Indicadores de investigación clínica en fases tempranas: Proyecto BEST. Inés Margalet (AstraZeneca)
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BEST PROYECTO BEST Investigación Clínica en Medicamentos Indicadores de Investigación Clínica en Fases Tempranas Inés Margalet, M.D. Director, Medical and Regulatory Affairs Department AstraZeneca Farmacéutica Spain III Conferencia Anual de las Plataformas Tecnológicas de Investigación Biomédica Barcelona, 23-24 febrero de 2010 BEST Introducción Se presentan algunos indicadores sobre la investigación clínica en fases tempranas: fases I y II. Los datos han sido extraídos de la séptima publicación de BDMetrics y corresponden a ensayos clínicos con fecha de envío al CEIC de referencia hasta el 30 de junio de 2009 contenidos en BDMetrics a fecha del 11 de enero de 2010. Los datos actuales han sido validados y depurados por los laboratorios adscritos al proyecto BEST. Investigación Clínica en Fases Tempranas III Conferencia Anual. Barcelona, 23-24 febrero 2010 © 2 BEST El proyecto BEST BEST BEST es un proyecto estratégico impulsado por la industria farmacéutica que pretende integrar a todos los agentes implicados, tanto públicos como privados, para crear una plataforma de excelencia en investigación clínica de medicamentos en España. Su objetivo es fomentar la inversión en I+D a través de objetivar y monitorizar la situación de los procesos de Investigación Clínica en España; identificar las diferentes prácticas y tomar medidas consecuentes que permitan mejorar su eficiencia y competitividad en el terreno. Investigación Clínica en Fases Tempranas III Conferencia Anual. Barcelona, 23-24 febrero 2010 © 3 BEST El proyecto BEST Laboratorios adscritos al proyecto BEST Investigación Clínica en Fases Tempranas III Conferencia Anual. Barcelona, 23-24 febrero 2010 © 4 Proyecto BEST: hoja de ruta y primeros resultados BEST Gestión y Coordinación Plataforma de Excelencia en Investigación Clínica Organización y Estructura Plan de Trabajo BEST Comunicación y Difusión Portal de la IC Planificación Eventos Seguimiento y Reporte Acciones Horizontales Procesos Eficientes Benchmarking Gestión de la Información y Conocimiento Estudio comparativo Fase de Diseño Desarrollo Herramientas Indicadores Fase de Puesta en Marcha Sistema de ereclutamiento Sistema de Medida Fase de Ejecución Sistema Integración de Datos BDMetrics Acciones Integradas por AT Formación Investigadores Pacientes Reguladores CEICs Oficina de Apoyo a Consorcios Investigación Definición Proyectos: áreas y socios Organización y Acuerdos Elaboración de Propuestas Portal de la Oficina de Apoyo UII Guía de Centros de Descubrimiento Temprano de Fármacos (Screening Preclínico) Investigación Clínica en Fases Tempranas III Conferencia Anual. Barcelona, 23-24 febrero 2010 © 5 Proyecto BEST: la base de datos BDMetrics BEST BDMetrics Primer paso para conseguir... Identificar los factores de éxito que conducen a una investigación clínica más eficiente y compararlos a escala nacional e internacional. Implantar un sistema de medida del desempeño basada en un conjunto de indicadores relevantes de la eficiencia y la calidad en la realización de la investigación clínica. Investigación Clínica en Fases Tempranas III Conferencia Anual. Barcelona, 23-24 febrero 2010 © 6 BEST Contenido de BDMetrics 1055 BDMetrics es una base de datos y sistema de explotación que contiene información sobre 1.055 Ensayos Clínicos (EC) que se implementan en 7.658 participaciones de Centros en Ensayos Clínicos (PCEC) Nº de EC Nº de PCEC 863 755 635 523 412 317 203 EC con fecha de mínima de envío al CEIC de ref. y PCEC con fecha de envío al CEIC de ref. dentro de cada semestre. 