Hematurias por fármacos

REVISIONES
Hematuria inducida por fármacos
J.A. García-Vicente, J. Costa Pagès y P. Salvá Lacombe
Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Universitario Germans Trias i Pujol.
Universidad Autónoma de Barcelona. Badalona. Barcelona.
historia de la medicina, humanismo
Hematuria es la presencia de sangre en la orina. Ésta puede
presentarse de forma microscópica o microhematuria (no evidente a simple vista; número de hematíes por minuto superior a 1.000), o de forma macroscópica. La macrohematuria
se manifiesta como una orina de coloración rojiza, que puede ser más o menos oscura, en función del pH urinario. Muchos procesos que afectan a uno o ambos riñones o a cualquier zona de la vía excretora como el uréter, la vejiga urinaria, la próstata o la uretra, pueden dar lugar a la hematuria.
Otros procesos ajenos al aparato urinario, como los trastornos de la coagulación o la iatrogenia medicamentosa, pueden hallarse en el origen de dicho signo. Atribuir una
hematuria a un fármaco exige la exclusión previa de la presencia de cualquier tipo de afección orgánica, así como la de
la simple tinción de un color rojizo no debida a la presencia
de sangre (seudohematuria), con las que hay que plantear
un diagnóstico diferencial. En este trabajo se pasa revista a
una serie de sustancias y fármacos con el ánimo de extender
el conocimiento sobre aquellos productos que pueden estar
en el origen de una hematuria inducida por fármacos.
Seudohematurias
Las seudohematurias pueden deberse a numerosas y variadas sustancias (tabla 1). Hay una serie de pigmentos
endógenos producidos por el propio metabolismo que pueden teñir la orina, como puede ser la mioglobina liberada del
músculo a causa de una rabdomiólisis (p. ej., en un síndrome de aplastamiento o una lesión muscular aguda tóxica,
metabólica o infecciosa); una causa de lesión muscular aguda tóxica es la ingesta de alcohol, entre las causas metabólicas
se puede citar la hipopotasemia y la hipofosfatemia y las causas infecciosas más clásicas son la enfermedad de los legionarios y la influenza.
La hemoglobinuria puede presentarse tras la destrucción importante de hematíes a nivel intravascular, como puede ocurrir en anemias hemolíticas.
Otros pigmentos endógenos como las porfirinas (en la porfiria
cutánea tarda la orina puede ser rosada o parda), la melanina
(la orina adquiere un color marronáceo oscuro), los uratos1
(coloración rojiza) y el ácido homogentísico (en la alcaptonuria
puede dar una orina oscura), pueden ser causa de confusión.
Hay una serie de pigmentos exógenos que pueden teñir la
Correspondencia: Dr. P. Salvá.
Servicio de Farmacología Clínica.
Hospital Universitario Germans Trias i Pujol.
Ctra. de Canyet s/n.
08916 Badalona. Barcelona.
Manuscrito recibido el 8-4-1992
Med Clin (Barc) 1993; 100: 1 1 O- 1 14
110
orina como son las anilinas, que confieren una coloración
naranja a la micción. En el campo de la alimentación hay un
grupo de productos que pueden modificar el color normal de
la orina. Entre éstos se encuentra la remolacha, que da una
coloración rosa; las moras, rojiza; el ruibarbo, roja (en orinas
alcalinas) y la paprica (o pimienta húngara), naranja intenso1.
Otra fuente exógena de pigmentos son los medicamentos o
sustancias que se administran con fines terapéuticos, como
pueden ser analgésicos urinarios del tipo de la fenazopiridina,
que confiere una coloración amarilla oscura o marrón a la
orina. Algunos antibacterianos como la nitrofurantoína (que
se puede asociar a la fenazopiridina en diversos preparados
o a las sulfamidas), también se han visto implicados.
Fármacos útiles en la lepra, como la clofacimina, colorean la
orina, aparte de conferir una pigmentación rojiza a la piel.
También se han descrito casos de seudohematuria con el
uso de laxantes como la dantrona, cáscara sagrada,
fenoiftaleína, sen y ruibarbo. Antiepilépticos como la fenitoína
pueden pigmentar la orina (en Estados Unidos sólo se ha
descrito con Dilantín)1.
