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© de la presente edición, GENERALITAT VALENCIANA © Sociedad Valenciana de Endocrinología, Diabetes y Nutrición Prohibida la reproducción total o parcial de la presente publicación por cualquier procedimiento mecánico o electrónico, incluyendo fotocopia, sin la autorización expresa de la Generalitat Valenciana. Edita: Generalitat Valenciana. Conselleria de Sanitat. EVES. ISBN: 84-482-3774-9 Depósito legal: V-2416-2004 Imprime: Industrias Gráficas ECIR, S. A. - Teléfono 96 132 36 25 Pol. Ind. Fuente del Jarro - 46988 Paterna (Valencia) Estudios para la salud 8 Presentaciones y casos clínicos de las reuniones de la Sociedad Valenciana de Endocrinología, Diabetes y Nutrición Sociedad Valenciana de Endocrinología, Diabetes y Nutrición ESCUELA VALENCIANA DE ESTUDIOS DE LA SALUD 2004 PRESENTACIÓN Uno de los rasgos que mejor caracterizan al sector sanitario, que posee un entorno cambiante en cuanto a avances científico-técnicos y en el que las demandas de la sociedad constituyen una regla general, es la alta cualificación de sus profesionales. Hoy en día todos los profesionales de la Medicina precisan de una formación general de base de muy alto nivel, una formación más específica previa o simultánea a la primera ocupación y una formación posterior permanente o continuada a lo largo de toda su vida profesional, para mantener y mejorar la competencia y actuación profesionales frente al progreso científico y técnico, la evolución social y las transformaciones de los sistemas de salud Las Instituciones Sanitarias, así como las Sociedades Científicas son conscientes de estas necesidades y comparten la responsabilidad de promover todas aquellas intervenciones formativas que, a cualquier nivel, favorezcan la actualización de los profesionales, promoviendo la divulgación de los conocimientos aportados por la investigación y la clínica, e incrementando así la efectividad y eficiencia de la práctica médica, lo que supone por tanto mejorar la calidad asistencial. La Endocrinología y Nutrición es una de las áreas de la Medicina que ha experimentado mayores cambios en los últimos años, y su gran trascendencia social y sanitaria, sobre todo por la gran frecuencia de enfermedades metabólicas como la obesidad, diabetes, hipertensión arterial y la osteoporosis, han hecho de esta especialidad una de las que más investigaciones han suscitado en la última década. La Sociedad Valenciana de Endocrinología y Nutrición se ha involucrado en el desarrollo de proyectos para mejorar la formación de sus médicos y en definitiva, la calidad de la atención prestada en nuestra Comunidad; y para ello siempre ha contado con la colaboración y el apoyo de la Consellería de Sanitat a través de la Escuela Valenciana de Estudios de la Salud (EVES). Buena prueba de ello es la publicación de este libro, que recoge exhaustivamente el contenido de las diferentes reuniones científicas de esta Sociedad a lo largo del año 2003. Una publicación que pretende convertirse en una herramienta que contribuya, no solo para mejorar la formación y actualización de los profesionales de la Medicina, sino también para perseguir, en último término, mejorar la calidad de la asistencia prestada al paciente que, a fin de cuentas, es la razón de ser de los servicios de salud. Vicente Rambla Momplet Conseller de Sanitat 6 PRÓLOGO La Escuela Valenciana de Estudios de la Salud (EVES) tiene como principal misión formar, reciclar y perfeccionar de manera continuada a los profesionales del campo de la salud, la gestión y la administración sanitaria. Para poder llevar a cabo esta misión de manera eficaz, una de las actividades más importantes son aquellas relacionadas con el establecimientos de alianzas con organizaciones y asociaciones científicas en el campo de la salud. Una institución moderna, como la nuestra, debe de establecer cauces de colaboración y de cooperación que le permitan potenciar e impulsar un conjunto de acciones y alcanzar la misión que tienen encomendada. En este sentido, la Escuela Valenciana de la Salud quiere mantener unas estrechas relaciones con todas aquellas organizaciones científicas, que directamente o indirectamente, tengan algo que aportar a la mejora de la calidad de los servicios de salud. La formación de las personas constituye, desde luego, un elemento esencial de la calidad. De ahí la importancia que tiene para nosotros el poder contar con las sociedades científicas como unos buenos aliados para desarrollar nuestras actividades. Los valores de nuestra institución están basados en el compromiso y en la vocación de servicio a los profesionales. Y siendo los valores el motor esencial que tiene que mover nuestras acciones, resulta lógico que estas acciones estén orientadas a dar respuesta a esas necesidades y demandas que en materia de formación desean nuestros profesionales. De ahí la importancia que tiene el poder mantener una buena relación con las sociedades científicas y profesionales que trabajan en nuestro sistema de salud. Desarrollar vías de colaboración con los profesionales para poder articular una oferta docente atractiva, o poder abrir nuestras puertas a todos los profesionales del sistema de salud para que tengan la posibilidad de publicar libros, constituye para nosotros un elemento esencial que tiene que estar presente en el desarrollo de nuestro trabajo. Por ello, la publicación de las actividades de una sociedad científica es muy importante, porque no sólo aumenta el nivel científico y el prestigio de nuestra institución, sino que además es un modelo excelente para propiciar y mantener la colaboración mutua entre la Conselleria de Sanidad y los especialistas, representados por las Sociedades Científicas. 7 Desde aquí queremos mostrar el agradecimiento de la Conselleria de Sanidad al trabajo desarrollado por todos y cada uno de los profesionales que han participado en la publicación de este libro. Rafael Peset Pérez Director General de la Escuela Valenciana de Estudios de la Salud 8 ÍNDICE PRESENTACIÓN ........................................................................................................................ PRÓLOGO ..................................................................................................................................... PREFACIO, por Antonio Picó .................................................................................................... 6 7 13 1. VARON DE 70 AÑOS CON FEOCROMOCITOMA MALIGNO ........................... Caso clinico ................................................................................................................. Discusión ..................................................................................................................... Bibliografia .................................................................................................................. 