960 111 18 1280 2123 7658 7042 6342 5507 4776 3752 2913 De los 1.055 ensayos que contiene BDMetrics, 407 se encuentran finalizados 691 85 041S 042S 051S 052S 061S 062S 071S 072S 081S 082S 091S Investigación Clínica en Fases Tempranas III Conferencia Anual. Barcelona, 23-24 febrero 2010 © 7 BEST Fases de la Investigación Clínica Distribución de los 1.055 EC por Fases de la investigación 428 ensayos (40,6% del total) FASE Ib 3,3% FASE Ia FASE II 5,9% FASE IIIa 31,4% 29,5% 331 62 311 FASE IIIb 18,4% 194 FASE IV 11,6% 122 35 0% 20% Investigación Clínica en Fases Tempranas III Conferencia Anual. Barcelona, 23-24 febrero 2010 40% 60% 80% © 100% 8 BEST Evolución del número de EECC Fase Ia 55% Tendencia 50% Fase Ib 45% Fase II 40% Total Fases Tempranas 35% 30% Lineal (Total Fases Tempranas) 25% 20% Ensayos Clínicos por fase y por semestre. 15% 10% 5% 0% 042S 051S 052S 061S 062S 071S 072S 081S 082S 091S Investigación Clínica en Fases Tempranas III Conferencia Anual. Barcelona, 23-24 febrero 2010 EC con fecha mínima de envío al CEIC de referencia dentro de cada semestre y porcentaje sobre el total de EC de cada fase de investigación en cada semestre. © 9 BEST Tipología de la ensayos en fases tempranas Distribución de los EC en fases tempranas por el número de centros participantes y su dimensión geográfica Fase Nº total EC Unicéntricos Nº EC % Multicéntricos Nº EC % Nacionales Nº EC Internacionales % Nº EC % Ia 62 39 62,9% 23 37,1% 18 29,0% 44 71,0% Ib 35 13 37,1% 22 62,9% 5 14,3% 30 85,7% II 331 25 7,6% 306 92,4% 26 7,9% 305 92,1% Total FT 428 77 18,0% 351 82,0% 49 11,4% 379 88,6% Investigación Clínica en Fases Tempranas III Conferencia Anual. Barcelona, 23-24 febrero 2010 © 10 BEST Tipología de la ensayos en fases tempranas Tipo de centro donde se realizan los ensayos en fase I que se ejecutan en un solo centro (unicéntricos) Ensayos en Fase I Unicéntricos Total Fase Nº EC Unidades Fase I Nº EC % Hospitales Nº EC % Ia 39 21 53,8% 18 46,2% Ib 13 5 38,5% 8 61,5% Total 52 26 50,0% 26 50,0% Investigación Clínica en Fases Tempranas III Conferencia Anual. Barcelona, 23-24 febrero 2010 © 11 BEST Distribución por Área Terapéutica Porcentaje Distribución de los ensayos en fases Ia, Ib, y II por área terapéutica como porcentaje sobre el total de EC de ensayos en cada área terapéutica. Fase Ia Fase Ib Fase II Total Fases Tempranas Total EC por AT Asimismo, se presenta el número total de EECC por área terapéutica. Nº Total de EECC Investigación Clínica en Fases Tempranas III Conferencia Anual. Barcelona, 23-24 febrero 2010 © 12 BEST Ensayos en Centros por CCAA y por Fases Los 428 EECC en fases tempranas existentes en la muestra se implementan en 2.023 participaciones de centros. Su distribución por CCAA se muestra en la tabla. CCAA Andalucía Aragón Asturias Cantabria Castilla y León Castilla-La Mancha Cataluña C. Valenciana Extremadura Galicia Islas Baleares Islas Canarias La Rioja Madrid Murcia Navarra País Vasco Total Investigación Clínica en Fases Tempranas III Conferencia Anual. Barcelona, 23-24 febrero 2010 Ia 8 1 0 0 5 0 57 7 0 6 1 0 0 35 0 0 3 123 Ib II IIIa IIIb IV 7 215 274 258 1 29 48 50 0 31 61 53 2 29 48 27 2 59 89 92 0 20 37 24 46 528 749 503 5 229 326 274 0 10 28 31 2 113 135 133 1 30 49 43 0 15 34 36 0 3 3 5 16 405 560 417 0 17 26 29 2 28 36 32 1 54 67 76 85 1.815 2.570 2.083 145 15 26 14 36 9 254 114 7 52 17 22 2 213 10 8 38 982 © 13 BEST Indicadores de Tiempo: Etapas Principales Tiempo Global de Inicio Documentación Autorización AEMPS Dictamen Contrato 1er Paciente Protocolo Final Envío al CEIC Investigación Clínica en Fases Tempranas III Conferencia Anual. Barcelona, 23-24 febrero 2010 Dictamen CEIC 1er Paciente Incluido Contrato Firmado © 14 BEST Evolución de los