Los relajantes musculares de acción central como el
metacarbamol en inyectables pueden modificar el color de la
orina. La clorzoxazona es otro relajante muscular y
espasmolítico, que puede motivar cambios en el color de la
orina.
TABLA 1
Sustancias productoras de seudohematuria
Pigmentos endógenos
Hemoglobina
Melanina
Mioglobina
Porfirinas
Uratos
Ácido homogentísico
Alimentos y pigmentos exógenos
Anilina
Moras
Paprica
Remolacha
Ruibarbo
Fármacos
Cáxcara sagrada
Clofacimina
Clorpromacina
Clorzoxazona
Dantrona
Fenazopiridina
Fenindiona
Fenitoína
Fenolftaleína
Metildopa
Metocarbamol
Nitrufurantoína
Rifampicina
Santonina
Sen
Sulfamidas
J.A. GARCÍA VICENTE ET AL.- HEMATURIA INDUCIDA POR FÁRMACOS
Otros fármacos implicados son las fenotiacinas (especialmente la clorpromacina), la métildopa, la fenindiona
(anticoagulante), la santonina (antihelmíntico en desuso) y
la rifampicina. Esta última puede producir una coloración anaranjada de los líquidos corporales como lágrimas, líquido
cefalorraquídeo, heces, saliva, sudor y orina2.
Hematuria
Las formas de clasificar las hematurias por fármacos son diversas. Se han sistematizado según el lugar de acción en
tres grandes grupos: prerrenal (fármacos que actúan sobre
la coagulación y la fibrinólisis), renal y posrenal (vías
urológicas).
Anticoagulantes y fibrinolíticos
El tratamiento anticoagulante es causa de hematuria especialmente en aquellos pacientes que presentan patología renal o urológica3,4 del tipo de litiasis renal, carcinoma de vías
urinarias, enfermedad poliquística, carcinoma renal, infarto
renal, infecciones o hiperplasia benigna de próstata. Evidentemente, este riesgo aumenta si se administran en dosis superiores al requerimiento del paciente. Sin embargo, las necesidades de cada paciente son distintas y hay que tener
siempre presente que el efecto anticoagulante está sometido
a variaciones individuales. Otra complicación añadida a la
anterior es la potenciación de sus efectos por otros fármacos.
La aspirina y la fenilbutazona aumentan sus efectos, mientras que otros fármacos reducen su acción anticoagulante5-8.
Estos fármacos pueden producir microhematuria,
macrohematuria e incluso, hematomas intrarrenales. La
microhematuria se asocia, comúnmente, con tratamientos
anticoagulantes adecuados. Sin embargo, no se ha encontrado una correlación categórica entre la totalidad de
eritrocitos excretados por orina y la intensidad del tratamiento9. La macrohematuria puede ser un parámetro valorable de
la diátesis hemorrágica inducida durante la anticoagulación.
Muchas veces precede a otras complicaciones hemorrágicas.
El hematoma intrarrenal, en pacientes tratados con
anticoagulantes, es muy raro, aunque debe considerarse en
el diagnóstico diferencial de neopiasias renales.
Los agentes fibrinolíticos (estreptocinasa) pueden inducir la
aparición de macrohematuria; en dos publicaciones se indica una incidencia del 20-30 % en pacientes tratados durante 5 días con estreptocinasa por trombosis venosa profunda,
los cuales presentaron macrohematuria a pesar de estar bajo
control9.
