pasado, presente y futuro en el tratamiento del cancer de endometrio

PASADO, PRESENTE Y FUTURO EN EL TRATAMIENTO
DEL CÁNCER DE ENDOMETRIO.
Pilar Duarte Maldonado, Antonio J. Rodríguez Oliver. Mª Teresa Aguilar
Romero
INTRODUCCIÓN
Epidemiología y factores de riesgo:
El cáncer de endometrio es la neoplasia maligna ginecológica más
frecuente en países desarrollados, y el segundo más frecuente en países en
vías de desarrollo (tras el cáncer de cérvix), con una incidencia de
12,9/100.000 mujeres y una tasa de mortalidad de 2,4/100.000. Su incidencia
se ha incrementado en un 21% desde la última revisión en 2008. La edad
media al diagnóstico del adenocarcinoma endometrial es de 61 años. Alrededor
del 20% de las mujeres son premenopáusicas y aproximadamente el 5% de las
mujeres tiene menos de 40 años.
La mayoría de los diagnósticos se realizan en un estadio precoz.
Aproximadamente el 72% de los cánceres de endometriales se presentan en
estadio I, el 12% en estadio II, el 13% en estadio III y 3% en estadio IV1.
Podemos diferenciar el carcinoma de endometrio en dos categorías
histológicas, con distinta incidencia, respuesta a estrógenos y pronóstico:
•
Tipo I: representan la mayoría de los cánceres de endometrio en grados
histológicos 1 y 2, incluyendo el 80% de ellos. Este tipo de tumores suelen
ser, por lo general, bien diferenciados. Se presentan asociados a
hiperplasia y, generalmente, están relacionados con los estrógenos (por lo
que sus principales factores de riesgo están en relación con larga
exposición a estrógenos sin adecuado efecto protector de la progesterona)
y ocurren en mujeres jóvenes, obesas o perimenopáusicas. El tipo
histológico más común es el endometrioide.
•
Tipo II: representa el 10-20% de los tumores malignos de endometrio.
Histológicamente son, con frecuencia, tumores de alto grado y engloba
cáncer de endometrio grado III y el resto de tipos histológicos no
1
endometrioides. Suelen ser mujeres de mayor edad que el tipo I. No tienen
una clara asociación con una estimulación estrogénica. Raramente se
identifica una lesión precursora. Son tumores de mal pronóstico.
Aproximadamente el 10% de los adenocarcinomas endometriales no
está relacionado con el exceso de estrógenos, es decir, son del tipo II. Estos
tumores tienden a ocurrir a una edad mayor que los tumores asociados a
estrógenos, son pobremente diferenciados y suelen ser del tipo seroso o de
células claras. El carcinoma seroso papilar uterino es un tumor agresivo que
histológicamente se asemeja al carcinoma ovárico seroso papilar. No hay
factores de riesgo, a diferencia del tipo I. El carcinoma seroso de endometrio se
observa más frecuentemente en mujeres mayores y en las mujeres negras. El
adenocarcinoma de células claras también es un tumor agresivo similar al
adenocarcinoma de células claras de ovario o cérvix.
DIAGNÓSTICO
El síntoma más frecuente de presentación es el sangrado uterino
anormal. En mujeres mayores de 35 años y/o con factores de riesgo, además
de citología, debería realizarse biopsia endometrial. El diagnóstico definitivo es
histológico, bien sea mediante biopsia endometrial (sensibilidad del 97.199.6%), legrado uterino (cada vez menos utilizado por suponer un método más
invasivo y con una tasa de falsos negativos de hasta el 10%) o en la pieza de
histerectomía.
La histeroscopia debe reservarse para aquellos casos en los que la
paciente continúe sintomática y la biopsia sea negativa.
Marcadores tumorales: la determinación de ca-125 antes de la cirugía
puede resultar
clínicamente útil como factor predictor de la diseminación
tumoral extrauterina.
La realización de pruebas de imagen de abdomen y pelvis para evaluar
la invasión miometrial o la afectación cervical, no es necesaria si se ha previsto
hacer una estadificación quirúrgica, aunque si se realizan aquéllas, la
resonancia magnética con contraste es la mejor prueba para detección de
invasión miometrial o afectación cervical2,3.
2
La tomografía computerizada y la resonancia magnética de rutina,
raramente cambian el tratamiento, y son pobres predictores de la diseminación
linfática, sin embargo, la resonancia magnética es mejor que la tomografía en
la determinación de la invasión miometrial, aunque posee un bajo valor
predictivo negativo, por lo que no debería ser importante a la hora de tomar
decisiones. La resonancia magnética con contraste, también es superior al
resto de pruebas de imagen en la detección de metástasis linfáticas, aunque se
discute si es necesaria para este propósito, ya que las adenopatías deberían
evaluarse
intraoperatoriamente
en
todas
las
mujeres
con
carcinoma
endometrial, y la decisión de realizar o no linfadenectomía no debería basarse
en el resultado de las pruebas de imagen.
