INFORME PARA LA COMISION DE FARMACIA SOBRE LA INCLUSION EN... MEDICAMENTO: INSULINA ASPART

Servicio de Farmacia
Hospital G. U. Gregorio Marañón
INFORME PARA LA COMISION DE FARMACIA SOBRE LA INCLUSION EN GUIA DEL
MEDICAMENTO:
INSULINA ASPART
INSULINA ASPART/ASPART PROTAMINA
Autor: Cristina Pérez Sanz
Fecha: Julio 2004
Servicio solicitante: Servicio de Endocrino.
Indicación para la que se solicita: Insulinoterapia en pacientes con Diabetes Mellitus tipo 1 y
2 que siguen tratamiento ambulatorio con este tipo de insulina (análogo) o aquellos que se
precisen para mejorar el control.
AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO: INSULINA ASPART
Denominación común internacional: Insulin aspart
Grupo terapéutico: A10AB: antidiabéticos: insulina y análogos de acción rápida.
Nombre comercial: Novorapid Flex Pen® 100 U/mL 5 plumas 3 mL y 100 U/mL vial 10 mL
Presentaciones solicitadas: Novorapid Flex Pen® 100 U/mL 5 plumas 3 mL y 100 U/mL vial 10
mL
Medicamentos similares de la guía: Insulina regular
AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO: INSULINA ASPART – ASPART PROTAMINA
Denominación común internacional: Insulin aspart-aspart protamina
Grupo terapéutico: A10AD: Asociación de insulinas y análogos acción rápida e intermedia
Nombre comercial: Novomix 30 Flex Pen®
Presentaciones solicitadas: Novomix 30 Flex Pen® 100 ui/ml 5 plumas 3 ml
Medicamentos similares de la guía: Insulina-insulina protamina (Mixtard®, Humulina®)
VALORACIÓN POR EL SERVICIO DE FARMACIA
INSULINA ASPART (NOVORAPID FLEX PEN®)
INTRODUCCIÓN
La insulina aspart, (NovoRapid Flex Pen®) es un análogo de la insulina humana de
acción rápida, que difiere estructuralmente de la insulina regular en el aa de la posición 28 de la
cadena B. Este cambio estructural da lugar a un análogo de insulina que se disocia más
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rápidamente de la forma hexamérica a la monomérica, en la cual es absorbida la insulina
desde su punto de inyección.
Tras su administración SC, tiene un inicio de ación más rápido (10-20 min), comparado con la
insulina regular (30-60 min), el efecto máximo se alcanza a las 1-3h y presenta una menor
duración de acción (3-5h) comparada con la regular (6-8h).
Su perfil farmacocinético permite su administración inmediatamente antes de las comidas en
contraste con la regular que ha de ser administrada 30-40 min antes (1)
La posología ha de ser individualizada por paciente en función de los hábitos
alimentarios, necesidades metabólicas, y estilo de vida. La mayoría de los pacientes requieren
0,5 a 1UI/kg/día (2)
Normalmente, debe utilizarse en combinación con insulina intermedia o insulina de acción
retardada administrada al menos una vez al día.
Niños: No se dispone de experiencia clínica en niños menores de 6 años.
Aprobada para el control de la hiperglucemia en pacientes con diabetes mellitus (2):
Diabetes Mellitas Tipo 1.
Diabetes Mellitas Tipo 2 en pacientes que presenten alguno de los siguientes criterios:

Descompensaciones hiperglucémicas agudas

Diabetes mal controlada, estando realizando correctamente la dieta y el
tratamiento con hipoglucemiantes orales durante al menos 3 meses, en ausencia
de obesidad.
EFICACIA
Se lleva a cabo una búsqueda Medline de ensayos clínicos que incluyan las palabres clave
“aspart”, “Asp-B28”, “B28Asp”, “novorapid” (los términos no se encuentran indexados en el
MesH) en "Diabetes Mellitus, Type I"[MeSH] y"Diabetes Mellitus, Type II"[MeSH]. Se limita la
búsqueda a artículos publicados en lengua inglesa y española.
Pacientes con diabetes tipo 1
La insulina utiliazada para prevenir hiperglucemia post prandial debe tener una rápida
absorción desde su punto de inyección y posteriormente desaparecer de la circulación para
evitar las situaciones de hipoglucemia entre comidas, imitando así la secreción endógena de
insulina de un sujeto sano.
La inyección 30-45 min antes de las comidas de la insulina humana regular, consigue alcanzar
concentraciones suficientes para utilizar la glucosa de las comida, aunque hay muchos
pacientes que no se acostumbran a mantener este horario, sin embargo la duración de su
efecto es bastante larga.