indicadores de tiempos 231 214 210 164 Tiempo global de Inicio EC 251 239 154 230 225 204 204 225 235 222 218 220 Tiempo global de Inicio EC 6P 222 210 176 174 161 151 154 139 147 182 Primer Paciente local 142 Dictamen 124 Medianas de los indicadores de tiempos medidas en días 90 74 71 45 042S 69 70 66 63 37 31 051S 052S 70 68 30 061S Contrato 187 67 43 062S Investigación Clínica en Fases Tempranas III Conferencia Anual. Barcelona, 23-24 febrero 2010 80 78 67 69 38 071S Documentación 63 35 072S 67 68 46 34 27 081S 64 35 29 082S 091S ECs y PCECs con fecha de envío al CEIC de referencia dentro de cada semestre © 15 BEST Comparación tiempos globales Si comparamos, para los mismos ensayos y los mejores casos, lo que se tarda en incluir un paciente en España con respecto a lo que se tarda a nivel internacional, se observa una diferencia de más de 80 días. Protocolo final a 1er paciente 220 Local Protocolo final a 1er paciente 134 Internacional Diferencia 85 (mediana diferencias) 0 20 40 60 Investigación Clínica en Fases Tempranas III Conferencia Anual. Barcelona, 23-24 febrero 2010 Para los mismos ensayos y los mejores casos: 742 ensayos clínicos (EC) con datos válidos 80 100 Mediana de tiempos en días 120 140 160 180 200 © 220 16 BEST Evolución de los tiempos globales 245 238 222 218 229 223 Protocolo final a 1er paciente local (España) 222 Protocolo final a 1er paciente internacional (Europa) 205 185 130 136 139 135 140 137 123 100 100 71 93 97 132 176 139 128 97 73 69 63 Mediana de las diferencias Evolución en el tiempo de los los indicadores de tiempos globales. Medianas en cada semestre en días 34 042S 051S 052S 061S 062S Investigación Clínica en Fases Tempranas III Conferencia Anual. Barcelona, 23-24 febrero 2010 071S 072S 081S 082S 091S ECs con fecha de envío al CEIC de referencia dentro de cada semestre © 17 BEST Análisis por Etapas Cuatro Etapas Principales Documentación Dictamen Autorización AEMPS Contrato + CDC 1er Paciente Protocolo Final Envío al CEIC Investigación Clínica en Fases Tempranas III Conferencia Anual. Barcelona, 23-24 febrero 2010 Dictamen CEIC 1er Paciente Incluido Contrato Firmado © 18 BEST Etapa Documentación Mediana (días) Nº de EECC Documentación Dictamen Autorización AEMPS Contrato + CDC 1er Paciente Protocolo Final Envío al CEIC Dictamen CEIC Contrato Firmado 1er Paciente Incluido Influencia de la fase de la investigación Se tarda menos en preparar la documentación en EC en fases Ia y Ib Investigación Clínica en Fases Tempranas III Conferencia Anual. Barcelona, 23-24 febrero 2010 © 19 BEST Etapa Documentación Documentación Dictamen Tendencia 41 Autorización AEMPS Contrato + CDC Contrato Firmado 1er Paciente Incluido Influencia de la dimensión geográfica A medida que aumenta la proporción de ensayos locales se tarda menos en preparar la documentación Investigación Clínica en Fases Tempranas III Conferencia Anual. Barcelona, 23-24 febrero 2010 18 13 29,0% TODAS LAS FASES Dictamen CEIC FASE II Envío al CEIC 35 FASE Ib Protocolo Final Tiempo en preparar la Documentación en días por fase del EC FASE Ia 1er Paciente 14,3% 7,9% 7,5% Porcentaje de EECC nacionales © 20 BEST Etapa Dictamen Mediana (días) Nº de EECC Documentación Dictamen Autorización AEMPS Contrato + CDC 1er Paciente Protocolo Final Envío al CEIC Dictamen CEIC Contrato Firmado 1er Paciente Incluido Influencia de la fase de la investigación En los EC en fases Ia y Ib el CIEC tarda menos en emitir el dictamen Investigación Clínica en Fases Tempranas III Conferencia Anual. Barcelona, 23-24 febrero 2010 © 21 BEST Etapa Dictamen Tendencia Documentación 1er Paciente Envío al CEIC Dictamen CEIC Contrato Firmado 57 1er Paciente Incluido Influencia del número de centros