Fármacos lesivos a nivel renal
Fármacos que provocan glomerulonefritis. Diversos fármacos
implicados como responsables de hematuria, provocan un
sustrato anatomopatológico de glomerulonefritis: el mercurio, las sales de oro, la penicilamina, el captopril, el probenecid
y la mesantoína pueden ocasionar glomerulonefritis
membranosa10 ; la penicilamina también puede provocar
glomerulonefritis rápidamente progresiva (semilunas)10; los
antiinflamatorios no esteroides glomerulonefritis de cambios
mínimos y nefritis intersticial10,11 ; las sultamidas y las anfetaminas ocasionan vasculitis por hipersensibilidad, que pueden afectar al glomérulo 10 ; la heroína ocasiona
glomeruloesclerosis segmentaria y focal, aunque en ocasiones también produce proliferación mesangial y glomerulopatía
de cambios mínimos. La mayoría de los pacientes muestran
mayor o menor grado de fibrosis intersticial, inflamación cró-
nica y atrofia tubular10,11 . Las sales de oro (auranofina9,
aurotiomalato sódico12), empleadas fundamentalmente en el
tratamiento de la artritis reumatoide, pueden producir, con
poca frecuencia, hematurias que suelen aparecer después
de 2 o 3 meses de tratamiento. Etiopatogénicamente hay un
mecanismo inmunológico subyacente, que al microscopio se
traduce como la mencionada glomerulonefritis
membranosa10, unido a una posible relación con antígenos
de histocompatibilidad HLA-DR413. También pueden causar
proteinuria en el 3 % de los casos, que no persiste más allá
de los 12 meses y que requiere la retirada de la medicacion
en el 1,6 % de los pacientes tratados con auranofina, frente
al 2,4 % de los tratados con aurotiomalato sódico9. En síntesis, el tratamiento con sales de oro produce una toxicidad
renal importante; la hematuria es menos frecuente y cede
tras la supresión del mismo.
Otro fármaco utilizado en el tratamiento de la artritis
reumatoide es la penicilamina 14, que puede ocasionar
glomerulonefritis membranosa o glomerulonefritis rápidamente progresiva10. La hematuria que ocasiona suele ser microscópica y transitoria. Un pequeño porcentaje de casos cursa
con nefropatía grave y pueden presentar un síndrome de
Goodpasture, con glomerulonefritis y alveolitis hemorrágica,
manifestada clínicamente con hematuria y hemoptisis. Los
enfermos afectados de artritis reumatoide tratados con sales
de oro y penicilamina deben ser controlados, ante el riesgo
de aparición de hematuria y proteinuria. En un estudio realizado por White et al15 en 191 pacientes tratados por su artritis reumatoide, 19 presentaron microhematuria; ocho de estos pacientes, que recibieron sales de oro y penicilamina,
desarrollaron hematuria dos meses después de la retirada
del oro. El principal problema a valorar en estos pacientes es
el verdadero origen de la hematuria, ya que puede deberse a
la propia enfermedad, al tratamiento o a otra patología (infección urinaria, carcinoma renal). Estos investigadores tuvieron este hecho en cuenta y concluyeron que en ocho de
los pacientes con hematuria (4 %), la responsabilidad era de
la medicación.
La nefropatía asociada a la heroína aparece entre el 3 y el 17
% de los adictos; su incidencia en varones es de 8 a 1 con
respecto a las mujeres. Clínicamente se presenta con
proteinuria de rango nefrótico e hipertensión arterial, con evolución hacia la insuficiencia renal terminal en el curso de 6 a
48 meses, si continúa el abuso de drogas10,11 . El ácido
acetilsalicílico puede causar insuficiencia renal por toxicidad
directa, así como proteinuria y hematuria por lesiones
glomerulares.
Fármacos que provocan vasculitis. El mecanismo de producción es por hipersensibilidad. Afecta a los vasos de pequeño
calibre, especialmente las vénulas poscapilares.
Anatomopatológicamente se observa edema y necrosis de
las células endoteliales, infiltrado de la pared vascular por
polimorfonucleares, destrucción de los núcleos de los
leucocitos con depósito de los restos nucleares (vasculitis
leucocistoclástica) y necrosis fibrinoide de la pared vascular
y del tejido conectivo perivascular. Puede aparecer hemorragia y trombosis.
Los fármacos involucrados en este apartado son las penicilinas, sulfamidas, estreptomicina, fenitoína, alopurinol,
levamisol, barbitúricos y procainamida.
Fármacos que provocan el síndrome «loin-pain hematuria».
Es un síndrome poco frecuente en la literatura médica, que
aparece casi exclusivamente en mujeres, muchas de ellas
tratadas con contraceptivos orales1.
Este síndrome consiste en la aparición de episodios dolorosos en los flancos (uni o bilaterales) y debilidad generaliza-
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MEDICINA CLÍNICA VOL. 100 NÚM. 3. 1.993
da. Puede presentarse concomitantemente febrícula. La
hematuria es un hecho común, aunque no siempre aparece.
A estas mujeres se les practicó un angiograma, que mostró
obstrucciones diversas, cuentas de rosario y tortuosidad de
los vasos intrarrenales en muchas de las pacientes, pero no
en su totalidad.