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Se han llevado a cabo numerosos estudios farmacocinéticos y farmacodinámicos de
insulina aspart tanto en voluntarios sanos (3-5), como en diabéticos tipo 1(6), que demuestran
su rápida absorción (inicio de acción: 10-20 min) así como una menor duración de su efecto (35h)
En cuanto a la evaluación de la eficacia se diferencian los siguientes grupos de estudio:
Insulina aspart vs regular administración subcutánea (Tabla 1)
-Cuando la respuesta terapéutica se evalúa a través de mediciones de hemoglobina
glicosilada, los estudios demuestran que la insulina aspart ofrece un mejor control
metabólico que la insulina humana cuando se utiliza como parte del regimen
alimentario dentro de una administración basal/bolus en pacientes con diabetes (710) ya que desde el punto de vista estadístico las diferencias son significativos, si
bien no se consiguen alcanzar o mantener niveles de Hb1Ac inferiores al 7%
(objetivo terapéutico)
-Si lo que se evalúa es la glucemia de 24h a través de la media de los niveles de
glucosa post prandiales, la insulina aspart obtiene un mejor control (7,9).
- Los autores que determinan la glucemia a las 2:00am y antes del desayuno
tampoco encuentran diferencias significativas entre las insulinas (8,10).
- Otros autores determinan el área bajo la curva (AUC de la glucosa) como
estimación de la glucemia post prandial (11) en este caso no se encontraron
diferencias significativas en ninguno de los grupos a los 60, 120 180 ni 240 minutos
estudiados tras la administración.
Aspart vs lispro vs regular administración en perfusión continua (Tabla 2)
Se compara la administración de insulina en perfusión subcutánea continua en bombas de
insulina (PCCI) en ensayos con una duración de entre 7 y 16 semanas (12-14):
En general, en los estudios revisados, tras las semanas de tratamiento no hubo cambios
significativos en los niveles medios de Hb1Ac comparados con los basales de ninguno de los
grupos de tratamiento. Los niveles de glucosa postprandiales demostraron una tendencia a ser
inferiores con la lispro y la aspart respecto a la regular, aunque estas diferencias no llegaron a
ser significativas desde el punto de vista estadístico.
En el ensayo de mayor duración (14) encontró diferencias significativas en los niveles de
glucosa post prandiales de la cena entre insulina lispro y aspart, pero no entre aspart y regular.
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Pacientes con diabetes tipo 2 (Tabla 3)
Tras revisar la literatura no se encuentra ningún ensayo clínico que estudie la eficacia de
insulina aspart comparada con insulina rápida en pacientes con diabetes tipo 2.
Se encuentra un ensayo clínico que estudia la farmacocinética y como variable secundaria
estudia GSA (glucosa sanguínea en ayunas) como medida de eficacia (15). En este,
Rosenfalck et al incluyen 22 pacientes con una diabetes tipo 2 de al menos 15 meses de
evolución. Se programan tres días de estudio, separados cada uno por 3 semanas. El día del
estudio, cada paciente recibe dos inyecciones SC: una inyección 30 minutos antes de las
comidas y otra inmediatamente antes. Las posibles combinaciones fueron las siguientes:
Iasp t=0 (insulina aspart inmediatamente antes de las comidas) + placebo 30 minutos antes de
las comidas
Ireg t=0 (insulina regular inmediatamente antes de las comidas) + placebo 30 minutos antes de
las comidas
Ireg t=30 (insulina regular 30 minutos antes de las comidas) + placebo inmediatamente antes
de las comidas (t=30)). La GSA fue similar en los tres grupos de estudio. El área bajo la curva
(AUC) de la glucosa, que estima la glucemia post prandial, fue significativamente menor en
Iasp t=0 que en Ireg t=0, pero no significativamente menor que en Ireg t=30.
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LA INSULINA ASPART-ASPART PROTAMINA (NOVOMIX FLEX PEN®)
La Novomix 30 FlexPen® (BIAsp 30): es una suspensión de insulina aspart (análogo de la
insulina humana de acción rápida) e insulina aspart protamina (análogo de insulina humana de
acción intermedia). La insulina aspart de la fase soluble comprende un 30% de la insulina total
y se absorbe más rápidamente de la capa subcutánea que el componente de insulina soluble
de la insulina humana bifásica. El restante 70% se presenta en forma cristalina como insulina
aspart protamina que tiene un perfil de absorción prolongada similar al de la insulina humana
NPH. Tras su administración vía SC la acción se inicia a los 10-20 min frente a los 30 min de la
insulina humana bifásica, el tiempo hasta alcanzar la concentración máxima es la mitad del de
la insulina humana bifásica (Novomix 30® alcanza el efecto máximo entre 1 y 4h después de la
inyección). No debe administrarse por vía intravenosa. (16)
Las indicaciones de uso son las mismas que las de la insulina aspart (ver página 2) (16)
EFICACIA
Se lleva a cabo una búsqueda Medline de ensayos clínicos que incluyan las palabres clave
“aspart”, “bifasic”, “BIasp30”, “novomix” (los términos no se encuentran indexados en el MesH)
en "Diabetes Mellitus, Type I"[MeSH] y "Diabetes Mellitus, Type II"[MeSH]. Se limita la
búsqueda a artículos publicados en lengua inglesa y española.
