Integración y Regulacion
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UNIVERSIDAD CENTRAL DE VENEZUELA FACULTAD DE AGRONOMÍA DEPARTAMENTO DE QUIMÍCA Y TECNOLOGÍA CATEDRA DE BIOQUIMÍCA INTEGRACIÓN Y REGULACIÓN DEL METABOLISMO INTERMEDIARIO Introducción. Integración metabólica (Encrucijadas metabólicas): Acetil-CoA Ac. Pirúvico Glucosa 6P Factores de Regulación Metabólica 1.- Factores que regulan la actividad enzimática 1.1.- Factores comunes a todas las enzimas 1.2.- Enzimas reguladoras: Enzimas alostéricas Enzimas moduladas covalentemente 2.- Factores estructurales 3.- Hormonal 4.- Represión-Induccción 5.- Efecto Pasteur INTEGRACIÓN DEL METABOLISMO Utilización y Obtención de la energía en los procesos metabólicos Moléculas precursoras Aminoácidos Azúcares Ácidos grasos Bases nitrogenadas Anabolismo Energía química Productos finales (pobres en energía) CO2 H2O NH3 Macromoléculas celulares Proteínas Polisacáridos Lípidos Ácidos nucleicos ATP NADH NADPH FADH2 ADP + Pi NAD+ NADP+ FAD Catabolismo Nutrientes que contienen energía Carbohidratos Lípidos Proteínas PIRUVATO Integración a través de ENCRUCIJADAS METABÓLICAS ALMIDÓN O GLUCÓGENO H2O TRIACILGLICÉRIDO H2O Glucosa Aminoácidos glucogénicos Glicerol + Glucólisis Gluconeogénesis PROTEÍNAS H2O Ácidos grasos PIRUVATO Vía aeróbica Ácido láctico Fermentación láctica Etanol + CO2 Fermentación alcohólica Descarboxilación oxidativa Acetil-CoA CO2 Ciclo de Krebs NADH+H+ FADH2 ATP H2O Cadena de Transporte de Electrones O2 Integración a través de ENCRUCIJADAS METABÓLICAS ENCRUCIJADAS METABÓLICAS ACETIL-CoA PROTEÍNAS ALMIDÓN O GLUCÓGENO H2O H2O Aminoácidos cetogénicos Cuerpos cetónicos ATP O2 H2O Gluconeogénesis Glucosa H2O Ácidos grasos + Glicerol Piruvato Esteroides Descarboxilación oxidativa Cetogénesis Lipogénesis TRIACILGLICÉRIDO Colesterol Isopreno ACETIL-CoA Oxalacetato + Cadena Transporte Electrones NADH+H FADH2 Ciclo de Krebs Succinato Ciclo del Glioxilato Plantas y microorganismos ENCRUCIJADAS METABÓLICAS Integración a través de ENCRUCIJADAS METABÓLICAS H2O H2O Glucosa Gluconeogénesis Glucólisis Ácidos grasos Glucogénesis ALMIDÓN O GLUCÓGENO TRIACILGLICÉRIDO Glicerol + GLUCOSA 6 P GLUCOSA 6 P Ácidos grasos Ácidos nucleicos NADPH+H+ Ruta de los Fosfatos de Pentosas Ribosa Gliceraldehído 3P Piruvato Otros carbohidratos Descarboxilación oxidativa Acetil-CoA CO2 NADH+H+ FADH2 Ciclo de Krebs ATP H2O Cadena de Transporte de Electrones O2 O2 Traducción Proteólisis Aminoácido CO2 Aminas primarias Descarboxilación H O H I N–C–C I OH H R Ruta Fosfatos Pentosa Glucosa 6P Entrada de otros carbohidratos NADH + α-cetoglutarato Desaminación Transaminación oxidativa α-cetoácido ESQUEMA DE INTEGRACIÓN DEL METABOLISMO Glucógeno Glucogénólisis Glucogénesis Ácidos nucleicos (ADN, ARN) Glucosa RIBOSOMA Proteína H+ + NH3+ Gliceraldehído 3P Glucólisis Gluconeogénesis Etanol + 2 CO2 CITOPLASMA Ciclo de la Urea Piruvato Lactato Triacilglicérido Lipogénesis Lipólisis Glicerol 3 Ácidos grasos Acil CoA CoA-SH HCO3 Cítrato Ciclo de Krebs Malato CoA-SH Isocítrato Acil CoA α-cetoglutarato Fumarato Succinil-CoA Succinato β-oxidación Oxalacetato FADH2 FMNH2 Acetil CoA Oxalacetato n-Acetil CoA Citrato Ciclo del glioxilato Acetil CoA Co Q MITOCONDRIA Citocromos Cadena de Transporte de Electrones O2 Síntesis de Novo n-Malonil-CoA Acetil CoA CO2 + H2O + ATP NADH+H+ NÚCLEO F. láctica Piruvato Acetil-CoA Replicación Ribosa NADPH+H+ F. alcohólica NAD++ H2O glutamato Transcripción Isocitrato Malato Glioxilato Succinato GLIOXISOMA Regulación del metabolismo intermediario Aspectos importantes del funcionamiento del metabolismo celular • Adaptar la velocidad de la via metabólica a las necesidades de la célula • Evitar que las vias de sintesis y degradación estén activas a la vez (La velocidad de biosíntesis de los componentes celulares se ajusta a las necesidades inmediatas). gobernado por Principio de máxima economía REGULACIÓN Profa. Audrey Suárez. Bioquímica. Integración