RESUMEN- BIOEQUIVAL Galantamina. Jul13

GALANTAMINA STADA CÁPSULAS EFG
RESUMEN DEL ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA
OBJETIVO
Los estudios de Bioequivalencia de Galantamina STADA cápsulas duras de liberación prolongada
EFG se han realizado siguiendo las Directrices que la Unión Europea recomienda para demostrar que
este medicamento es intercambiable con el producto de referencia Reminyl®, de Janssen-Cilag, S.A.
Los estudios completos (1,2,3) forman parte de la documentación de Registro evaluada por la Agencia
Española de Medicamentos y Productos Sanitarios para conceder la Autorización de
Comercialización de Galantamina STADA cápsulas duras de liberación prolongada EFG.
MATERIAL Y MÉTODOS
Galantamina STADA cápsulas duras de liberación prolongada EFG, en las dosis de 8, 16 y 24 mg,
son Medicamentos Genéricos autorizados por la Agencia Española de Medicamentos en Febrero de
2013, con la categoría de EFG, de acuerdo con la legislación publicada en el B.O.E. nº 178 (Ley
29/2006 de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios).
Puesto que el medicamento se presenta en forma de cápsulas de liberación prolongada, se han
realizado tres estudios de bioequivalencia: a dosis única en ayunas (1), a dosis única tras ingesta de
alimentos (2) y a dosis múltiple en estado estacionario (3).
Los estudios de bioequivalencia, se llevaron a cabo en las instalaciones de Algorithme Pharma Inc.,
Montreal, Quebec, Canadá, siguiendo las directrices que la Unión Europea recomienda para la
elaboración de los mismos (4,5), y las normativas internacionales sobre ensayos clínicos en voluntarios
sanos. El estudio se llevó a cabo tras el dictamen favorable del Comité Ético Independiente.
Los estudios de bioequivalencia se realizaron con la dosis menor de 8 mg, al cumplir las dosis de 16
y 24 mg las condiciones recomendadas por la Agencia Europea de Medicamentos(4). Estas
condiciones son las siguientes: los medicamentos deben ser fabricados mediante idéntico proceso de
fabricación, la composición cualitativa de las distintas dosis debe ser la misma, la composición
cuantitativa debe ser proporcional y tener el mismo perfil de disolución.
Las características de los 3 estudios de bioequivalencia son las siguientes:
Estudio a dosis única en ayunas:
Las características del estudio de bioequivalencia son las siguientes:
Nº de voluntarios sanos:
Tipo de estudio:
Medicamento de referencia:
Medicamento del ensayo:
Dosis y vía de administración:
Período de lavado:
Tiempo de muestreo:
Nº de muestras por voluntario:
24 voluntarios adultos sanos.
Centro único, aleatorizado, dosis única, laboratorio-ciego, 2
periodos, 2 secuencias y cruzado
Reminyl® Capsules de Janssen-Cilag Spa, Italia, comercializado
en España como Reminyl® cápsulas duras de liberación
prolongada
Galantamina STADA 8 mg cápsulas duras de liberación
prolongada EFG
Administración vía oral única de una cápsula conteniendo 8 mg
de galantamina en condiciones de ayuno
7 días
48 horas.
18 muestras por período.
Estudio a dosis única tras la ingesta de alimentos:
Las características del estudio de bioequivalencia son las siguientes:
Nº de voluntarios sanos:
Tipo de estudio:
Medicamento de referencia:
Medicamento del ensayo:
Dosis y vía de administración:
Período de lavado:
Tiempo de muestreo:
Nº de muestras por voluntario:
48 voluntarios adultos sanos.
Centro único, aleatorizado, dosis única, laboratorio-ciego, 2
periodos, 2 secuencias y cruzado
Reminyl® Capsules
de Jansesen-Cilag Spa,
Italia,
®
comercializado en España como Reminyl cápsulas duras de
liberación prolongada
Galantamina STADA 8 mg cápsulas duras de liberación
prolongada EFG
Administración vía oral única de una cápsula conteniendo 8 mg
de galantamina tras la ingesta de alimentos
7 días
48 horas.
20 muestras por período.
Estudio a dosis múltiples en estado estacionario en ayunas:
Las características del estudio de bioequivalencia son las siguientes:
Nº de voluntarios sanos:
Tipo de estudio:
Medicamento de referencia:
Medicamento del ensayo:
Dosis y vía de administración:
Período de lavado:
Tiempo de muestreo:
Nº de muestras por voluntario:
38 voluntarios adultos sanos de sexo masculino
Centro único, aleatorizado, dosis múltiple, laboratorio-ciego, 2
periodos, 2 secuencias y cruzado.