En función del tipo de diabetes que presentan los pacientes incluidos en el estudio se
diferencian los siguientes grupos (Tabla 4):
Pacientes con diabetes tipo 1 y 2
Boehm et al (17) en un ensayo aleatorizado y abierto compara la eficacia y seguridad de
administrar insulina aspart 30 (BiAsp 30) frente a la insulina humana soluble bifásica 30/70 (BHI
30) administradas 2 veces al día en 294 pacientes con diabetes tipo 1 y 2. La respuesta
terapéutica fue evaluada de forma inicial mediante las medidas de hemoglobina glicosilada. El
estudio demuestra que Novomix 30 ofrece un control metabólico general muy similar en
comparación con la insulina humana soluble bifásica, ya que tras 12 semanas de tratamiento
no hubo cambios significativos en los niveles de Hb1Ac entre ambas ramas de tratamientos.
Como variable secundaria determinan el control de glucosa sanguíneo a través de los
incrementos medios de glucosa prandiales (media de las 3 comidas) : El grupo de tratamiento
con BIAsp 30 obtuvo mejor control tras el desayuno y la cena ya que resultaron
significativamente menores aunque no así tras la comida si parece que hay cierta tendencia a
tener niveles de glucemia basal más elevados
La hipoglucemia fue la reacción adversa más frecuente observada durante el tratamiento. La
incidencia de episodios hipoglucémicos con la aspart fueron la mitad que con la insulina
humana soluble bifásica.
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Pacientes con diabetes tipo 1
Hermansen et al (18) en un estudio aleatorizado de 3 días en 50 pacientes con diabetes tipo
1determinan los niveles de glucosa post prandiales y de insulina tras una sola dosis de: BIAsp
30 administrada inmediatamente antes del desayuno (BIAsp 30 t=0), BHI 30 administrada 30 min
antes del desayuno (BHI 30t=30), y BHI 30 administrada inmediatamente antes del desyuno.
(BHI 30t=0),
Los niveles de glucosa séricos post prandiales (AUC 0-4h) se redujeron significativamente tras la
inyección SC de BIAsp 30t=0 e respecto a la insulina humana bifásica (23% vs BHI 30t=30 y 9%
vs BHI 30t=0 ), por lo que se obtiene un mejor control glucémico postprandial con la insulina
aspart bifásica respecto a la humana bifásica, independientemente de cúando se haya
administrado esta última. La glucemia en ayunas para los tres tratamientos fue similar (6,7 a
6,9 mmol/L).
Pacientes con diabetes tipo 2
McSorley et al (19) diseñan el estudio para comparar la farmacocinética de BIAsp 30 y BHI 30
administradas dos veces al día inmediatamente antes de la cena y del desayuno en 13
diabéticos tipo 2 . Sus resultados coinciden con los de otros autores, que lo habían realizado en
voluntarios sanos: la insulina BIAasp 30 tiene un inicio de acción más corto y alcanza el pico
máximo de concentración antes que la BHI30. En cuanto a la farmacodinamia, la BIAsp 30
consigue un mejor control glucémico postprandial que la BHI30.
Los niveles de glucosa
postprandial tras el desayuno y tras la cena fueron 1 mmol/L menores (p<0,05). Sin embargo
tras la comida fueron mayores. Ahora bien la glucemia basal diaria resultó similar para ambas
insulinas.
Estos resultados, deben de interpretarse con cautela ya que ambas insulinas se administraron
inmediatamente antes de las comidas, lo que puede haber favorecido los niveles glucémicos
obtenidos con la insulina BIAsp 30.
Hermansen et al (20) compara la formulaciones bifásicas de la insulina aspart, con la lispro (Mix
25) y la BHI 30 en un ensayo abierto, aleatorizado, triple cruzado de 61 diabéticos tipo 2.