Fármacos que provocan microangiopatía trombótica. Se ha
observado que ciertos agentes quimioterápicos como la
mitomicina C son responsables de la aparición de hematuria.
Histológicamente, en el riñon puede originar lesiones similares a las del síndrome urémico-hemolítico. Estas alteraciones están en relación con la dosis recibida. En un estudio
clinicopatológico realizado por Giroux et al16 en 17 pacientes
en que se practicó autopsia, 6 habían presentado proteinuria
y 4 hematuria; en cuatro se había detectado anemia hemolítica
microangiopática y en 7 casos hubo fallo de la función renal.
En los tratamientos con mitomicina y fluorouracilo en los que
se emplea la vía intraarterial (para paliar recurrencias de cáncer colorrectal) se ha visto una incidencia importante de
hematuria 17.
Fármacos que provocan nefritis intersticial aguda. Algunos
fármacos pueden causar hematuria por un mecanismo de
hipersensibilidad, con una imagen anatomopatológica característica de nefritis tubulointersticial (tabla 2)11,18-20.
La sospecha diagnóstica de este cuadro se establece ante
un antecedente de ingesta de fármacos involucrados, con
instauración de una insuficiencia renal aguda, aparición bastante frecuente de hematuria21, fiebre, exantema, artralgias,
eosinofilia, proteinuria, pluria y eosinofiluria. La hematuria
microscópica es muy común pero inespecífica y la
macroscópica no es tan frecuente como se indicó en los primeros estudios. Generalmente, la supresión del fármaco suele
acompañarse de la resolución del cuadro. Obviamente, no
todos los signos anunciados deben estar presentes. En ocasiones, para llegar al diagnóstico se debe practicar un estudio histopatológico en el que se demuestre la presencia en el
intersticio de edema e infiltración con polimorfonucleares,
linfocitos, células plasmáticas e incluso, eosinófilos. Los
glomérulos están indemnes. La lesión tubulointersticial aguda está relacionada fundamentalmente con la meticilina11 y
en algunos casos se han encontrado anticuerpos circulantes
contra la membrana basal de los túbulos. Este fármaco presenta el número de casos más numeroso y más estudiado.
La hematuria aparece hasta en el 95 % de los pacientes y es
macroscópica en un tercio de los mismos. Es un fenómeno
independiente de la dosis y en el caso de la meticilina, los
datos de lesión renal aparecen dos semanas después de la
administración del fármaco. Otros fármacos relacionados con
esta entidad son la ampicilina, algunas cefalosporinas,
sulfamidas, rifampicina, tiacidas, furosemida, acetazolamida,
cimetidina, fenindiona, antiinflamatorios no esteroides
(indometacina, fenilbutazona, naproxeno, tolmetín,
fenoprofeno, ibuprofeno) y alopurinol11,15 .
Fármacos que provocan nefritis intersticial crónica.
a) Con necrosis papilar. La fenacetina y el ácido acetilsalicílico
son los principales fármacos involucrados en la aparición de
esta entidad patológica y, más concretamente, las asociaciones medicamentosas de varios fármacos con finalidad
analgésica22.
Predomina en mujeres (3-6:1) que toman grandes cantidades (1 g de fenacetina diario durante 1-3 años, o una
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TABLA 2
Fármacos que causan nefritis intersticial
Acetazolamida
Alopurinol
Ampicilina
Cefalexina
Cefalotina
Cimetidina
Fenindiona
Fenitoína
Fenoprofeno
Furosemida
Meticilina
Penicilina
Rifampicina
Sulfamidas
Tiazidas
ingesta total aproximada de 2 kg). En este caso, hay relación
entre la lesión renal y la cantidad total de analgésicos ingeridos. Anatomopatológicamente se detecta una alteración
tubulointersticial difusa de la corteza renal y la aparición inconstante (25-40 %) de necrosis de las papilas:
Clínicamente puede haber hematuria macroscópica y dolor
cólico por obstrucción del uréter por la papila necrosado.