ESTADIFICACIÓN Y TRATAMIENTO
Clasificación de la FIGO:
ESTADIO
I
DESCRIPCIÓN
Tumor confinado al IA: tumor limitado a endometrio o invasión
cuerpo uterino.
< 50%.
IB: invasión ≥ 50% del miometrio.
II
Invasión del estroma cervical, sin extenderse más allá del útero.
IIIA: invasión de serosa y/o anejos.
El tumor se extiende IIIB: invasión de vagina o parametrios.
fuera del útero pero
III
IIIC1:
confinado a la pelvis. IIIC:
Afectación
de
metástasis ganglios pélvicos.
ganglionar pélvica IIIC2: afectación de ganglios
y/o paraaórtica.
linfáticos paraaórticos con o
sin
afectación
de
los
ganglios pélvicos.
Invasión de mucosa IVA: invasión tumoral de la mucosa vesical o
vesical o intestinal, o intestinal.
IV
metástasis
distancia.
a IVB:
metástasis
a
distancia,
incluyendo
metástasis intraabdominales y ganglios linfáticos
inguinales.
3
La estadificación también incluye el grado tumoral:
-
Grado 1: cuando el 5% o menos del tumor es sólido.
-
Grado 2: 6-50% del tumor es sólido.
-
Grado 3: más del 50% del tumor es sólido.
Estadificación quirúrgica:
El procedimiento estándar de estadificación quirúrgica en el cáncer de
endometrio consiste en histerectomía total con doble anexectomía y
linfadenectomía pélvica y paraaórtica. La pieza quirúgica del útero debería
abrirse y examinarse en quirófano para, así, poder evaluar la extensión de la
enfermedad, lo que podría proporcionar cierta orientación en cuanto a la
extensión de la enfermedad y la estadificación y, a su vez, podría tener
repercusión sobre las recomendaciones para el tratamiento adyuvante. Al igual
que con otros cánceres ginecológicos intraabdominales, una estadificación
completa incluye biopsia de cualquier área donde se sospecha metástasis; la
mayoría de los cirujanos resultados recogen citología de líquido peritoneal,
pero esto no forma parte de la estadificación de la FIGO.
La omentectomía se hace con frecuencia en pacientes con histología de
células serosas o claras. El muestreo ganglionar pélvico y paraaórtico se lleva
a cabo de manera selectiva. Como mínimo, estos ganglios deben palparse, y
se extirpan los ganglios linfáticos agrandados o sospechosos de infiltración.
Además, la presencia de cualquiera de las siguientes variables indica un
alto riesgo de enfermedad ganglionar, incluso en la enfermedad aparentemente
en estadio I, por lo que debería realizarse resección quirúrgica de los ganglios
linfáticos:
-
Histología de alto grado, seroso o de células claras.
-
Invasión miometrial mayor del 50 %.
-
Tumor grande (> 2 cm de diámetro).
Linfadenectomía:
Existe controversia sobre si debería realizarse muestreo pélvico y
paraaórtico o linfadenectomía completa. Debe evaluarse tanto el estado de los
4
ganglios linfáticos pélvicos como paraaórticos en todas las pacientes durante la
intervención, según lo aconsejado por el sistema de estadificación quirúrgica y
anatomopatológica de la FIGO. Sin embargo, no se especifican el tipo y
extensión de la linfadenectomía. Puede existir afectación de ganglios
paraaórticos en ausencia de afectación de ganglios pélvicos. Existen estudios
que recogen que la linfadenectomía paraaórtica, además de la linfadenectomía
pélvica, se asocia con un aumento de supervivencia en mujeres con
enfermedad de riesgo intermedio o alto, si se compara con aquéllas a las que
se realizó únicamente linfadenectomía pélvica. Además, parece que el
beneficio potencial aumenta con los grados tumorales más altos4. La afectación
ganglionar es inferior al 1% en las pacientes con cáncer de endometrio de bajo
riesgo. Los dos factores predictores de afectación ganglionar más importantes
son la profundidad de la invasión y el grado tumoral.
Ganglio centinela: la biopsia selectiva del ganglio centinela en el cáncer
de endometrio está aún en investigación. Un metaanálisis de 26 estudios, en el
que se incluyen 1.101 biopsias de ganglio centinela, encontró una sensibilidad
del 93% en la detección de metástasis ganglionares en mujeres con carcinoma
de endometrio. El lugar de inyección del trazador, aún continúa en discusión,
se ha evaluado la inyección pericervical, subserosa y endometrial guiada por
histeroscopia5,6. En el metaanálisis previamente mencionado, se encontró que
la inyección pericervical se asocia con un aumento significativo de la tasa de
detección
de
cualquier ganglio
centinela,
mientras
que
la
inyección
histeroscópica se asoció con una disminución significativa de la tasa de
detección.