BIAsp 30 y Mix 25 se administraron inmediatamente antes de las comidas, mientras que BHI 30
15 minutos antes. El control glucémico postprandial se determinó con los niveles de glucosa
transcurridas 5 h de las comidas. El incremento de los mismos fue inferior para BIAsp 30 frente
al resto (16,6mmol/l vs 20,1 vs 18,9)
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SEGURIDAD
Al igual que el resto de insulinas el principal efecto adverso es la hipoglucemia, además de
reacciones de hipersensibilidad en el punto de inyección
En los distintos ensayos clínicos, la incidencia de episodios de hipoglucemia entre la insulina
aspart o la forma bifásica de ésta, respecto al resto de insulinas son similares.
La definición de eventos hipoglucémicos varían de unos ensayos clínicos a otros, por lo que no
es posible compararlos entre sí o dar un dato global. Generalmente episodios menores, son
aquellos síntomas de hipoglucemia resueltos por el paciente, y los mayores, aquellos síntomas
que requieren ayuda externa o la administración parenteral de glucosa o glucagon.
Los distintos resultados indican que la incidencia es similar, ya que en algunos casos los
episodios de hipoglucemia, tanto mayor como menor son menores con insulina aspart, y en
otros son mayores. De cualquier forma, ningún resultado es significativo desde el punto de
vista estadístico.
COSTE
Coste referido en precio de venta al público (PVP) (24)
PRESENTACIONES
Rápida
Novorapid Flex Pen ® 100 UI/mL 5 Plumas 3 mL
Novorapid ® 100 UI/mL 1 vial 10 mL
Actrapid ® 100 UI/mL 1 vial 10 mL
Actrapid Novolet ® 100 UI/mL 5 Plumas 3 mL
Humaplus Regular ® 100 UI/mL 6 Plumas 3 mL
Rápida/inter
media
Novomix 30 Flex Pen ® 100 UI/mL 5 Plumas 3 mL
Mixtard 20 Novolet® 100 UI/mL 5 Plumas 3 mL
Mixtard 30 Novolet® 100 UI/mL 5 Plumas 3 mL
COSTE
ENVASE
50,12
22,88
15,59
27,22
35,17
COSTE DE 1 UI
0,034
0,023
0,016
0,018
0,02
52.07
28.40
28.40
0,035
0,019
0,019
La mayor repercusión económica de la inclusión de las insulinas en la guía del hospital se
produciría en el presupuesto de atención primaria..
La insulina aspart cuesta casi el doble que sus equivalentes de acción rápida en el mercado
(1,8 veces) si se comparan las presentaciones en pluma y 1,4 veces más si se compara la
presentación en vial.
Respecto a la insulina combinada de acción intermedia-rápida, sólo disponible en plumas, la
nueva presentación Novomix flex pen es 1,8 veces más cara que las combinaciones ya
disponibles.
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CONCLUSIONES
Insulina aspart y la insulina bifásica aspart/aspart protamina son dos análogos estructurales de
la insulina rápida regular y de la insulina de acción intermedia bifásica que combina insulina
regular/insulina regular-protamina respectivamente.
Las modificaciones estructurales de los análogos de insulina permiten su administración de
forma inmediata antes de las comidas, a diferencia de las insulinas disponibles en la guía, cuya
administración ha de ser entre 15-30 minutos antes.
En estas condiciones de administración, cuando la respuesta terapéutica se evalúa a través de
mediciones de hemoglobina glicosilada, los estudios demuestran que la insulina aspart ofrece
un mejor control metabólico que la insulina humana cuando se utiliza como parte del regimen
alimentario dentro de una administración basal/bolus en pacientes con diabetes. La insulina
aspart obtiene un mejor control de la media de los niveles de glucosa post prandiales cuando
se evalúa la glucemia de 24h evalúa. Respecto a la glucemia post prandial, Novomix® 30 Flex
Pen® obtiene un mejor control que otras formas bifásicas, aunque el ensayo de mayor duración
que lo ha demostrado es de 12 semanas.
Los distintos resultados indican que la incidencia de hipoglucemia es similar, aunque la
definición de eventos de hipoglucemia varía de unos ensayos clínicos a otros, y no es posible
compararlos entre sí o dar un dato global. Generalmente episodios menores, se definen como
aquellos síntomas de hipoglucemia resueltos por el paciente, y los mayores, como aquellos que
requieren ayuda externa o la administración parenteral de glucosa o glucagon. En algunos
ensayos clínicos, los episodios de hipoglucemia tanto mayor como menor son menos
frecuentes con insulina aspart, y en otros ensayos son más frecuentes que en el grupo control.
De cualquier forma, ningún resultado es estadísticamente significativo.
La sustitución de insulina aspart por insulina regular supondría un coste de 1,8 veces más si se
comparan las presentaciones en pluma y de 1,4 veces más si se compara la presentación en
vial.