15 16 17 18 2. MUJER DE 26 AÑOS CON MEN 1 Y MASA PANCREÁTICA .............................. Resumen ...................................................................................................................... Caso clínico ................................................................................................................. Comentario .................................................................................................................. Bibliografía .................................................................................................................. 21 21 21 23 25 3. LINFOMA SUPRARRENAL PRIMITIVO .................................................................... Caso clínico ................................................................................................................. Discusión ..................................................................................................................... Bibliografía .................................................................................................................. 27 27 28 31 4. HIPONATREMIA EN PACIENTE CON HIPOPITUITARISMO .......................... Caso clinico ................................................................................................................. Antecedentes personales .............................................................................................. Exploración física ........................................................................................................ Pruebas complementarias ............................................................................................ Actitud diagnóstica ...................................................................................................... Diagnósticos ................................................................................................................ Tratamiento .................................................................................................................. Evolución ..................................................................................................................... Bibliografía .................................................................................................................. 33 33 33 35 35 36 38 39 39 39 5. MACROPROLACTINOMA E HIPOPITUITARISMO: RESISTENCIA A DIVERSAS OPCIONES TERAPÉUTICAS ................................ Introducción ................................................................................................................. Caso clínico ................................................................................................................. Discusión ..................................................................................................................... Bibliografía ................................................................................................................... 41 41 42 46 48 6. HIPOPOTASEMIA SIN HIPERTENSIÓN .................................................................... Presentación del caso ................................................................................................... Diagnóstico .................................................................................................................. Síndrome de Gitelman ................................................................................................. Bibliografía .................................................................................................................. 49 49 51 53 54 7. TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CÁNCER DIFERENCIADO DE TIROIDES ..................................................................................... 1. Incidencia ................................................................................................................ 2. Objetivos del tratamiento y seguimento .................................................................. 3. Tratamiento .............................................................................................................. 4. Seguimiento ............................................................................................................. 5. ¿Qué hacemos hoy dia en nuestra practica habitual? ............................................. 6. ¿Cuáles son las tendencias y recomendaciones de los principales consensos y escuelas? ............................................................................................................... 57 57 57 58 59 62 62 9 8. TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DE LAS HIPERLIPEMIAS PRIMARIAS RESISTENTES A ESTATINAS. INDICACIONES DE LA LDL-AFÉRESIS ....................................................................................................... Bibliografía .................................................................................................................. 63 67 9. DIAGNÓSTICO DE RESISTENCIA A LA INSULINA Y SÍNDROME METABÓLICO ............................................................................................. Bibliografía .................................................................................................................. 69 75 10. TRATAMIENTO DE LA DM TIPO 2 EN EL SÍNDROME METABÓLICO ..................................................................................................................... 1. Introducción ........................................................................................................... 2. Estrategias terapéuticas: nuevos fármacos ............................................................ 2.1. Las tiazolidinadionas .............................................................................. 2.2. Orlistat y sibutramina .............................................................................. 3. Consideraciones finales ........................................................................................... Figuras ......................................................................................................................... Bibliografía .................................................................................................................. 77 77 79 79 80 80 81 84 11. CASO CLINICO: SINDROME DE CUSHING Y ADENOMAS SUPRARRENALES BILATERALES ............................................................................ Caso clínico ............................................................................................................... Conclusión ................................................................................................................. Bibliografía ................................................................................................................ 