y regulación del metabolismo. pp. 392 Regulación del Metabolismo intermediario Mecanismos o Factores 1. Factores que regulan la actividad enzimática: - Factores comunes de regulación - Enzimas reguladoras 2. Factores estructurales 3. Hormonal 4. Control de la expresión génica (Represión-Inducción) 5. Efecto Pasteur Regulación del Metabolismo intermediario 1. Factores enzimática que regulan la actividad 1.1 Factores comunes a todas las enzimas • pH Pepsinógeno pepsina + péptido • Concentración del sustrato. • Cofactores: iones metálicos, coenzimas. • Temperatura. • Inhibidores. Regulación del Metabolismo intermediario 1. Factores que regulan la actividad enzimática 1.2. Enzimas reguladoras a) Enzimas alostéricas. Actividad catalítica modulada por la unión no covalente de un metabolito a un centro específico de la proteína distinto al sitio catalítico.Poseen moduladores positivos y negativos. Ubicadas en Reacciones unidireccionales o reacción determinante (reacciones irreversibles). Ejemplo: • Inhibidas por producto final Sustrato E1 A E2 B E3 Profa. Audrey Suárez. Bioquímica. Integración y regulación del metabolismo. C 1. Factores que regulan la actividad enzimática Regulación del Metabolismo intermediario 1.2. Enzimas reguladoras a) Enzimas alostéricas (cont.). Ejemplos: Síntesis de ácidos grasos • Sistema ATP-ADP-AMP: Representa el estado energético de la célula y en muchas reacciones participan como moduladores Ejemplo: aumento en el nivel de ATP → inhibe la deshidrogenasa isocítrica → se acumula el ácido cítrico → se estimula la acetil CoA carboxilasa → aumenta la síntesis de ácidos grasos Acetil Co A Carboxilasa Regulación del Metabolismo intermediario 1. Factores que regulan la actividad enzimática 1.2. Enzimas reguladoras b) Enzimas moduladas covalentemente. Interconversión de la forma activa e inactiva de la enzima por modificaciones covalentes de algún grupo específico debido a la acción de otras enzimas. Ejemplo: glucógeno fosforilasa Cadena lateral de Ser Cadena lateral de Ser Glucogeno Fosforilasa b (menos activa) Fosforilasa fosfatasa Fosforilasa quinasa Glucogeno Fosforilasa a (más activa) Regulación del Metabolismo intermediario • Compartamentalización (compartimentación): Localización intracelular de las enzimas y sistemas enzimáticos en uno u otro organelo o estructura intracelular. 2. Factores estructurales 3. Hormonal Regulación del Metabolismo intermediario Insulina Receptor de insulina •Hormonas (mensajeros químicos): Sustancias que sintetizadas y secretadas por células especializadas. •Son transportadas por la circulación a las células diana, provocando modificaciones específicas en el metabolismo de la célula al interactuar con receptor específico para la hormona. Membrana plasmática Citosol Glucógeno sintasa b Inactiva •Ejemplo: •Insulina y glucagón metabolismo de la glucosa. en el Glucógeno sintasa a Activa REGULACIÓN DEL METABOLISMO INTERMEDIARIO. EJEMPLOS EFECTO DE LA INSULINA Y EL GLUCAGON SOBRE EL METABOLISMO ENERGÉTICO PERIODOS METABOLICOS Insulina Glucagon Período Absortivo Ingesta de alimentos Período Post-absortivo 4 horas después Ayuno nocturno 6 horas después Ayuno intermedio a prolongado 24 horas después •Ejemplo: Insulina y glucagón en el metabolismo de la glucosa. 4 Membrana celular Glucagón Adenilatociclasa ATP C AMPc R R AMPc Proteína quinasa inactiva Fosforilasa quinasa b inactiva C + Proteína quinasa activa C + + Fosforilasa quinasa b activa Glucógeno + Fosforilasa b inactiva 6 - HMG CoA reductasa activa Fosforilasa a activa + Glucosa 1P Sintetasa inactiva Glucosa 6P Glucosa + - Fructosa 6P Fosfofructoquinasa 8 + Citoplasma - Gliceraldehído 3P Ác. fosfoenolpirúvico 5 Piruvatoquinasa Ác. pirúvico Acil CoA Ác. cítrico Ác. málico Glicerol + Ác. grasos n-Acetil CoA Ác. isocítrico Ciclo de Krebs Ác. succínico Ác. α-cetoglutárico Ác. fumárico 9 Mitocondria CO2 CO2 Succinil-CoA FADH2 NADH+H+ → FMNH2 → CoQH2 → Cit b → Cit