Respecto a la insulina combinada de acción intermedia-rápida, sólo disponible en plumas, la
nueva presentación Novomix flex pen es 1,8 veces más cara que las combinaciones ya
disponibles.
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RECOMENDACIONES
Por la baja disponibilidad de estudios coste - eficacia, no se recomienda su uso como primera
alternativa de forma sistemática en pacientes con Diabetes Mellitas Tipo 1 y 2.
Por su ventaja a la hora de administración, y control de glucemia post prandial, se recomienda
la inclusión en la guía de ambos análogos de insulina en aquellos pacientes con Diabetes Tipo
1 o Tipo 2 en los que no sea posible el control glucémico con su insulina habitual.
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Tabla 1: Diabetes tipo 1 ensayos clínicos: administración SC de insulina aspart vs insulina regular
Ref
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Diseño
Multicéntrico, ECA, abierto
Duración. 12 meses
6 primeros meses:
Iasp: n=596 vs Iregular:
n=286
6 segundos meses
Iasp: n=467 vs Iregular:
n=208
Pacientes
Iasp:
edad: 38,9±10,5 años
BMI: 25,6±3,6 kg/m2
Duración diabetes:
15,7±9,7 años
HbA1c: 7,90±9,7
Iregular:
Edad: 39,9±12,2 años
BMI: 25,7±3,2
Duración diabetes:
15,8±9,3 años
HbA1c:7,95±1,25
Tratamiento
Iasp t=0
Iregular t=30 min
NPH como insulina basal
Las dosis a recibir se ajustan según una
escala
Resultados
Cambio tras tratamiento de HB1Ac (%)
6 primeros meses: Iasp vs Iregular: -0,12 vs -0,02p<0,001
6 segundos meses: Iasp vs Iregular: -0,12 vs -0,04p<0,05
Niveles postprandiales de glucosa (mmol/L)
6 primeros meses: Iasp vs Iregular:
De: 8,8 vs 10,6 (p<0,002)
Co:7,7 vs 9,2 p<0,002
Ce:8,5 vs 9,5 p<0,002
6 segundos meses:
DE: 8,9 vs 10,5 (p<0,05)
Co:7,8 vs 8,3 p<0,05
Ce: 8,3 vs 9,2 NS
Episodios de hipoglucemia: similares entre ambas ramas de tratamiento (no aportan
datos)
Dosis media adm.: Iasp: 40,9±13,6U/día + (NPH: 27,8±11,3U/día) , Iregular:
39,7±13,5U/día + (NPH: 26,8±12U/día)
Variable ppal: Fructosamina sérica
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Multicéntrico, ECA, doble
ciego cruzado
Duración. 4 semanas
104 diabéticos tipo 1: 90
completan el ensayo
edad: 34,3±8,6 años
BMI: 25,3±2,3 kg/m2
Duración diabetes:
14,8±8,7 años
HbA1c: 7,1±1%
Iasp t=0
I regular t=0
22:30h NPH como insulina basal
Secuencia del tto: 4 semanas insulina
regular+NPH antes de acostarse, seguido
de 4semanas I Asp
Se utiliza un algoritmo para aumentar o
reducir dosis de insulina si hipo o
hiperglucemia
Variables secundarias: niveles plasmáticos glucosa de 23 h determinados mediante los
niveles de glucosa fuera del rango establecido como normal (4-7 mmol/L) y perfil sérico de
insulina de 23 h
AAUC (picos de glucosa plasmática fuera del rango normal:): 4,713±4,310 Iasp vs
5,260±3,361Iregular p<0,01
Al separarlo por diurno y nocturno: las diferencias son más significativas para el día pero
no durante la noche.
Hipoglucemia:
567 episodios IAsp vs 615 episodios I regular: pNS
MAYORES(requiere ayuda externa): 16 ptes Iasp con 20 episodios vs 24 ptes
Iregular con 44 episodios (p<0,002)
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Tabla 1 Diabetes tipo 1 ensayos clínicos: administración SC de insulina aspart vs insulina regular (Continuación)
Ref
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Diseño
Multicéntrico, ECA, abierto.
Duración: 6 meses
Multicéntrico, ECA, abierto.
Duración: 12 semanas
ECA, doble ciego.