donde se realiza el ensayo Se observa una tendencia a tardar menos en emitir el dictamen con una mayor proporción de ensayos unicéntricos Investigación Clínica en Fases Tempranas III Conferencia Anual. Barcelona, 23-24 febrero 2010 43 FASE Ib Protocolo Final 68 67 62,9% 37,1% TODAS LAS FASES Contrato + CDC Tiempo en emitir el Dictamen en días por fase del EC FASE II Autorización AEMPS FASE Ia Dictamen 7,6% 9,1% Porcentaje de EECC unicéntricos © 22 BEST Etapa Contrato Mediana (días) Nº de PCEC Documentación Dictamen Contrato + CDC 1er Paciente Protocolo Final Envío al CEIC Dictamen CEIC Contrato Firmado 1er Paciente Incluido Influencia de la fase de la investigación En los EECC en fases Ia y Ib el Centro tarda menos en formalizar el contrato Investigación Clínica en Fases Tempranas III Conferencia Anual. Barcelona, 23-24 febrero 2010 © 23 BEST Etapa Inclusión del Primer Paciente Mediana (días) Nº de PCEC Documentación Dictamen Contrato + CDC 1er Paciente Protocolo Final Envío al CEIC Dictamen CEIC Contrato Firmado 1er Paciente Incluido Influencia de la fase de la investigación Los EC en fase Ia y IV son los que menos tardan en incluir al primer paciente Investigación Clínica en Fases Tempranas III Conferencia Anual. Barcelona, 23-24 febrero 2010 © 24 BEST Ensayos en fases tempranas en Oncología Prácticamente la mitad de los ensayos en Fases Ia y Ib de la muestra pertenecen al área de Oncología FASE Ia en Oncología Total ensayos en FASE Ia 30 ensayos 62 ensayos FASE Ib en Oncología Total ensayos en FASE Ib 35 ensayos 18 ensayos 0% 10% 20% 30% Investigación Clínica en Fases Tempranas III Conferencia Anual. Barcelona, 23-24 febrero 2010 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% © 25 BEST Ensayos en fases tempranas en Oncología Comparación de Indicadores de tiempos: Fase Ia En la tabla se muestran las medianas de todos los tiempos medidas en días para los distintos conjuntos de ensayos. INDICADOR Todos los ensayos de la muestra I1 Tiempo de Inicio Ensayos en Fase Ia en Oncología Resto de ensayos en Fase Ia 221 184 156 I2 Documentación 35 20 9 I3 Dictamen 68 44 43 150 134 107 I5 Primer Paciente 69 63 48 I6 Dictamen – Autorización 28 65 43 I7 Autorización AEMPS 73 80 69 I4 Contrato I6 mide el tiempo desde la emisión del dictamen a la autorización de la AEMPS I7 mide el tiempo desde el envío de la documentación a la AEMPS hasta la autorización de la AEMPS El Tiempo de Inicio, Documentación, Dictamen y Autorización, se miden a nivel de EC tomando los mejores casos. Contrato y 1er Paciente se miden a nivel de PCEC para todos las PCEC con datos válidos. Investigación Clínica en Fases Tempranas III Conferencia Anual. Barcelona, 23-24 febrero 2010 © 26 BEST Ensayos en fases tempranas en Oncología Comparación de Indicadores de tiempos: Fase Ib En la tabla se muestran las medianas de todos los tiempos medidas en días para los distintos conjuntos de ensayos. INDICADOR Todos los ensayos de la muestra I1 Tiempo de Inicio Ensayos en Fase Ib en Oncología Resto de ensayos en Fase Ib 221 186 190 I2 Documentación 35 18 18 I3 Dictamen 68 54 61 150 120 133 I5 Primer Paciente 69 65 54 I6 Dictamen – Autorización 28 51 27 I7 Autorización AEMPS 73 90 75 I4 Contrato I6 mide el tiempo desde la emisión del dictamen a la autorización de la AEMPS I7 mide el tiempo desde el envío de la documentación a la AEMPS hasta la autorización de la AEMPS El Tiempo de Inicio, Documentación, Dictamen y Autorización, se miden a nivel de EC tomando los mejores casos. Contrato y 1er Paciente se miden a nivel de PCEC para todos las PCEC con datos válidos. Investigación Clínica en Fases Tempranas III Conferencia Anual. Barcelona, 23-24 febrero 2010 © 27 BEST Ensayos en fases tempranas