TRATAMIENTO
El tratamiento estándar es el descrito en la estadificación quirúrgica en el
cáncer de endometrio: histerectomía total con doble anexectomía y
linfadenectomía pélvica y paraaórtica.
Históricamente, se pensaba que las mujeres con carcinoma endometrial
en estadio II tenían un alto riesgo de afectación del parametrio, lo que se basa
en la suposición de que el carcinoma endometrial con afectación cervical
5
habría de seguir un patrón de propagación similar al del cáncer cervical. Por lo
tanto, estas pacientes han sido tratadas con histerectomía radical en algunos
centros. Sin embargo, parece que la invasión del espacio linfovascular es un
mejor predictor de la extensión parametrial que la afectación cervical. En las
mujeres con cáncer de endometrio estadio II la técnica quirúrgica más
adecuada es la histerectomía simple extrafascial con linfadenectomía7. Las
excepciones a esto son las mujeres con afectación cervical grave en quienes la
realización de una histerectomía simple cortaría a través del tumor (toda la
enfermedad macroscópica debe extirparse) y/o aquellos en los que no se sabe
si el primario es cervical o uterino.
El tratamiento postquirúrgico debe basarse en los factores pronósticos
determinados con la clasificación quirúrgica y anatomopatológica. Las
pacientes habitualmente pueden clasificarse en tres categorías de tratamiento:
riesgo bajo (pacientes que muestran una baja incidencia de recurrencia y una
alta tasa de curación sin tratamiento después de la cirugía), riesgo intermedio
(pacientes que tienen una tasa reducida de curación quirúrgica pero pueden
beneficiarse o no de un tratamiento posterior) y riesgo elevado (pacientes que
tienen una alta tasa de recurrencia y una baja tasa de supervivencia sin
tratamiento postquirúrgico).
-
Pacientes de bajo riesgo: habitualmente, la cirugía sola suele ser
curativa para mujeres con enfermedad de bajo riesgo, es decir, con
histología endometriode grados 1 ó 2 y tumores confinados al
endometrio (estadio IA)8. No hay evidencia de que el tratamiento
adyuvante sea beneficioso para estas pacientes. El principal riesgo
para estas pacientes es la recidiva local, con una probabilidad ≤ 5%
tras la cirugía.
-
Las pacientes con enfermedad de riesgo intermedio tienen un mayor
riesgo de recidiva locorregional, pero en general tienen bajo riesgo de
metástasis a distancia. Por lo tanto, algunas de estas mujeres se
pueden beneficiar de la radioterapia adyuvante. Características de la
enfermedad de riesgo intermedio incluyen invasión del miometrio
(subconjunto de estadio IA o estadio IB) o la invasión del estroma
cervical (estadio II). Algunos clínicos recomiendan el uso de
6
quimioterapia adyuvante, aunque no está claro su uso en estas
pacientes.
-
Las pacientes con riesgo intermedio-alto requieren tratamiento
postquirúrgico con RT para disminuir el riesgo de recurrencia local,
ya que el 75% de las recidivas se dan en la pelvis.
-
Las pacientes con afectación cervical importante, estadio III o IV,
carcinoma seroso o de células claras en cualquier estadio, tienen alto
riesgo de metástasis a distancia así como de recidiva locorregional,
por lo que normalmente se tratan con quimioterapia adyuvante junto
con radioterapia (RT externa o braquiterapia vaginal, tanto una como
otra han demostrado tener la misma eficacia aunque la calidad de
vida es mejor con la segunda) y/o hormonoterapia, dependiendo de
los factores de riesgo. Las pacientes con riesgo alto, requieren
tratamiento adyuvante tras la cirugía, con radioterapia si el tumor está
confinado al útero y quimioterapia para casos con enfermedad
extrauterina.
-
En pacientes que rechacen la cirugía o inoperables, la opción más
adecuada es la radioterapia.
Abordaje quirúrgico:
El enfoque quirúrgico para el tratamiento de cáncer de endometrio ha
sido tradicionalmente la laparotomía. Sin embargo, en los últimos 15 años se
ha establecido cada vez más el uso de técnicas mínimamente invasivas.
Actualmente está emergiendo el uso de laparoscopia, esencialmente en
pacientes de bajo riesgo.