c1 → Cit c → Cit aa3 → O2 ATP ATP ATP H2O - Colesterol Lipasa activa Triacilglicérido - Ác. oxalacético 2 - Fosfatasa Fructosa 1,6 bi P 3 10 Lipasa inactiva HMG CoA reductasa inactiva - + Sintetasa activa 1 7 + Regulación del Metabolismo intermediario 4. Control de la expresión génica (Represión-Inducción) • Además de ser regulada una ruta metabólica por la actividad de sus enzimas por factores como cambios alostéricos y modificaciones covalentes, otro proceso de control es a través de la síntesis de la enzima, esto es regulando la expresión génica. • El control de la expresión génica de todas las células es a nivel del proceso de transcripción. Enzimas constitutivas Enzimas inducidas Enzimas siempre presentes en cantidades casi constantes en una determinada célula. Ej.: enzimas Enzimas que se sintetizan en respuesta a la presencia de ciertos sustratos. Ej.: enzimas ???? Ej.: La E. Colli puede ser cultivada en medios que contienen sales minerales y nutrientes como la glucosa (fuente de carbono y energía). Pero si se incuba con lactosa (disacárido), induce la síntesis de tres nuevas enzimas que no son necesarias cuando hay glucosa. Estas enzimas son: • β-D-galactosidasa • D-galactósido permeasa • Transcetilasa Regulación del Metabolismo intermediario 5. Efecto Pasteur Mecanismo de inhibición de la glucolisis por oxígeno “Efecto Pasteur” : en levaduras, tanto la velocidad de la glucólisis como la cantidad de glucosa consumida en condiciones anaeróbicas es mucho mayor que en aeróbicas. En condiciones anaeróbicas la degradación de La glucosa en la vía glucolítica produce lactato. En presencia de O2 la desaparición de glucosa así como la aparición de lactato son mucho menores. El O2 inhibe la glucólisis. La presencia de esta molécula permite que en el ciclo de Krebs se liberen 18 veces más moléculas de ATP por glucosa oxidada. La presencia de ADP y O2 activan la respiración y la fosforilación oxidativa. Al incrementar la concentración de ATP y citrato, la actividad de la fosfofructoquinasa 1 disminuye (se inhibe la glucolisis). •Glucólisis: 2ATP por glucosa. •Respiración aeróbica: 36 ATP por molécula de glucosa. •Para obtener la misma cantidad de ATP se debe consumir 18 veces más glucosa en condiciones anaeróbicas. INTEGRACIÓN DEL METABOLISMO Descarboxilación NH3 Síntesis de aminoácidos. Otros compuestos (purinas, pirimidinas). Aminoácidos Transaminación Urea, ácido úrico amoníaco H 2O H2O Cetoácidos Piruvato Aminoácidos Cetoácidos Acetil-CoA Fen, Trp, Tir Indica los posibles cetoácidos producidos durante la transaminación o desaminación Fosfoenolpiruvato Oxalacetato Asp, Asn, Lis, Tre, Met y Ile Profa. Audrey Suárez. Bioquímica. Unidad IV. Integración y regulación del metabolismo. Monosacáridos Glucogénesis Proteínas CO2 Gluconeogénesis Carbohidratos Desaminación Aminas primarias PROTEÍNAS Ala, Gli, Ser, Cis, Val, Leu Lis Ácidos grasos Ciclo Lis, Leu de Krebs Glu, Gln, α-cetoglutarato Pro, Arg CARBOHIDRATOS INTEGRACIÓN DEL METABOLISMO ALMIDÓN O GLUCÓGENO H2O Glucosa 6 P Glucosa Ruta de los Fosfatos de Pentosas Fermentación alcohólica Síntesis de algunos aminoácidos NADPH+H+ Gluconeogénesi s Glucólisis Etanol + CO2 Piruvato Fermentación láctica NADH+H+ Ciclo de Krebs Ácido láctico Síntesis de ácidos grasos y triacilglicéridos Acetil-CoA CO2 ARN Ribosa Gliceraldehído 3P ATP H2O FADH2 Cadena de Transporte de Electrones Profa. Audrey Suárez. Bioquímica. Unidad IV. Integración y regulación del metabolismo. O2 LÍPIDOS INTEGRACIÓN DEL METABOLISMO TRIACILGLICÉRIDO Lipogénesis (esterificación) Lipólisis + 3 Ácidos grasos Glicerol Gliceraldehído 3P Piruvato Síntesis de ácidos grasos (síntesis de Novo) β-oxidación Esteroides Acetil-CoA Ciclo del glioxilato Carbohidratos Ciclo de Krebs Colesterol CO2 Aminoácidos cetogénicos NADH+H+ FADH2 Cuerpos cetónicos ATP H2O Cadena de Transporte de Electrones Profa. Audrey Suárez. Bioquímica. Unidad IV. Integración y regulación del metabolismo. O2
