Mioepitelioma de células claras de glándula salival menor

VIII Congreso Virtual Hispanoamericano
de Anatomía Patológica — Octubre de 2006
José Luis Carrasco Juan (*)
Hugo Alvz.-Argüelles Cabrera
Carlos Martínez Gimeno (**)
Mª Eugenia Abad Collazo (*)
Antonio Perera Molinero (***)
Dpto. de Anatomía Patológica
Facultad de Medicina
Universidad de La Laguna
(*) Lab. de Análisis Clínicos
“Dr. González Santiago”
(**) Centro de Cirugía
Maxilo-Facial
(***) Anatomía Patológica
Hospital Universitario
Nª Señora de Candelaria.
Tenerife, España
Correspondencia:
Dr. José L. Carrasco Juan
Dpto. de Anatomía Patológica
Facultad de Medicina
Universidad de La Laguna
Campus de Ofra s/n.
38271 Tenerife, España
Telf: +34 922 319 331
Fax: +34 922 319 272
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Seminario de casos: Patología de la Cabeza y Cuello
Mioepitelioma de células claras de glándula salival
menor
Las glándulas salivales (GS) menores pueden ser el origen de una amplia variedad de tumores benignos y malignos, localizados prácticamente en cualquier zona de la cavidad oral. Entre ellos, los tumores de células mioepiteliales son raros y objeto de debate por sus variantes morfológicas y su clasificación. Se extirpa lesión submucosa dura, pequeña, de crecimiento rápido,
localizada en el suelo de la boca de una mujer de 76 años de edad. Para el
estudio histopatológico se remite en formol una cuña mucosa irregular que
mide 0,8x0,5x0,4 cm., que al corte presenta lesión estrellada, blanquecina,
de consistencia firme, que mide 0,5 cm de diámetro mayor. Microscópicamente, se observa en profundidad una proliferación celular dependiente
de GS menor, con patrón de crecimiento en pequeños túbulos, pseudoacinos, nidos y cordones sólidos, constituidos por una o varias capas de células grandes poligonales, de citoplasmas amplios y claros, con escasa atipia,
actividad mitótica inconspicua, PAS positivas y diastasa sensibles, entre estroma fibroso con inflamación de tipo mononuclear y sin necrosis. La lesión infiltra fibras musculares estriadas y alcanza bordes de resección. Con
técnicas IHQ existe positividad para CK 5/6 y p63. Se emite un diagnóstico final de Mioepitelioma de Células Claras de GS Menor, aconsejándose
ampliación discreta de la exéresis inicial. Los mioepiteliomas son poco frecuentes (1,5 % de tumores de GS, concretamente el 2,2 % y el 5,7 % de los
tumores benignos de GS mayores y GS menores, respectivamente). Aunque
de carácter benigno, su tasa de recidiva es alta (37 %), y algunos autores
consideran a la variante de células claras como potencialmente maligna,
siendo por todo ello necesaria su total extirpación. El diagnóstico diferencial incluye neoplasias sebáceas, el adenoma pleomórfico, los carcinomas
epitelial-mioepitelial, mucoepidermoide, de células acinares y de célula clara, algunos tumores oncocíticos y metástasis de carcinoma renal.
Palabras clave: glándula salival menor; mioepitelioma de células claras
INTRODUCCIÓN
Los tumores de las glándulas salivales (GS) representan el 2-3 % de las neoplasias de cabeza y cuello (1). En
cifras globales, el 77-91 % afectan a las glándulas salivales mayores (GSM) y el 9-23 % a las menores (GSm),
y respecto a su comportamiento biológico, el 54-79 %
son benignos y el 21-46 % malignos. Conviene tener en
cuenta que el 50 % de los tumores de GSm, y el 80-90 %
de tumores de GS localizados en lengua, suelo de la boca
y área retromolar, son de carácter maligno y con cierto
predominio por el sexo femenino (2). Las GSm pueden
ser origen de una amplia variedad de tumores, benignos
o malignos, localizados prácticamente en cualquier zona
de la cavidad oral. Entre ellos, el mioepitelioma (ME)
(también llamado adenoma mioepitelial o tumor mioepitelial benigno), fue separado de otros tipos de adenomas,
y reconocido como entidad clinicopatológica propia por
la OMS, en 1991 (1), y se define como un tumor benigno
de GS compuesto casi exclusivamente por placas, nidos
o cordones de células con diferenciación mioepitelial,
que pueden mostrar fenotipo fusiforme, plasmocitoide,
epitelioide o citoplasmas claros (2). Es poco frecuente,
pues supone el 1,5 % de todos los tumores de GS, y más
concretamente, el 2,2 % y el 5,7 % de los tumores benignos de GSM y GSm, respectivamente. Afecta por igual
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a ambos sexos, la mayoría aparece en adultos, con edades que varían entre los 9 y los 85 años (media de 44), y
con un pico de frecuencia en la tercera década de la vida.