85 85 92 93 12. MUJER DE 65 AÑOS CON DOLOR LUMBAR Y EDEMAS EN MIEMBROS INFERIORES .................................................................................... Caso clínico ............................................................................................................... 95 95 13. DIABETES MELLITUS INESTABLE. ¿EXISTE REALMENTE? ..................... Introducción ............................................................................................................... Caso clínico ............................................................................................................... Discusión ................................................................................................................... Conclusiones .............................................................................................................. Bibliografía ................................................................................................................ 103 103 104 105 106 106 14. DM TIPO 2 EN EL NIÑO/ADOLESCENTE ........................................................ Caso clínico ............................................................................................................... Discusión ................................................................................................................... Bibliografía ................................................................................................................ 107 107 108 110 15. DISLIPEMIA DIABÉTICA ..................................................................................... Bibliografía ................................................................................................................ 111 114 16. HIPERTENSIÓN Y DIABETES ............................................................................. Caso clínico ............................................................................................................... 117 117 17. PAUTAS EN EL PACIENTE DIABÉTICO TIPO 1 RECIÉN DIAGNOSTICADO .................................................................................................. Introducción ............................................................................................................... Tratamiento ................................................................................................................ Insulinización ............................................................................................................ Objetivos del tratamiento .......................................................................................... Problemas del control estricto ................................................................................... Bibliografía ................................................................................................................ 123 123 123 124 126 126 126 10 18. MANEJO DEL PACIENTE CON MIEDO A LA HIPOGLUCEMIA ................ Monitorización continua de glucosa ......................................................................... Terapia con bomba de insulina .................................................................................. Insulina glargina ........................................................................................................ 19. PAUTAS EN EL DIABÉTICO EN DIÁLISIS (INSUFICIENCIA RENAL TERMINAL) ........................................................................................................................ 1. Introducción ........................................................................................................... 1.1. Desarrollo de Insuficiencia renal crónica terminal (IRCT) en la diabetes ........................................................................................... 1.2. Situación actual ....................................................................................... 1.3. Procedimientos de depuración extrarrenal. ............................................. 1.4. Líquido de diálisis ................................................................................... 2. Manejo general de la glucemia en el diabético con insuficiencia renal terminal . 2.1. Objetivos glucémicos en el paciente con enfermedad renal terminal ... 2.2. Factores que influyen en las necesidades y efecto de la insulina en la insuficiencia renal terminal ............................................. 3. El diabético con IR terminal en hemodiálisis ....................................................... 4. Diabetes y diálisis peritoneal ................................................................................ 4.1. Ventajas e inconvenientes de la insulina intraperitoneal ........................ 4.2. Pautas para la insulina intraperitoneal .................................................... 5. Bibliografía .............................................................................................................. 127 127 128 129 131 131 131 132 132 133 133 133 133 134 134 134 135 136 20. DIABETES EN EL ANCIANO, OBJETIVOS TERAPÉUTICOS Y TRATAMIENTO ................................................................... Bibliografía ................................................................................................................ 139 147 21. DISLIPEMIA EN EL ANCIANO, PERFIL LIPIDICO DESEABLE Y OPCIONES TERAPEUTICAS ..................................................... Introducción ............................................................................................................... Alteraciones lipídicas en el anciano .......................................................................... Enfoque terapéutico ................................................................................................... Conclusiones .............................................................................................................. 153 153 154 154 155 22. OBESIDAD EN EL ANCIANO. LÍNEAS DIRECTRICES EN SU TRATAMIENTO .......................................................................................... 157 23. DISFUNCION ERECTIL. NUEVAS MODALIDADES TERAPEUTICAS ..................................................................................................... 161 24. HIPERTIROIDISMO SUBCLÍNICO Y SU TRATAMIENTO ............................ Bibliografía ................................................................................................................ 167 169 25. TERAPIA HORMONAL SUSTITUTIVA EN LA MENOPAUSIA Y RIESGO CARDIOVASCULAR. EVIDENCIAS CLINICAS ........................... Bibliografía ................................................................................................................ 