en Oncología Comparación tiempos ensayos unicéntricos y multicéntricos En la tabla se muestran las medianas de los tiempos de emisión del Dictamen y de la obtención de la Autorización medidas en días para los distintos conjuntos de ensayos distinguiendo entre ensayos realizados en un sólo Centro y los realizados en varios Centros. EC Fase Ia Oncología Resto EC Fase Ia EC Fase Ib Oncología Resto EC Fase Ib UNICÉNTRICOS I3 Dictamen 29 25 48 46 I6 Dictamen – Autorización 73 50 60 34 I7 Autorización AEMPS 88 64 83 73 I3 Dictamen 58 68 70 64 I6 Dictamen – Autorización 58 29 30 22 I7 Autorización AEMPS 72 73 91 77 MULTICÉNTRICOS Investigación Clínica en Fases Tempranas III Conferencia Anual. Barcelona, 23-24 febrero 2010 © 28 BEST Tasa de Reclutamiento La tasa de reclutamiento medida en los ensayos clínicos finalizados contenidos en BDMetrics es del 71,5%. Previstos 100% Reclutados 71,5% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% Tasa sobre totales (suma pacientes incluidos /suma pacientes previstos) en ensayos finalizados, 384 ensayos con datos válidos correspondientes a 2.499 participaciones de centros en ensayos. Investigación Clínica en Fases Tempranas III Conferencia Anual. Barcelona, 23-24 febrero 2010 © 29 BEST Tasa de Reclutamiento por Fases Tasa de reclutamiento en ensayos clínicos finalizados por fases de la investigación. % de pacientes reclutados sobre los previstos Fases Tempranas I-II 78,7% 69,7% Fases III-IV 0% 10% Investigación Clínica en Fases Tempranas III Conferencia Anual. Barcelona, 23-24 febrero 2010 20% 30% 40% 50% 60% 70% © 80% 90% 30 BEST Tasa de Reclutamiento: PCEC sin pacientes reclutados De los 384 ensayos finalizados, en 159 ensayos hay algún centro que no ha reclutado ningún paciente. Más en concreto, de las 2.499 participaciones de centros consideradas, en más del 17% no se ha reclutado ningún paciente. SIN reclutar 2.499 participaciones de centros 438 participaciones 0% 10% 20% 30% Investigación Clínica en Fases Tempranas III Conferencia Anual. Barcelona, 23-24 febrero 2010 40% 50% 60% 70% 80% 90% © 100% 31 BEST Velocidad de Reclutamiento La velocidad de reclutamiento, medida en pacientes reclutados por mes, es 1,47 pacientes por mes. 1,47 pacientes reclutados por mes Mediana de todos aquellos casos válidos: participaciones de centros que tienen fecha de primer y último paciente (ambas distintas) y número de pacientes previstos y número de pacientes randomizados mayor que 0. Total de participaciones: 3.337 Investigación Clínica en Fases Tempranas III Conferencia Anual. Barcelona, 23-24 febrero 2010 La velocidad de reclutamiento desciende en los ensayos en Oncología a menos de 1 paciente reclutado por mes © 32 BEST Velocidad de Reclutamiento por fases Nº de PCEC Mediana (pacientes/mes) Influencia de la fase de la investigación Los EECC en fase Ia son los más lentos en reclutar pacientes y los EECC en fase Ib los más rápidos. Investigación Clínica en Fases Tempranas III Conferencia Anual. Barcelona, 23-24 febrero 2010 © 33 BEST Conclusiones y sugerencias Conclusiones Incremento de las fases tempranas (>40%) Alta concentración en las CCAA de Cataluña y Madrid Etapa Dictamen, en los unicéntricos menos días Aprobación AEMPS. Sorprenden los datos en PEI en oncología (cerca de 100 días) Etapa Contrato en las fases tempranas es mejor que en el resto de fases (debido al elevado número de unicéntricos) Algunas sugerencias Crear centros de excelencia e infraestructuras en los centros para mejorar el reclutamiento de paciente Concentrar competencias en determinadas patologías. Especialización de las Unidades de Fase I Investigación Clínica en Fases Tempranas III Conferencia Anual. Barcelona, 23-24 febrero 2010 © 34