El 40 % se localizan en parótida, siguiendo en frecuencia las GSm, sobre todo las del paladar duro y blando
(3). El reconocimiento de este tipo de lesión resulta problemático por los variables patrones histológicos y características morfológicas celulares que puede presentar,
así como por la falta de técnicas que identifiquen con
precisión su diferenciación mioepitelial, y es probable
que todo ello haya determinado una infravaloración de
su verdadera frecuencia (4).
lulas exhiben PAS positividad citoplasmática granular,
tipo glucógeno, sensible a la diastasa (Fig. 7a-b). Con
técnicas IHQ se obtiene positividad para CK5/6 y p63
(Figs 8-10), y negatividad para el resto de marcadores
usados (Fig. 11). En lobulillos salivales vecinos existe
ectasia ductal e inflamación crónica, en grado variable.
Se emite un diagnóstico final de Mioepitelioma de células claras de GSm, asociado a sialadenitis crónica, y se
aconseja ampliación discreta de la exéresis inicial. Dos
meses más tarde se recibe nueva muestra de ampliación
de márgenes, que resulta negativa. Actualmente la paciente se encuentra libre de enfermedad, transcurridos 6
meses desde el diagnóstico.
DESCRIPCIÓN DEL CASO CLÍNICO
DISCUSIÓN
Se presenta el caso de una mujer de 76 años de edad
con lesión submucosa dura, pequeña y de crecimiento
rápido, localizada en el suelo de la boca. Para el estudio histopatológico se remite en formol una cuña mucosa irregular que mide 0,8x0,5x0,4 cm, y que al corte
presenta en su espesor una lesión estrellada, blanquecina y de consistencia firme, que mide 5x3,5 mm en
sus ejes mayores. Para el estudio microscópico se han
usado las tinciones de hematoxilina-eosina (HE), PAS y
PAS-diastasa. En el estudio inmunohistoquímico (IHQ)
se han empleado los siguientes antígenos: CAM5.2 (citoqueratinas 52.5, 45 kD), CK5/6 (citoqueratinas 58, 56
kD), GFAP (proteína glial acídica fibrilar), PS100 (proteína S-100), VIM (vimentina), SMA (actina músculo
liso), MYO (mioglobina), HMB-45, CD10 (CALLA) y
p63.
RESULTADOS
Microscópicamente, se observa en profundidad de la
muestra una lesión sólida no encapsulada, mal delimitada, que involucra a los haces de fibras musculares estriadas y alcanza los bordes de resección (Fig. 1). La lesión está compuesta por una proliferación celular epitelial, dependiente de GSm, con patrón de crecimiento
predominante en nidos o islotes, pseudoacinos y cordones, integrados por una o varias capas de células grandes, poligonales, con límites netos, citoplasmas amplios
y claros, escasa atipia nuclear y actividad mitótica inconspicua, entre estroma fibroso con infiltrado inflamatorio de tipo mononuclear (Figs. 2-4). En algunos campos se visualiza una aparente relación entre dicha celularidad y las células luminales de conductos intercalares
(Fig. 5). Existe también formación de escasas estructuras ductuloides (Fig. 6). No se observa necrosis. Las cé-
Los problemas diagnósticos que plantea la lesión que
nos ocupa son diversos. En primer lugar, y por su pequeño tamaño, surge la duda de si se trata de un verdadero tumor o simplemente de una proliferación reactiva
(ej: secundaria a un estímulo crónico de tipo inflamatorio). La clínica de lesión dura de crecimiento rápido en
el suelo de la boca, en conjunción con la histología, en
la que resalta especialmente su mala delimitación y la
infiltración de fibras musculares estriadas, resultan definitorias.
