2N HNO3 CH3 O2N COCl O2N O2N KMnO4 HOCH2CH2Cl O2N CO2CH2CH2N(Et)2 CO2CH2CH2N(Et)2 O2N COOH CO2CH2CH2Cl Fe HCl Procaína 94 ■ B) Derivados del ácido p-aminobenzoico ● Metoclopramida: antiemético OCH3 Ac2O H2N CO2H OCH3 O H3C C HN SOCl2 COOH Cl Cl OCH3 O H3C C HN COCl H2NCH2CH2N(Et)2 Cl OCH3 O H3C C HN H3O + CONHCH2CH2N(Et)2 Cl 95 OCH3 O H3C C HN CONHCH2CH2N(Et)2 más reactivo Cl H2O/ H Hidrólisis quimioselectiva OCH3 H2N CONHCH2CH2N(Et)2 Metoclopramida Cl 96 3. COMPUESTOS AROMATICOS MONOCÍCLICOS 3.1. Arilalquilaminas 3.2. Ácidos arilalcanoicos y derivados 3.3. Compuestos diarilmetánicos 3.4. Compuestos diariletilénicos 3.5. Éteres arilalquílicos 3.6. Ácidos arenocarboxílicos y sus derivados 3.7. Anilinas y anilidas 3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas 4. COMPUESTOS AROMATICOS POLICÍCLICOS 4.1. Derivados del naftaleno 97 3.7. Anilinas y anilidas Ar N anilinas Ar O NH C anilidas ● Anilinas: Clorambucilo Antitumoral, inhibidor de la síntesis del ADN ● Anilidas: Lidocaína y Bupivacaína Anestésicos locales 98 ● Anilinas: clorambucilo (antineoplásico) Ar HNO3, H2SO4 (CH2)3CO2CH3 O2N N (CH2)3CO2H nitración e hidrólisis 1 H2/Pd CH3OH, HCl O2N (CH2)3CO2CH3 H2N (CH2)3CO2CH3 esterificación O HOCH2CH2 2 N HOCH2CH2 ClCH2CH2 ClCH2CH2 N (CH2)3CO2CH3 (CH2)3CO2CH3 SOCl2 H2O/ H ClCH2CH2 Hidrólisis ClCH2CH2 N (CH2)3CO2H Clorambucilo 99 ● Anilidas: lidocaína y bupivacaína Ar Anestésicos locales CH3 NH2 O NH C O Cl C CH2Cl CH3 acilación CH3 O N C CH2Cl H CH3 CH3 NH(Et)2 alquilación O N C CH2N(Et)2 H CH3 Lidocaína 100 ● Anilidas: lidocaína y bupivacaína CH3 O Cl C N CH3 NH2 CH3 ó O O C O C OEt O N C H CH3 N N anhídrido mixto CH3 O N C H CH3 ICH2(CH2)2CH3 alquilación H2, Pt N reducción CH2(CH2)2CH3 CH3 O N C H CH3 bupivacaína N CH2(CH2)2CH3 101 Síntesis del anhídrido mixto Anhídrido O O C OH + Cl COEt O O C O C OEt N anhídrido mixto N ácido Más reactivo que un anhídrido Ester O C O C O O C R O O C O 102 3. COMPUESTOS AROMATICOS MONOCÍCLICOS 3.1. Arilalquilaminas 3.2. Ácidos arilalcanoicos y derivados 3.3. Compuestos diarilmetánicos 3.4. Compuestos diariletilénicos 3.5. Éteres arilalquílicos 3.6. Ácidos arenocarboxílicos y sus derivados 3.7. Anilinas y anilidas 3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas 4. COMPUESTOS AROMATICOS POLICÍCLICOS 4.1. Derivados del naftaleno 103 3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas ●Sulfonamidas Ar O S O NH sulfonilo ●Sulfonilureas Ar O S O O NH C N Urea 104 ●Sulfonamidas Ar O S O NH - Diuréticas - Antibacterianas Estrategia sintética 1. Clorosulfonación de anillos bencénicos 2. Aminolisis 105 ● Sulfonamidas diuréticas: DICLORFENAMIDA Mecanismo de acción: inhibición de la anhidrasa carbónica O Cl S O HO O Cl S OH (á. clorosulfónico) O HO Cl SEar O S Cl O Cl PCl5 O Cl S O Cl Cl O H2N O S Cl O NH3 S O Cl O S NH2 O Cl Diclorfenamida 106 ● SULFONAMIDAS ANTIBACTERIANAS Característica estructural: derivadas del á. p-aminobencenosulfónico Antagonistas competitivas del á. paminobenzoico (PABA) Estrategia sintética a partir de la anilina (H2N-Ar) NH2 O S O NHR NH2 1. Protección del grupo amino 2. Clorosulfonación del anillo bencénico 3. Aminolisis COOH A. p-aminobenzoico (PABA) 4. Desprotección 107 ●Sulfonamidas antibacterianas - Estrategia sintética a partir de anilina H2N O Cl C OEt o Ac2O Anilina O EtO C HN O H3C C HN O EtO C HN carbamato O Cl S OH O O H3C C HN amida clorosulfonación O EtO C HN NH2R O aminolisis SO2Cl H3C C HN SO2NHR NaOH desprotección H2N sulfonamida SO2NHR 108 ●Sulfonamidas antibacterianas SULFATIAZOL: infecciones urinarias H2N O Cl S OH O O H3C C HN amida Ac2O Anilina clorosulfonación N O H3C C HN NaOH H2N SO2Cl S aminolisis H2N O H3C C HN S SO2NH N S SO2NH N desprotección sulfatiazol 109 3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas sulfonilo ● SULFONILUREAS Ar O S O O NH C N Urea ESTRATEGIA SINTÉTICA: A) Arilsulfonamida + cloroformiato de alquilo + amina B) Arilsulfonamida + isocianato 110 ● Sulfonilureas: TOLBUTAMIDA antidiabético oral estimulación de la liberación de insulina Estrategia A H3C O S NH2 O + Arilsulfonamida H3C O S NH O O Cl C OEt Na2CO3 cloroformiato de etilo O C OEt NH2 (CH2)3CH3 Éster N-arilsulfonilcarbámico H3C O S NH O O C NH(CH2)3CH3 111 ●Sulfonilureas: Tolbutamida O S NH2 O H3C + Arilsulfonamida O H S N O H H3C H3C Estrategia B O C N Bu isocianato de butilo O C N Bu O S NH O H3C O H S N O H O C N Bu O C NH(CH2)3CH3 112 3. COMPUESTOS AROMATICOS MONOCÍCLICOS 3.1. Arilalquilaminas 3.2. Ácidos arilalcanoicos y derivados 3.3. Compuestos diarilmetánicos 3.4. Compuestos diariletilénicos 3.5. Éteres arilalquílicos 3.6. Ácidos arenocarboxílicos y sus derivados 3.7. Anilinas y anilidas 3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas 4. COMPUESTOS AROMATICOS POLICÍCLICOS 4.1. Derivados del naftaleno 113 • Naftidofurilo: vasodilatador CO2Et NaOEt CH2 CO2Et Cl CH2 CH CO2Et CO2Et H2/ Pt EtO2C CH CH2 EtO2C O NaOEt O EtO2C CH CH2 EtO2C CO2Et C CH2 CO2Et O O CH2Cl CO2Et EtO2C C CH2 CH2 O 1. KOH 2. HCl 3. calor O HO2C CH CH2 H2C Naftidofurilo 114