TCR y desarrollo de Linfocitos T
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TCR y desarrollo de Linfocitos T Alfredo Prieto Martín Profesor Contratado Doctor de Inmunología Unidad mixta Universidad de Alcalá CSIC/UAH [email protected] Esquema del tema 1. Definición e importancia de los linfocitos T 2. Estructura y propiedades del TCR 3. Desarrollo de linfocitos T en OLP 4. Diferenciación de los linfocitos T tras el encuentro antigénico 1 Linfocitos T Tienen reordenados los genes del TCR Reconocimiento: Son importantes porque reconocen antígenos provenientes del espacio intracelular. Acciones: 1. Coordinan respuestas de células B y accesorias. 2. Eliminan células infectadas y tumorales. 3. Cooperan con fagocitos para que eliminen bacterias intracelulares ¿Qué reconoce el TCR? Antígenos presentados en la superficie de células propias: fragmentos de péptidos transportados transportadoras por especializadas proteínas en la presentación antigénica Provienen del interior celular o han sido internalizados desde el fluido extracelular 2 Estructura y propiedades del TCR Similitudes y diferencias con Fab El TCR es homólogo al fragmento Fab de inmunoglobulina Similitudes 1. Formado por dos cadenas 2. Cada una tiene un dominio variable aminoterminal y uno constante 3. Las cadenas están unidas entre si por un puente disulfuro intercatenario 4. Extremo carboxiterminal intracitoplásmico Diferencias – Difieren en dominio hidrofóbico y otro domino intracitoplasmático Similitudes y Diferencias con el anticuerpo Similitudes – Se asocia a complejos proteicos transductores de señal – Transduce a través de ITAM (immunoreceptor tyrosine based activation motifs) – Se asocian a correceptores Diferencias – Solo tiene un sitio de unión – Nunca se secreta – Las funciones efectoras dependen de la especialización de la célula portadora, no de región constante – Su ligando es MHC + antígeno procesado – Solo reconoce antígeno unido a una molécula de histocompatibilidad especifica 3 Estructura del TCR Varía de clon a clon. Reconoce el complejo formado por el antígeno y la molécula de histocompatibilidad TCR αβ Vβ Vα ε δ Cα S S S S Cβ γ Dominios variables Dominios constantes ε α hélice anfipática - TCR γδ Vδ Vγ ε δ Cγ S S S S Cδ γ ε -S-S-S-S- γδ Son moléculas diferentes la pareja y el CD3 γ o el CD3 δ ζζ La pareja αβ TCR : presente en el 95% de los linfocitos de sangre periférica. γδTCR ζζ La pareja TCR : presente en el 5% de los linfocitos de sangre periférica El TCR como complejo molecular TCR/CD3 Las parejas CD3 εγ , CD3 εδ y ζζ Vα Vβ ε δ Cα S S S S -S-S- ζζ Cβ γ ε El TCR necesita estar asociado con las proteínas CD3 para su ensamblaje, transporte y expresión en superficie Actúan como tres módulos de transducción de señal paralela del TCR Secuencia ITAM ( Immunoreceptor Tyrosine Based Activation Motifs ) con dominios SH2, responsables del acoplamiento intracelular de PTK 4 Reordenamiento de los genes del TCR La organización de los segmentos génicos es homóloga a los de los genes de las inmunoglobulinas La diversidad se concentra en la tercera región hipervariable Diferencia: Los TCR no sufren hipermutación somática αVJC βVDJC Generación del TCR Cadena α es homóloga de la L TCR es homólogo del BCR Cadena β es homóloga de la H 5 Desarrollo de células T Dos linajes αβ y γδ Linaje αβ migran al timo (tercera bolsa faríngea) El Microentorno tímico es necesario para el desarrollo T. Estroma tímico es necesario para desarrollo T. Ej ratones nude. Timo produce muchas células hasta pubertad luego su producción desciende. La población de células periféricas se mantiene por divisiones homeostáticas de las células T maduras. Población naive CD45RA+CD31+ Diferencia con las células B las células T maduras duran más se renuevan menos que las B. Reordenamientos y controles de calidad Primero reordenan el locus génico V con segmentos D y J del locus de la cadena β Solo si se expresa preTα formado por β y por pseudo α se inicia el reordenamiento de la cadena α El 98% de los timocitos que se desarrollan en el timo mueren allí Las pocas células T que salen duran mucho como células T maduras 6 Cambios en las moléculas de superficie marcan los estadios de desarrollo CD3- DN CD3+DNγδ CD3+DP preTαβ grandes CD3 DP preTαβ pequeños CD3 SP CD4 – Parte reactivos – Parte reguladores CD3 SP CD8 Al madurar van migrando desde corteza subcapsular hasta medula Elementos generadores de diversidad 7 Segundas oportunidades en β Segundas oportunidades en α (como en κ) 8 Linfocitos T maduros novatos Expresan L-selectina que les permite la extravasación en venulas endoteliales altas de los órganos linfoides secundarios Linfocitos T reconocen antígenos que les presentan las células dendríticas y se activan Inmigrantes tímicos recientes expresan CD31 y contienen mayores frecuencias de círculos de escisión, proliferan y dan lugar a células naive CD31- cuya frecuencia aumenta con la edad 9