El siguiente problema es la histogénesis del tumor. Su localización, íntima relación con lobulillos salivales, continuidad con conductos intercalares, y el fenotipo de célula clara PAS-positiva diastasa sensible, son datos que
orientan hacia células mioepiteliales (CME). Las CME
tienen capacidad contráctil y exhiben fenotipo doble,
epitelial y muscular liso. En las GS se encuentran en
los acinos y en los conductos intercalares, y con menos
certeza en los conductos estriados. Localizadas entre el
epitelio luminal y la membrana basal, las CME pueden
inducir diferenciación epitelial y morfogénesis (efecto
paracrino), por un lado, y participar en la síntesis y mantenimiento de la membrana basal (efecto antiprogresión
tumoral), por el otro (5). En tejido normal, las CME expresan CK 7 y 14, SMA, PS100, GFAP, SMMS-1 (cadena pesada de miosina de músculo liso) y calponina. Sin
embargo, los ME están compuestos por CME modificadas, con fenotipos variables correspondientes a diferentes estadios de diferenciación, siendo frecuente que dichas células no expresen los marcadores mioepiteliales
típicos, circunstancia que no excluye un diagnóstico de
ME (6). De descubrimiento relativamente reciente (7),
p63 es un marcador IHQ selectivo para células madre
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basales en epitelios estratificados, asicomo para CME
de GS, tanto de tejido glandular normal como tumoral
(8,9). Por otro lado, CK5 caracteriza la capa epitelial basal y las CME de la glándula mamaria (10), mientras que
CAM5.2 (CK 8 y 18) es positiva para células luminales del epitelio ductal mamario (la glándula mamaria es
una glándula sudorípara modificada, existiendo evidentes analogías entre algunas neoplasias de glándulas mamarias con las de GS y sudoríparas). Los resultados IHQ
para estos marcadores, y la histología, nos permiten afirmar que las células constituyentes de esta lesión tienen
diferenciación mioepitelial. Finalmente, para el diagnóstico y diagnóstico diferencial con otros tumores que también tienen CME, empleamos la definición actual de la
OMS y otra definición más práctica, que contempla la
proporción existente entre CME y células ductales, de
modo que cuando la proporción de células ductales es
inferior al 10 %, se considera que el tumor es un ME (5),
variante de células claras en nuestro caso.
El diagnóstico diferencial con otros tumores puede llevarse a cabo sólo con técnicas convencionales, como es
el caso de las neoplasias sebáceas (positivas para grasa), el adenoma pleomórfico (ausencia de conductos y de
áreas condroides o condromixoides), el carcinoma mucoepidermoide (positivo para mucina), el carcinoma de
células acinares (PAS positividad resistente a la diastasa), el carcinoma epitelial-mioepitelial (histología típica) y el carcinoma de células claras (estroma fibrohialino o amiloide-like prominente), o combinadas con técnicas IHQ para los tumores oncocíticos (p63 negativos),
metástasis de carcinoma renal (CD-10 positivos) y melanoma (HMB-45).
Finalmente, esta lesión plantea dudas acerca de su comportamiento biológico, ya que existen casos de ME malignos prácticamente indistinguibles de las formas benignas. Por lo general, los ME benignos están bien delimitados y/o encapsulados, aunque esto no siempre es
así (4), y no constituye pues un requisito de benignidad.
El carácter infiltrante del músculo estriado es un hecho
más preocupante, ya que es frecuente en ME malignos la
presencia de nidos tumorales discontinuos en el parénquima periglandular o en los tejidos blandos periglandulares. Sin embargo, en cavidad oral otros tumores de
naturaleza benigna pueden infiltrar de forma evidente el
músculo estriado, tal es el caso del tumor de células granulares. Además, y de modo más convincente, no hay
necrosis, pleomorfismo, ni un índice mitótico superior a
7/10 HPF, requisitos para un diagnóstico de ME maligno
o de carcinoma mioepitelial (12). No obstante, y a pesar
del carácter benigno de esta lesión, la tasa de recidiva del
ME es muy alta (37 %), e incluso algunos autores consideran a la variante de células claras como potencialmente maligna (13). Por todo lo expuesto, resulta necesario
extirparlo en su totalidad.
REFERENCIAS
1. Seifert G, Sobin LH (eds.): Histological typing of salivary
gland tumors (ed 2). World Health Organization International Histological Classification of Tumors. Springer, BerlinHeidelberg-New York, 1991.
2. Barnes L, Eveson JW, Reichart P, Sidransky D (eds.): World
Health Organization Classification of Tumours. Pathology
and Genetics of Head and Neck Tumours. IARC Press: Lyon
2005.
3. Ellis GL, Auclair PL: Tumours of the salivary glands. 3rd
ed. Armed Forces Institute of Pathology: Washington, 1996.
4. Alós L, Cardesa A, Bombí JA, Mallofré C, Cuchi A, Traserra J. Myoepithelial tumors of salivary glands: a clinicopathologic, immunohistochemical, ultrastructural, and flowcytometric study. Semin Diagn Pathol, 1996;13:138-147.