Duración: 4 días
Pacientes
1070 diabéticos tipo 1:
1047 terminan el ensayo
HbA1c: 7,9%
423 diabéticos tipo 1
Iasp:
Edad:35,6±11,4 años
BMI: 24,2±2,9kg/m2
Duración diabetes:
14±9,1 años
HbA1c: 8,36
Iregular:
Edad: 36,1±11,7 años
BMI: 24±2,9 kg/m2
Duración diabetes:
14,2±9,2años
HbA1c: 8,29
20 diabéticos tipo 1
Iasp:
Edad:36,4±11,2 años
BMI 25±2,9 kg/m2
HbA1c 7,6±0,8 %
Tratamiento
Iasp t=0(n=698)
Iregular t=0(n=349)
NPH como insulina basal
Iasp t=0 min(n=211)
Iregular t=30 min (n=212)
NPH como insulina basal
Se utiliza un algoritmo para aumentar o
reducir dosis de insulina si hipo o
hiperglucemia
Iasp t=0 min
Iasp t+15 min
Iregular t=0 min
Iregular t-15 min
Todos los pacientes reciben tres
inyecciones (+15, 0, -15), dos de las
inyecciones son placebo y otra la
medicación a estudio.
Resultados
Cambio tras tratamiento de HB1Ac (%)
Iasp vs Iregular: -0,08 vs 0,05 p<0,02
Niveles postprandiales de glucosa (mmol/L)
Iasp vs Iregular:
De: 8,9 vs 10,1 (p<0,001)
Co:8 vs p<0,01
Ce:8,4 vs p<0,01
Hipoglucemia.
Mayor: Iasp vs Iregular: RR: 0,83 (0,59 vs 1,18 pNS)
% de pacientes con hipoglucemia nocturna que requirió tto parenteral: Iasp vs Iregular: 1,3
vs 3,4 p<0,05
Dosis total insulinaa la 12 semana: Aspart: 0,81U/kg vs 0,79 u/kg regular
HbA1c tras 12 semanas de tto: Iasp vs Iregular.
8,02±0,05 vs 8,18±0,05 (-0,17 p=0,0013)
Cambio tras tratamiento de HB1A(%)
Iasp vs Iregular: -0,34 vs –0,11 p<0,02
Niveles postprandiales de glucosa (mmol/L)
Iasp vs Iregular:
De: 8,4 vs 10,1 (p<0,001)
Co:8,6 vs 8,6
Ce:8,2 vs 9,3 p<0,01
Hipoglucemia.(nº eventos tras 12 semanas de tto)
Mayor(requiere ayuda externa o tto parenteral): Iasp 32 vs 31 Iregular
Menor(lo soluciona el paciente9: Iasp 2495 vs 2838 I regular
Tratamiento (resultados en glucemia post prandial en mmol/L media (rango)
Horario
Iregular t-15
min
Iregular t=0
min
Iasp t=0 min
Iasp t+15 min
11,4 (7,1-14,8) 12,5 (3,9-16,4) 10,4 (4,1-14,8) 12,4 (8,2-16,2)
60 min
12,3 (6,5-17,4) 13,4 (3,7-18,0) 9,9 (3,8-16,0)
11,2 (4,3-19,1)
120 min
8,8 (3,3-15,8)
10,8 (4,0-15,9) 8,0 (3,2-15,8)
8,7 (2,9-17,0)
180 min
6,2 (3,0-13,2)
8,1 (3,1-12,0)
6,7 (3,1-14,2)
7,3 (3,8-14,4)
240 min
Con el fin de evitar episodios d ehipoglucemia se administró glucosa iv en casos
necesarios. Las diferencias entre los distintos grupos no fueron estadísticamente
significativas.
p
NS
NS
NS
NS
Iasp: insulina aspart; Iregular: insulina humana regular; t=0: administrada inmediatamente antes de las comidas; t=30 min adminitradas 30 min antes de las comidas. ECA: ensayo clínico aleatorizado. EC: ensayo clínico no
aleatorizado NS: no significativo; t+15 min adminitradas 15 min después de las comidas; t-15 min adminitradas 15 min antes de las comidas.
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Tabla 2: Diabetes tipo 1. Ensayos clínicos administración en PCCI. Comparación entre Insulina aspart, insulina lispro e insulina regular
Ref
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Diseño
ECA, doble ciego, cruzado
Duración: ¿?
ECA, abierto.
Duración: 7 semanas
ECA, Multicéntrico, abierto.