-
Laparoscopia:
el uso
de laparoscopia para estadificación y
tratamiento del cáncer de endometrio disminuye la morbilidad
perioperatoria y resulta tan efectivo como la laparotomía en pacientes
de
bajo
riesgo
siempre
que
sea
realizado
por
cirujanos
laparoscopistas expertos9,10. Para minimizar el riesgo de recidiva
tumoral de células de cáncer de la cavidad peritoneal, la cúpula
vaginal, y el sitio del puerto durante la estadificación laparoscópica,
algunos cirujanos realizan coagulación tubárica bilateral, como primer
paso quirúrgico y también evitan el uso de manipuladores uterinos11.
7
Es importante evitar el uso de morcelador, por lo que si el útero es
demasiado grande para extraerlo por vía vaginal, se prefiere una
histerectomía abdominal.
-
Otras nuevas técnicas que se han comenzado a usar para la
estadificación quirúrgica son la cirugía robótica o la laparoendoscopia
por un único puerto. Las ventajas son una menor pérdida hemática y
menor tasa de complicaciones médicas y quirúrgicas.
PRONÓSTICO:
En general, la tasa de supervivencia a los cinco años para el estadio I es
de aproximadamente 80 a 90%, para el estadio II es de 70 a 80% y para los
estadios III y IV es de 20 a 60%.
RECURRENCIA:
La mayoría de las recurrencias se producen dentro de los tres años
posteriores al tratamiento (68-100%). Los sitios de recurrencia se distribuyen
entre vagina y pelvis, y metástasis a distancia (abdominal y pulmonar). Los
sitios más frecuentes de recidiva son la cúpula vaginal, la pelvis, el abdomen o
los pulmones.
-
Recidiva vaginal. El tratamiento más adecuado para pacientes con
recidiva vaginal aislada es radioterapia (RT), en los casos en que no
la hayan recibido previamente. En pacientes que rechazan la RT o no
sean candidatas, la resección quirúrgica es una alternativa razonable.
En pacientes con una recurrencia vaginal aislada que se han tratado
previamente con RT y que son candidatas a cirugía (la resección
completa es técnicamente factible y puede tolerar la cirugía), es
preferible la resección quirúrgica en lugar de RT adicional o
quimioterapia (QT); la exenteración pélvica es el tratamiento
quirúrgico para una recurrencia vaginal. La RT adicional es una
opción para las mujeres que no son candidatas a cirugía.
-
Recidiva pélvica. En pacientes con una recurrencia pélvica y sin
metástasis a distancia que no fueron tratados previamente con RT,
8
está indicada la RT en vez de cirugía. En pacientes que rechazan la
RT o no son candidatas a ésta, la resección quirúrgica es una
alternativa razonable. Si han recibido tratamiento previamente con
RT y son candidatas a cirugía, éste sería el tratamiento de elección y,
posteriormente, QT adyuvante .El tratamiento adecuado para estas
pacientes sería carboplatino y paclitaxel.
-
Metástasis a distancia. En pacientes con cáncer de endometrio
metastásico operable es de elección realizar una citorreducción
quirúrgica y quimioterapia adyuvante con carboplatino y paclitaxel.
QUIMIOTERAPIA:
La quimioterapia es el tratamiento de elección para la enfermedad
metastásica. Los agentes más activos son antraciclinas, taxanos y compuestos
de platino, habitualmente combinados en doble o triple terapia.
TERAPIA MOLECULAR:
Además de los agentes de quimioterapia estándar, se están desarrollando una
multitud de nuevas moléculas que bloquean la señalización y vías de
transcripción en las células cancerosas. Para entender bien el beneficio que
estos
agentes
pueden
proporcionar
y
poder
dirigir
el
tratamiento
individualmente, es necesario conocer la carcinogénesis y los eventos
moleculares que permiten a las células malignas eludir los controles normales
de crecimiento. Otra aplicación de estos tratamientos puede estar dirigida a
mejorar la sensibilidad a los tratamientos quimioterápicos.
PRESERVACIÓN DE LA FERTILIDAD
Las mujeres con carcinoma endometrial estadio I, grado1, que desean
preservar la fertilidad pueden ser candidatos para terapia con gestágenos (por
ejemplo, acetato de megestrol). Es necesaria una minuciosa evaluación previa
al tratamiento médico (legrado, estudios de imagen) para tratar de confirmar
que la lesión es de bajo riesgo. Sin embargo, una consideración importante es
que las mujeres que se supone que tienen enfermedad de bajo riesgo pueden
en última instancia, tener características de alto riesgo en el momento de la
9
histerectomía). Durante la realización del tratamiento médico debe realizarse
ecografía y toma de biopsia cada tres meses, y completar el tratamiento con
histerectomía y doble anexectomía una vez que se hayan cumplido los deseos
genésicos12.
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