Más del 50 % de los pacientes presentan pluria, que si se
acompaña de orina estéril, será clave diagnóstica. La
proteinuria, cuando se presenta, es menor de 1 gramo cada
24 horas. Un dato importante es la pérdida de capacidad de
concentración renal por la lesión subyacente. Otros síntomas son el malestar abdominal vago, artralgias y cefalea. Si
no se suspende la administración de estos fármacos, se llegará a la insuficiencia renal crónica.
El abuso de analgésicos conduce a un aumento del riesgo a
desarrollar carcinoma transicional del tracto urinario. Veitman
et al23 observaron, en una serie de 138 pacientes en diálisis,
que nueve de ellos presentaban nefropatía por analgésicos y
en tres de los mismos la citología urinaria presentaba signos
de malignidad. La cistoscopia y/o la pielografía retrógrada
mostraron un carcinoma de pelvis renal en 2 pacientes y un
carcinoma vesical en un paciente. Los autores concluyen que
la citología urinaria es un método de cribaje correcto para la
detección temprana de carcinomas transicionales en pacientes dializados con nefropatía por analgésicos.
b) Sin necrosis papilar. A diferencia del grupo anterior, hay
fármacos, como el litio, que producen alteraciones
intersticiales crónicas de características inflamatorias, sin
necrosis de las papilas renales11. Aparecen tras la administración prolongada de fármacos como el litio, que se utiliza
para tratamiento de la psicosis maniacodepresiva.
Anatomopatológicamente se objetiva una atrofia tubular renal, esclerosis glomerular, fibrosis intersticial e infiltrados
celulares intersticiales. La principal alteración clínica es la
poliuria, debida a una diabetes insípida nefrogénica11, con
aparición inconstante de hematuria.
Fármacos que provocan obstrucción intrarrenal . Las
sulfamidas pueden producir hematurias al inducir un cuadro de nefritis intersticial por hipersensibilidad y nefropatía
tóxica secundaria a precipitación intrarrenal; ello ocurre especialmente con las sulfamidas de baja solubilidad en pH
J.A. GARCÍA VICENTE ET AL.- HEMATURIA INDUCIDA POR FÁRMACOS
ácido (sulfadiacina, sulfatiazol, sulfapiridina)11. Actualmente
es menos frecuente, por la utilización de mezclas sulfamídicas
más solubles (cotrimoxazol).
La asociación de varios factores como la depleción de volumen, la acidosis (un fármaco que la puede inducir es la
acetazolamida) y la precipitación de las sulfamidas, causa
hematuria, cristaluria, obstrucción intra y extrarrenal. Ocasionalmente cólicos nefríticos y, en casos graves, insuficiencia renal aguda oligúrica.
La alcalinización de la orina y la hidratación para aumentar la
diuresis, son el pilar del tratamiento 11. El metotrexato también ocasiona nefropatía por depósito intratubular de cristales y puede provocar hematuria e insuficiencia renal oligúrica
y no oligúrica11; su toxicidad renal es importante, por las elevadas dosis a las que debe administrarse en los diversos protocolos y por su eliminación fundamentalmente renal. Al igual
que los anteriores es relativamente insoluble en pH bajos y el
procedimiento terapéutico se basará en la hidratación y
alcalinización de la orina.
Otros. Hay una serie de fármacos que son capaces de producir hematuria por mecanismos que no son estrictamente
conocidos o que pueden actuar a varios niveles. Dada su
difícil ubicación en apartados anteriores se les engloba en
éste.
La anfotericina B es un fármaco que causa daño tubular y
glomerular por un supuesto mecanismo de
vasoconstricción11 y provoca proteinuria, cilindruria y
hematuria (de manera frecuente, pero generalmente discreta) 2.
La cantaridina se ha usado como revulsivo y afrodisíaco8;
puede causar uremia, hematuria macroscópica y dolor renal 24. La hematuria puede persistir 15 días después de la
ingesta oral9.
La administración de ciprofloxacina puede provocar cristaluria
y producir daño tubular renal. Sin embargo, la aparición de
hematuria es mucho menos habitual (sólo se han notificado
3 casos); su mecanismo de producción es desconocido9,25.
El proguanil es un antimalárico, tras cuya administración a
grandes dosis se ha descrito la aparición de hematuria9.
La bacitracina es un antibiótico que puede producir
proteinuria y hematuria en individuos con insuficiencia renal 8. La dapsona puede ocasionar un síndrome nefrótico y
hematuria, especialmente si hay deficiencia de glucosa 6fosfato-deshidrogenasa8.