Duración:16 semanas
Pacientes
24 diabéticos tipo 1
edad(media±DE): 36±8 años
BMI(media±DE):24,3±2,6
kg/m2
Duración diabetes: 17±11
años
HbA1c: 7,9±0,8%
29 diab tipo 1:
Iasp:
edad(media±DE): 38±10,4
BMI (Kg/m2 media±DE):
26±2,4
Hba1c (%media±DE): 7,2±0,8
Iregular:
edad(media±DE): 34±12,5
BMI(Kg/m2 media±DE): 24±2,0
Hba1c(%media±DE): 7,2±0,9
146 diab. Tipo1
edad: 18-71
BMI<=35kg/m2
Duración diabetes:12 meses
Hba1c (%) (media±DE)
Iasp:7,3±0,7
I regular: 7,5±0,8
ILispro7,3±0,7
Tratamiento
Resultados
Iasp t=0
Ilisp t=0
Dosis insulina en hasta que la
glucosa en sangre=6,7 mmol/L
Farmacodinamia:
Picos de glucosa 0-6h tras las comidas(mmol/L/min): Iasp vs I lispro: 1093,1 vs 1221,7
Fcocinética:
Cmaxmmol/L:pNS
AUC0-4; 0-6; 4-6hpNS
Aspartt=0 (n=19)
Regulart=30 (n=10)
HB1Ac (%): Iasp vs Ireg
6,9±0,6 vs 7,1±0,6
Niveles postprandiales de glucosa (mmol/L): Iasp vs Ireg p>0,05
antesDe: 7,9±2,8 vs 8,0±2,6
antesCo:7,1±2,1 vs 8,0±2,4
antesCe: 8,4±3,4 vs 8,1±2,8
Antes acostarse: 8,2±2,2 vs 8,8±3,7
Global: 8,2±1,9 vs 8,5±2,1
Aleatoriza: 2:2:1
Iasp n=59
Iregular n=59
Ilispro n=28
Cambio tras tratamiento de HB1Ac (%): Iasp vs Ireg vs Ilispro
0,00 ±0,51 vs 0,15±0,63 vs 0,18±0,84 pNS
Niveles postprandiales de glucosa (mmol/L): Iasp vs Ilispro vs Ireg
De: 8,9 vs 8,9 vs 10,4
Co:8,6 vs 8,6 vs 10
Ce: 7,5 vs 9,1 vs 9,5 p<0,002 Iasp vs Ilispro
Episodios hipoglucemia (Glucosa <50 mg/dl): incidencia/paciente/mes
3,7 vs 4,8 vs 4,4 pNS
Iasp: insulina aspart; Iregular: insulina humana regular Ilisp: insulina lispro; PCCI: perfusión subcutánea continua de insulina, ECA: ensayo clínico aleatorizado; NS: no significativo; DE:Desviación estándar; BMI: indice de
masa corporal
Tabla 3: Diabetes tipo 2 ensayos clínicos: administración SC de insulina aspart vs insulina regular.
Ref
15
Diseño
EC, Doble ciego, cruzado
Duración 3 días
Pacientes
22 diabéticos tipo 2
edad: 40-75
BMI Kg/m2 (media±DE)
28,3±4,3
HbA1c(%media±DE): 8,5±1,0
Tratamiento
Durante tres días consecutivos,
los pacientes reciben de forma
aleatoria los tres tipos de
insulina : Iasp, Iregular t= 0,
Iregular t=30
Resultados:
Variable principal (estima glucemia post prandial): AUCglucosa(mmol/L min) (media±DE)
AUCglucosa Iasp t=0 899±609*
AUCglucosa t= 0 1102±497
AUCglucosa Iregular t=30 868±374
*p<0,01 respecto a Iregular t=0. p=NS respecto a Iregular t=30
EC: ensayo clínico no aleatorizado; Iasp: insulina aspart; Iregular: insulina humana regular; t=0: administrada inmediatamente antes de las comidas; t=30 adminitradas 30 min antes de las comidas.. NS: no significativo;
DE:Desviación estándar; BMI: indice de masa corporal
12
Servicio de Farmacia
Hospital G. U. Gregorio Marañón
Tabla 4: Diabetes tipo 1 y 2 ensayos clínicos: administración SC de insulina aspart/aspart isofónica vs insulina / insulina isofánica.
Ref
16
Diseño
ECA, abierto.
Duración: 12 semanas
Pacientes
DM 1 n= 104; DM 2 n=187
Media edad: 55años
Duración diabetes: 15 años
Hb1Ac base (%):8,2
Tratamiento
BIAsp 30
BHI30
17
ECA, doble ciego, cruzado.
18
2 semanas de tratamiento
con cada tipo de insulina,
con un periodo de lavado
entre ambos de 24h.
Variable ppal: Cambio tras tratamiento de HB1Ac (%):-0,01pNS
Variables secunadria: Niveles posprandiales de glucosa (mmol/L): -0,68 p<0,02
Episodios hipoglucemia: pNS
Farmacocinéticos: BHI 30t=30
vs
BHI 30t=0 vs BHI 30t=30
ECA abierto, cruzado.
3 días consecutivos
Los pacientes llevaban 12
meses en tratamiento con
insulina humana. La noche
anterior al comienzo del
estudio y hasta 15 min
antes comidas, se les
administra insulina humana
(Actrapid) en infusiín IV
para estabilizar la conc.
glucosa en sangre: 5 y 8
mmol/L
Resultados:
. DM 1 n= 50.
