F. Sanz, "Gestión del conocimiento"
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Herramientas informáticas en el I+D de medicamentos Identificación de la diana biológica Genómica computacional Biología de sistemas computacional Validación de la diana biológica Cribado virtual Obtención de posibles nuevos fármacos Diseño de fármacos asistido por ordenador Evaluación preclínica Predicción de ADMET Ensayos clínicos Informática Médica Biosimulación Control postlanzamiento De los genes a las proteinas http://www.ornl.gov/sci/techresources/Human_Genome/project/info.shtml Genómica computacional para descubrir y “anotar” genes ....ACTCAGCCCCAGCGGAGGTGAAGGACGTCCTTCCCCAGGAGCCGGTGAGAAGCGCAGTCGGGGGCACGGGGATGAGCTCAGGGGCCTCTAGAAA GATGTAGCTGGGACCTCGGGAAGCCCTGGCCTCCAGGTAGTCTCAGGAGAGCTACTCAGGGTCGGGCTTGGGGAGAGGAGGAGCGGGGGTGAGGCCAG CAGCAGGGGACTGGACCTGGGAAGGGCTGGGCAGCAGAGACGACCCGACCCGCTAGAAGGTGGGGTGGGGAGAGCATGTGGACTAGGAGCTAAGCCAC AGCAGGACCCCCACGAGTTGTCACTGTCATTTATCGAGCACCTACTGGGTGTCCCCAGTGTCCTCAGATCTCCATAACTGGGAAGCCAGGGGCAGCGA CACGGTAGCTAGCCGTCGATTGGAGAACTTTAAAATGAGGACTGAATTAGCTCATAAATGGAAAACGGCGCTTAAATGTGAGGTTAGAGCTTAGAATG TGAAGGGAGAATGAGGAATGCGAGACTGGGACTGAGATGGAACCGGCGGTGGGGAGGGGGAGGGGGTGTGGAATTTGAACCCCGGGAGAGAAAGATGG AATTTTGGCTATGGAGGCCGACCTGGGGATGGGGAAATAAGAGAAGACCAGGAGGGAGTTAAATAGGGAATGGGTTGGGGGCGGCTTGGTAACTGTTT GTGCTGGGATTAGGCTGTTGCAGATAATGGAGCAAGGCTTGGAAGGCTAACCTGGGGTGGGGCCGGGTTGGGGTCGGGCTGGGGGCGGGAGGAGTCCT CACTGGCGGTTGATTGACAGTTTCTCCTTCCCCAGACTGGCCAATCACAGGCAGGAAGATGAAGGTTCTGTGGGCTGCGTTGCTGGTCACATTCCTGG CAGGTATGGGGCGGGGCTTGCTCGGTTTTCCCCGCTTCTCCCCCTCTCATCCTCACCTCAACCTCCTGGCCCCATTCAAGCACACCCTGGGCCCCCTC TTCTTCTGCTGGTCTGTCCCCTGAGGGGAAAGCCCAGGTCTGAGGCTTCTATGCTGCTTTCTGGCTCAGAACAGCGATTTGACGCTCTGTGAGCCTCG GTTCCTCCCCCGCTTTTTTTTTTTCAGCCAGAGTCTCACTCTGTCGCCCAGGCTGGAGTGCAGTGGCGCAATCTCAGCTCACTGCAAGCTCCGCCTCC CGGGTTCACGCTATTCTCCCGCCTCAGCCTCCCGAGTAGCTGGGACTACAGGCGCCCGCCACCATGCCCGGCTAATTTTTTGTACTTTGAGTAGGGAA GGGGTTTCACTGTATTATCCAGGATGGTCTCTATCTCCTGACCTCGTGATCTGCCCGCCTGGCCTCCCAAAGTGCTGGAATTACAGGCGTGAGCCTCC GCGCCCGGCCTCCCCATCCTTAATATAGGAGTTAGAAGTTTTTGTTTGTTTGTTTTGTTTTGTTTTTGTTTTGTTTTGAGATGAAGTCCCTCTGTCGC CCAGGCTGGAGTGCAGTGGCTCCCAGGCTGGAGTTCAGTGGCTGGATCTCGGCTCACTGCAAGCTCCGCCTCCCAGGTTCACGCCATTCTCCTGCCTC AGCCTCCGGAGTAGCTGGGACTACAGGAACATGCCACCACACCCGACTAACTTTTTTTGTATTTTTAGTAGAGACGGGGTTTCACCATGTTGGCCAGG CTGGTCTGGAACTCCTGACCTCAGGTGATCTGCCTGCTTCAACCTCCCAAAGTGCTGGGATTACAGACGTGGGCCACCGCGCCCGGCTGGGAGTTAAG AGGTTTCTAATGCATTGCATTAGAATACCAGACACGGGACAGCTGTGATCTTTATTCTCCATCACCCCACACAGCCCTGCCTGGGGCACACAAGGACA CTCAATACACGCTTTTCGGGCGCGGTGGCTCAAGCTGTAATCCCAGCACTTTGGGAGGCTGAGGCGGGTGGTACATGAGGTCAGGAGATCGAGACCAT CCTGGCTAACATGGTGAAACCCCGTCTCTACTAAAAATACAAAAAACTAGCCCGGGCGTGGTGGCGGGCGCCTGTAGTCCCAGCTACTCGGAGG.... Algunos segmentos de la secuencia genómica (genes) contiene la información sobre las proteínas del organismo: Secuencia y estructura de proteínas QIKDLLVSSSTDLDTTL VLVNAIYFKGMWKTAFN AEDTREMPFHVTKQESK PVQMMCMNNSFNVATLP AEKMKILELPFASGDLS MLVLLPDEVSDLERIEK TINFEKLTEWTNPNTME KRRVKVYLPQMKIEEKY NLTSVLMALGMTDLFIP SANLTGISSAESLKISQ AVHGAFMELSEDGIEMA GSTGVIEDIKHSPESEQ FRADHPFLFLIKHNPTN TIVYFGRYWSP La secuencia de AA de cada proteína condiciona su estructura 3D Bioinformática estructural Las funciones biológicas de las proteínas y su interacción con los fármacos dependen de su estructura tridimensional. 