Reminyl® 8 mg Capsules de Jansesen-Cilag Spa, Italia,
comercializado en España como Reminyl® 8 mg cápsulas duras
de liberación prolongada
Galantamina STADA 8 mg cápsulas duras de liberación
prolongada EFG
Administración vía oral de una cápsula conteniendo 8 mg de
galantamina durante 6 días consecutivos.
7 días
24 horas.
1 muestra por período los días 1,4 y 5; y 18 muestras por
período durante 24 horas el día 6.
RESULTADOS
1.
Análisis farmacocinético:
El análisis farmacocinético para la determinación de la bioequivalencia consistió en el análisis en
plasma de galantamina. La variable principal del estudio fue el cálculo de los parámetros
farmacocinéticos que definen la bioequivalencia en magnitud y en velocidad: AUC0-t, AUC0-∞ y
Cmáx) en los estudios a dosis única en ayunas y tras la ingesta de alimentos; y AUCτ, Cmáx, Cmín en el
estudio a dosis múltiples en estado estacionario en ayunas. La determinación en plasma y el análisis
farmacocinético de galantamina se realizaron en Algorithme Pharma Inc, Laval, Quebec (Canadá),
centro donde se han realizado los estudios, utilizándose una metódica analítica validada de
HPLC/MS-MS.
Los parámetros farmacocinéticos obtenidos en el estudio a dosis única en ayunas se expresan en la
Tabla 1 como media ± desviación estándar obtenida a partir de los parámetros farmacocinéticos
calculados para cada voluntario (n=24).
Tabla 1. Estudio a dosis única en ayunas:
Medicamento
Galantamina STADA 8 mg
cápsulas duras de liberación
prolongada EFG
Reminyl® 8 mg cápsulas de
liberación prolongada
AUC0-
(ng·h/ml)
AUC0-t
(ng·h/ml)
Cmáx
(ng/ml)
412,139 ± 23,2
398,769 ± 23,4
23,051± 20,1
443,137± 27,9
422,580 ± 27,5
20,823 ± 22,4
Los parámetros farmacocinéticos obtenidos en el estudio a dosis única tras la ingesta de alimentos se
expresan en la Tabla 2 como media ± desviación estándar obtenida a partir de los parámetros
farmacocinéticos calculados para cada voluntario (n=48).
Tabla 2: Estudio a dosis única tras la ingesta de alimentos:
Medicamento
Galantamina STADA 8 mg
cápsulas duras de liberación
prolongada EFG
Reminyl® 8 mg cápsulas de
liberación prolongada
AUC0-
(ng·h/ml)
AUC0-t
(ng·h/ml)
Cmáx
(ng/ml)
397,681 ± 29,6
385,339 ± 29,9
28,330 ± 26,9
467,860 ± 26,1
453,613 ± 26,0
28,617 ± 25,9
Los parámetros farmacocinéticos obtenidos en el estudio a dosis múltiples en estado estacionario en
ayunas se expresan en la Tabla 3 como media ± desviación estándar obtenida a partir de los
parámetros farmacocinéticos calculados para cada voluntario (n=38).
Tabla 3: Estudio a dosis múltiples en estado estacionario en ayunas
Medicamento
Galantamina STADA 8 mg
cápsulas duras de liberación
prolongada EFG
Reminyl® 8 mg cápsulas de
liberación prolongada
AUC0- τ
(ng·h/ml)
Cmáx
(ng/ml)
Cmín
(ng/ml)
487,297 ± 25,5
30,190 ± 21,5
10,225 ± 35,8
479,711± 24,2
29,662 ± 20,1
9,951 ± 36,4
En las Figuras 1, 2 y 3 (Estudio a dosis única en ayunas, estudio a dosis única tras la ingesta de
alimentos y estudio a dosis múltiples en estado estacionario en ayunas), se muestra,
respectivamente, las medias de las curvas de los niveles plasmáticos obtenidos a partir de la
concentración en cada tiempo de muestreo de galantamina para ambas formulaciones, la de
referencia (Reminyl® 8 mg cápsulas de liberación prolongada) y la de ensayo (Galantamina STADA
8 mg cápsulas duras de liberación prolongada EFG), en los 3 estudios realizados.