5. Delgado R, Albores-Saavedra J: Salivary gland. En Henson
DE, Albores-Saavedra J (eds.): Pathology of the incipient
neoplasia (ed 3). Oxford University Press, New York, 2001,
pp 101-104.
6. Dardick I. Myoepithelioma: definitions and diagnostic criteria. Ultrastruct Pathol, 1995; 19:335-345.
7. Kaelin WG Jr. The p53 family. Oncogene, 1999; 18:77017705.
8. Reis-Filho JS, Schmitt FC. Taking advantage of basic research: p63 is a reliable myoepithelial and stem cell marker.
Adv Anat Pathol, 2002;9:280-289.
9. Edwards PC, Bhuiya T, Kelsch RD. Assessment of p63 expression in the salivary gland neoplasms adenoid cystic carcinoma, polymorphous low-grade adenocarcinoma, and basal cell and canalicular adenomas. Oral Surg Oral Med Oral
Pathol Oral Radiol Endos, 2004;97:613-619.
10. Laakso M, Loman N, Borg A, Isola J. Cytokeratin 5/14positive breast cancer: true basal phenotype confined to BRCA1 tumors. Mod Pathol, 2005;18:1321-1328.
11. Dardick I, Thomas MJ, van Nostrand AWP.
Myoepithelioma-new concepts of histology and classification: a light and electron microscopic study. Ultrastruct
Pathol, 1989;13:187-224.
12. Nagao T, Sugano I, Ishida Y, Tajima Y, Matsuzaki O, Konno
A, Kondo Y, Nagao K. Salivary gland malignant myoepithelioma. A clinicopathologic and immunohistochemical study
of ten cases. Cancer, 1998;83:1292-1299.
13. Luna MA, Batsakis JG, Ordóñez NG, Mackay B, Tortoledo ME. Salivary gland adenocarcinomas. A clinicopathologic analysis of three distinctive types. Semin Diagn Pathol,
1987;4:117-135.
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ICONOGRAFÍA
Figura 1.- Reconstrucción panorámica digital de la lesión (remarcada en negro), con tinción de HE.
Figura 2.- Proliferación celular epitelial que borra algunos lobulillos salivales y se extiende por los tejidos blandos
periglandulares (HE, x40).
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Figura 3.- Patrón de crecimiento en nidos o islotes, pseudoacinos y cordones de células con citoplasmas claros, entre
estroma fibroso con inflamación crónica. Se conservan algunos conductos intralobulillares dilatados (HE, x100).
Figura 4.- Detalle a gran aumento de las características celulares, destacando los citoplasmas claros y la atipia
nuclear leve (HE, x400).
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Figura 5.- Imagen de un conducto intercalar con su luz ocupada por material eosinofílico, apreciándose las células
luminales o internas (flechas), y en posición basal o externa células claras de aspecto mioepitelial continuándose con
el resto de la lesión (HE, x400).
Figura 6.- Formación de ocasionales conductos (flechas), en un área de infiltración de fibras musculares estriadas
(HE, x200).
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Figura 7.- a- PAS positividad citoplasmática granular en células claras. b- sensible a la digestión con diastasa (HE,
x200).
Figura 8.- Inmunotinción positiva para marcadores CK5/6 (izquierda) y p63 (derecha), de las CME de los conductos
y acinos, en tejido glandular normal. Se aprecia que las células luminales ductales y las mucosecretoras acinares son
negativas (PAP, x100).
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Figura 9.- Inmunotinción positiva en las células tumorales para CK5/6 (PAP, x200).
Figura 10.- Inmunotinción positiva nuclear de las células tumorales para p63 (PAP, x200).
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Figura 11.- a- Inmunotinción positiva para SMA de las CME en conductos intralobulillares normales (flecha
derecha), negativizada en las células claras tumorales que infiltran el lobulillo (flecha izquierda) (PAP, x200). bInmunotinción para CAM5.2 en conductos normales (recuadro izquierdo), positiva en células luminales y negativa en
CME (flechas) (PAP, x400), y en lobulillo infiltrado por la lesión (recuadro derecho) (PAP, x200). c- Inmunotinción
negativa para PS100 (con control interno positivo en células adiposas) (PAP, x200). d- Inmunotinción negativa para
VIM (PAP, x200).
AGRADECIMIENTOS
Éste trabajo ha sido posible, en parte, gracias al Contrato de Investigación CI02020401, suscrito entre la Univ. de La
Laguna y el Lab. de Análisis Clínicos Dr. González Santiago, y a la excelente labor técnica realizada por Negrín Mata
CM y Lorenzo Santos T.
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