Otros fármacos que pueden producir hematuria son la
hexamina, el ácido mandélico, la intoxicación por vitamina A
(poco frecuente)26 y los antidepresivos tricíclicos 27, todos ellos
con una incidencia muy baja.
Fármacos que producen hematuria por afección posrenal
(vías urológicas)
La cistitis hemorrágica se manifiesta clínicamente como
hematuria, disuria y polaquiuria. Como criterios diagnósticos 28 se incluyen: a) historia de macrohematuria; b) hallazgos de laboratorio de macrohematuria (>5 hematíes/campo
de alta resolución); c) recuento plaquetario > 50,0 x 109
plaquetas/l y d) urinocultivo negativo.
La cistoscopia confirma el diagnóstico de sospecha. Se evidencia una mucosa vesical inflamada, hiperémica y, en ocasiones, ulcerada.
Ante una hematuria de origen vesical hay que establecer el
diagnóstico diferencial con una irradiación pélvica previa, infecciones víricas (por adenovirus) y algunas bacterianas
(Escherichia coli).
La cistitis hemorrágica inducida por fármacos más común es
la causada por la ciclofosfamida (aproximadamente con una
incidencia del 46 %)29. El resto de fármacos la presentan
con una baja frecuencia.
TABLA 3
Causas farmacológicas de hematuria
por cistitis hemorrágica
Busulfán
Carbenicilina
Ciclofosfamida
Danazol
Éter
Ifosfamida
Isoniazida
Mandelato de metamina
Meticilina
Mostazas nitrogenadas
Nafcilina
Penicilina G
Piperacilina
Ticarcilina
Vacuna BCG (Bacilo Calmette-Guérin)
Los principales grupos de fármacos involucrados en la cistitis
hemorrágica son:
1. Penicilinas . La meticilina es causante de cistitis
hemorrágica y nefritis intersticial, por lo que ante un paciente que tome este antibiótico y presente orina hematúrica se
debe pensar en ambas posibilidades. Hay autores que han
encontrado que el 4 % de los niños que toman meticilina
desarrollan macrohematuria y el 8 %, microhematuria; sin
embargo, al realizar biopsia renal en un porcentaje de estos
pacientes se evidenció nefritis intersticial28. La nafcilina también puede causar hematuria, aunque no es tan clara la relación como con la meticilina. La penicilina G es otra causa
posible. Las penicilinas de amplio espectro, como las
piperacilina, ticarcilina28,29 y carbenicilina pueden producir
cistitis hemorrágicas en individuos con una fibrosis quística.
El mecanismo por el que las penicilinas inducen este cuadro
es desconocido, aunque se sospecha que sea de índole
inmunológica.
2. Agentes antineoplásicos. La ciclofosfamida2,3,23 es el agente
antineoplásico que con más frecuencia induce cistitis
hemorrágica. Otro antineoplásico del mismo grupo, la
ifosfamida, también ha sido involucrado. En un principio se
pensó que un metabolito de la ciclofosfamida era el responsable de la inducción de la cistitis hemorrágica. Posteriores
investigaciones identificaron a la acroleína, un producto de
degradación de la aldofosfamida, como el agente agresor28.
El busulfán puede causar cistitis hemorrágica2 en pacientes
tratados de leucemia mieloide crónica durante 3-5 años. El
mecanismo de producción es desconocido. Puede ceder tras
la retirada del fármaco. El sedimento urinario puede mostrar
células epiteliales atípicas28.
Las mostazas nitrogenadas como tratamiento del linfoma de
Hodgkin también se han visto implicadas28.
3. Otros compuestos . Ciertos pesticidas como el
clordimeform28 o productos como el éter o la ingesta accidental de mandelato de metenamina en un niño, o la
isoniacida administrada en la profilaxis tuberculoso en un
individuo de 20 años20, son causas aisladas de hematurias
por cistitis hemorrágica.
El danazol administrado a pacientes con edema
angioneurótico hereditario también puede causar un cuadro
de cistitis hemorrágica30.
La BCG intravesical9 para el tratamiento del cáncer vesical,
puede producir una irritación directa de la mucosa vesical e,
incluso, macrohematuria.
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