Media edad: 35,7años
IMC: 24 kg/m2
Duración diabetes: 2 años.
Hb1Ac base (%):8,6
Día 1: BHI 30t=30
Día 2: BHI 30t=0
Día 3: BHI 30t=30
Administradas SC
AUC0-4h cena(mU/L/h):
11,141±6,935vs 9,167,7±6,4
vs
9,607±6,064
Todos los pacientes incluidos en
el estudio llevaban usando por lo
menos los últimos 6 meses
BHI30 dos veces al día.
A lo largo del estudio los
pacientes continúan
administrándose las dosis de
insulina previas al estudio,
ajustadas a las necesidades de
cada uno
BIAsp 30t=0
BHI 30t=0
AUC0-4h glucosa sérica(mmol/L/min): 2280,7±569,9 vs 2894,1±658,5
vs
2528,5±731,8
C max (mU/L/min): 68,2±39,2 vs
C max glucosa sérica (mmol/L): 14±2,42 vs 16,5±2,81 vs 14,3±3,41
49±33 vs 55,6±29,37
T max (min): 98±36 vs 139±53
vs 127,6±71,62
DM 2 n=13
Media edad: 64 años
IMC: 28,1kg/m2
Duración diabetes tipo 2: 13
años
Hb1Ac base (%):7,7
Farmacodinámicos: BHI 30t=30 vs
BHI 30t=0 vs BHI 30t=30
Farmacocinéticos: (p<0,05)
BIAsp30 vs BHI 30
AUC0-2h cena(mU/L/h): 136±72vs
114±66
AUC0-2h desayuno(mU/L/h):
144±68vs 102±55
C max,cena(mU/L): 96±54 vs
79±43
C max,desayuno(mU/L): 96±54 vs
79±43
T max,cena(min): 89±32 vs
137±83
T max,desayuno(min): 94±32 vs
155±42
T max glucosa sérica (min): 71,1±24,68 vs 90,8±29,48 vs 91,4±32,89
Farmacodinámicos (p<0,05)
BIAsp30 vs BHI 30
Glucosa sérica0-4h tras cena(mmol/L/h): 9,1±5,9 vs 13±6,4
Glucosa sérica0-4h tras deayuno(mmol/L/h): 14±5,5 vs 23,6±5,5
Glucosa sérica0-4h tras comida(mmol/L/h): 25,4±11 vs 16,9±8,5
13
Servicio de Farmacia
Hospital G. U. Gregorio Marañón
Tabla 4: Diabetes tipo 1 y 2 ensayos clínicos: administración SC de insulina aspart/aspart isofónica vs insulina / insulina isofánica (Continuación)
Re
f
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Diseño
ECA, abierto, cruzado: 3 días
consecutivos, separados por
periodos de 5 días de lavado,
en donde se aleatoriza a los
pacientes a recibir una de las
3 insulinas bifásicas
Pacientes
Media edad: 64 años
BMI<32kg/m2
Duración diabetes tipo 2: 13
años
Hb1Ac base<11%
Tratamiento
61 diabt. Tipo 2
Farmacodinamia:
BIAsp 30t=0 n=41
Mix 25t=0 n=42
BHI 30t=15 n=44
dosis: 0,4U/kg peso
Farmacocinética:
BIAsp 30t=0 n=35
Mix 25t=0 n=23
BHI 30t=15 n=23
Resultados:
BIAsp 30 vs BHI 30 vs Mix 25
C max, glucosa sérica(mmol/L): 15,9±2,7 vs
16,7±2,6 vs 16,4±3,2 (p<0,05 y pNS)
T max (min): 75,1±22,2 vs 88±26,4vs
86,5±26,9 (p<0,01 y p<0,05)
Ref
Control glucémico posprandial:
BIAsp 30 vs BHI 30 vs Mix 25:
Glucosa sérica0-5h tras comida(mmol/L/h): 16,6±4,5 vs 20,1±4,9 vs
18,9±6,1 (p<0,001 y p<0,05)
Glucosa sérica0-2h tras comida(mmol/L/h): 7,7±2,7 vs 9,4±2,7 vs
8,5±3,3 (p<0,01 y p<0,05)
Glucosa sérica2-5h tras comida(mmol/L/h): 8,3±2,6 vs 10,1±3,2 vs
9,7±3,8 (p<0,01 y p<0,05)
ECA: ensayo clínico aleatorizado; NS: no significativo; ; t=0: administrada inmediatamente antes de las comidas; t=30 min adminitradas 30 min antes de las comidas
14
Servicio de Farmacia
Hospital G. U. Gregorio Marañón
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