2005 Nº secuencias de proteinas descritas (TrEMBL) > 2,000,000 Nº estructuras 3D de proteínas conocidas exp. (PDB) > 25,000 Se necesitan herramientas computacionales para llevar a cabo predicciones de la estructura de las proteínas a partir de su secuencia. Acoplamiento de la ketanserina en un modelo del h5HT2AR O H N O F + N N O Experimentos de mutagénesis con ketanserina y 5HT2AR D120N D155N F339A F340Y W76A W336A Y370A Ki: ↓ 10 Ki: ↓ 75 Ki: ↓ 12 Ki: ↓ 73 Ki: ↓ 10 Ki: ↓ 100 Ki: ↓ 20 Relaciones estructura-actividad basadas en descriptores moleculares 3D a b axb c Actividades biológicas Compuesto 1 Compuesto 2 Compuesto 3 …… Compuesto n axb axb axbxc c MIP calculados en m puntos con la sonda X MIP calculados en los m puntos con otra sonda MIP calculados en los m puntos con la última sonda Y X1 X2 … Xm Z1 Z2 Y1 Y2 Y3 … Yn X11 X21 … Xm1 Z11 Z21 … Zm1 X1n X2n … Xmn Z1n Z2n … Zmn Y = f (X1 , Xi, ...... , Zj, Zm ) Zm Modelo estructura-actividad usando descriptores moleculares 3D n=64 VL=2 r2=0.94 q2=0.88 Proteinas (GPCRs) en su entorno celular ligando agua extracelular membrana GPCR agua intracelular Herramientas informáticas en el I+D de medicamentos Identificación de la diana biológica Genómica computacional Biología de sistemas computacional Validación de la diana biológica Cribado virtual Obtención de posibles nuevos fármacos Diseño de fármacos asistido por ordenador Evaluación preclínica Predicción de ADMET Ensayos clínicos Informática Médica Biosimulación Necesidad de integración de datos y conocimiento Control postlanzamiento Oportunidades actuales en I+D de medicamentos ómica Imágen biomédica Datos de ensayos y historias clínicas Conocimiento previo Genómica Proteómica Química combinatoria Cribado de alto rendimiento (HTS) Quimiogenómica Integración/ análisis de datos Conocimiento Tecnologías de la información Eficacia y seguridad Perspectiva sistémica en I+D de medicamentos Integración de perfiles biológicos y clínicos A n ti ps ic ó ti co s “i Af n in re v id ce itr ad pt o” es or p es or “c Efe lín ct ic os os ” Red de relaciones entre entidades biológicas y clínicas basada en datos sobre antipsicóticos (|r|≥0.5) Predicción de la reacción adversa diabéticogénica a partir de perfiles de afinidades (análisis PLS) 4,5 4,0 Clozapine Olanzapine Thioridazine Chlorprothixene Chlorpromazine dOR predicted 3,5 3,0 Loxapine 2,5 2,0 1,5 Mesoridazine Prochlorperazine Quetiapine Trifluoperazine Perphenazine Fluphenazine Haloperidol Pimozide Tiotixene Molindone Sertindole Remoxipride 1,0 Risperidone ,5 0,0 0,0 ,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 dOR observed 3,5 4,0 4,5 Gestión integrada del conocimiento en I+D de medicamentos Integración de información biomédica para obtener una visión más completa de una enfermedad, su tratamiento farmacológico y las reacciones adversas Enfermedad Información clínica Sistemas Dianas Fármacos Información “ómica” Información química Simulación multiescala Reproducido de Butcher EC et al. Nat Biotech 2004; 22: 1253-9. Conceptos clave en Gestión de Conocimiento según IMI • Gestión traslacional del conocimiento (integración de información básica a la clínica) • Datos compartidos entre distintas organizaciones • Ontologías y estándares • Minería de textos • Representación del conocimiento científico (por ejemplo, en biología de sistemas o modelos de enfermedad) • Modelado y simulación (multi-escala) • Predicción in silico de la eficacia y de la seguridad