Figura 1: Estudio a dosis única en ayunas
Figura 2: Estudio a dosis única tras la ingesta de alimentos
Figura 3: Estudio a dosis múltiples en estado estacionario en ayunas
2.
Análisis estadístico:
El análisis estadístico realizado para la determinación de la bioequivalencia, se ha basado en el
análisis de las medias de los parámetros farmacocinéticos AUC0-t, AUC0-∞ y Cmáx de galantamina
transformados logarítmicamente, mediante análisis de la varianza (ANOVA) para los estudios a dosis
única en ayunas y tras la ingesta de alimentos, y de los parámetros farmacocinéticos AUCτ, Cmáx y
Cmin para el estudio a dosis múltiples en estado estacionario en ayunas. Utilizándose, para demostrar
la bioequivalencia, el ratio ensayo/referencia de los parámetros farmacocinéticos logotransformados,
calculados para un intervalo de confianza del 90% (IC 90%).
Los resultados obtenidos se expresan en las siguientes tablas:
Tabla 4: Estudio a dosis única en ayunas
Parámetros
Intervalo aceptado (%)
Intervalo obtenido (%)
Ln (AUC0-)
Ln (AUC0-t)
Ln (Cmáx)
80-125
80-125
80-125
93,82 (89,90-97,92)
94,97 (91,26-98,84)
110,90 (106,88-115,08)
Tabla 5: Estudio a dosis única tras la ingesta de alimentos
Parámetros
Intervalo aceptado (%)
Intervalo obtenido (%)
Ln (AUC0-)
Ln (AUC0-t)
Ln (Cmáx)
80-125
80-125
80-125
84,28 (81,78-86,86)
84,18 (81,52-86,91)
98,65 (93,20-104,42)
Tabla 6: Estudio a dosis múltiples en estado estacionario en ayunas
Parámetros
Intervalo aceptado (%)
Intervalo obtenido (%)
Ln (AUC0-τ)
Ln (Cmáx)
Ln (Cmín)
80-125
80-125
80-125
101,22 (99,07-103,41)
101,51 (99,12-103,96)
102,65 (98,25-107,26)
CONCLUSIONES
El estudio de bioequivalencia realizado para Galantamina STADA cápsulas de liberación prolongada
EFG frente a Reminyl® cápsulas de liberación prolongada, pone de manifiesto que los resultados de
los parámetros farmacocinéticos, obtenidos a partir de las concentraciones plasmáticas de
galantamina, con un IC 90 %, se encuentran dentro del rango de aceptación establecido para concluir
que existe bioequivalencia entre ambas formulaciones.
De todo lo expuesto anteriormente se concluye que, Galantamina STADA cápsulas de
liberación prolongada EFG y Reminyl® cápsulas de liberación prolongada son medicamentos
bioequivalentes e intercambiables y, por tanto, con idéntica eficacia y seguridad terapéutica.
Referencias:
(1) “Single Dose Crossover Comparative Bioavailability Study of Galantamine 8 mg ProlongedRelease Capsules in Healthy Male and Female Volunteers / Fasting State”
(2) “Single dose crossover comparative bioavailability study of Galantamine 8 mg prolonged-release
capsules in healthy male and female volunteers /Fed State”
(3) “Multiple dose crossover comparative bioavailability study of Galantamine 8 mg prolongedrelease capsules in healthy male volunteers”
Los estudios completos se encuentran en la documentación de Registro.
(4)
Note for Guidance on the investigation
CPMP/EWP/QWP/1401/98.Rev01
of
Bioavailability
and
Bioequivalence.
(5)
“Note for Guideance on Modified Release Oral and Transdermal Dosage Forms: Section II
(CPMP/EWP/280/96 Corr)”
Glosario:
AUC0-t:
Área bajo la curva de concentraciones plasmáticas hasta el último tiempo de
extracción disponible para el que se ha determinado la concentración.
AUC0-:
Área bajo la curva de concentraciones plasmáticas extrapolada al infinito desde el
último tiempo de extracción disponible.
AUCτ
Área bajo la curva de concentraciones plasmáticas en el intervalo de dosificación
en el estado estacionario
Cmáx:
Concentración plasmática máxima.
Cmín:
Concentración plasmática mínima observada en el intervalo de dosificación en el
estado estacionario.
ANOVA:
Análisis de la Varianza.
HPLC/ MS-MS: Cromatografía líquida de alta eficiencia-espectrometría de masas
IC:
Intervalo de confianza.