171 174 26. PAPEL DE LA CIRUGIA EN EL TRATAMIENTO DE LA ACROMEGALIA EN LA ACTUALIDAD ............................................................. Material y métodos .................................................................................................... Resultados .................................................................................................................. Discusión ................................................................................................................... 177 177 178 178 27. CRITERIOS DE CURACION DE LA ACROMEGALIA. REVISION CRITICA DE LOS ULTIMOS CONSENSOS .................................. 179 11 28. TRATAMIENTO FARMACOLOGICO DE LA ACROMEGALIA Y OPCIONES DE FUTURO ................................................... Bibliografía ................................................................................................................ 183 186 29. TRATAMIENTO CON GH EN ADULTOS ............................................................ El síndrome de déficit de GH del adulto ................................................................... La secreción de GH en el adulto normal ................................................................... Diagnóstico del déficit de GH en el adulto ............................................................... Tratamiento a largo plazo: Beneficios y riesgos ....................................................... La utilización de la GH dentro del Sistema Nacional de Salud ............................... Recomendaciones de la SEEN .................................................................................. Bibliografía ................................................................................................................ 191 191 192 192 192 193 194 195 30. OPCIONES TERAPEUTICAS EN LA TALLA BAJA EN EL NIÑO ................. Introducción ............................................................................................................... Crecimiento longitudinal y maduración ósea ............................................................ Talla baja y retraso de crecimiento ........................................................................... Tratamiento con GH .................................................................................................. Déficit de GH ............................................................................................................ Síndrome de Turner ................................................................................................... Insuficiencia renal crónica ......................................................................................... Síndrome de Prader-Willi .......................................................................................... Retraso de crecimiento intrauterino .......................................................................... Otras procesos en los que se ha usado la GH ........................................................... Conclusión ................................................................................................................. Bibliografía ................................................................................................................ 197 197 198 198 200 200 202 203 203 203 204 204 204 31. VALORACION DE LA TALLA BAJA EN EL NIÑO ........................................... Metodología diagnóstica ........................................................................................... Valoración auxológica: .............................................................................................. Pruebas complementarias .......................................................................................... Bibliografía ................................................................................................................ 207 212 212 212 215 32. NUEVOS ANALOGOS DE INSULINA DE ACCION LENTA (GLARGINA Y DETEMIR) ....................................................................... Bibliografía ................................................................................................................ 217 223 33. NUEVOS ANALOGOS DE INSULINA RAPIDA .................................................. Introducción ............................................................................................................... Análogos de insulina de acción rápida ...................................................................... Ventajas potenciales de los análogos de acción rápida ............................................. Evidencia científica respecto al uso de análogos de acción rápida .......................... Repercusión económica del uso de análogos ............................................................ Puntos oscuros en el uso de análogos ....................................................................... Bibliografía ................................................................................................................ 225 225 225 226 226 227 227 227 34. PRESENT AND FUTURE OF INSULIN SENSITIZING DRUGS IN THE TREATMENT OF TYPE 2 DIABETES .................................... 231 35. ARTERIOSCLEROSIS E INFLAMACION ........................................................... 235 36. IN MEMORIAN DEL PROFESOR D. MIGUEL CARMENA. HUMANISMO Y MEDICINA .................................................................................. 237 12 PREFACIO Considero un privilegio y un honor prologar esta primera edición del libro “Presentaciones y casos clínicos de las reuniones de la Sociedad Valenciana de Endocrinología, Diabetes y Nutrición” que recoge las publicaciones de las actividades realizadas por nuestra Sociedad, bien como casos clínicos bien como ponencias, realizadas en nuestros Congresos o Reuniones Científicas. La Sociedad Valenciana de Endocrinología, Diabetes y Nutrición es una sociedad joven, tiene poco más de 15 años. Pero ha sido determinante para el desarrollo de la Especialidad de Endocrinología y Nutrición en nuestra Comunidad. Poco a poco ha ido ganando la Sociedad en solidez y prestigio. Poco a poco ha ido desarrollándose la Especialidad. Poco se parecen los actuales Congresos, como el que acabamos de realizar en el año 2003, a las Reuniones de los primeros años. Nada tiene que ver la situación actual de la Especialidad con aquélla de finales de los años 80, cuando se constituyó la Sociedad. Pero aún falta mucho. La publicación de nuestras actividades científicas constituye un paso más. Puede que no sea un gran paso, pero es un paso adelante y, mientras avancemos, no retrocederemos. Mi felicitación a Mercedes Tolosa, coordinadora de la Edición. Mi agradecimiento a todos los autores que han realizado el esfuerzo de resumir y remitir sus ponencias. Nuestro reconocimiento, el de la Sociedad Valenciana de Endocrinología, Diabetes y Nutrición, a la Escuela Valenciana de Estudios para la Salud por su disponibilidad y apoyo para realizar esta publicación. Y mi petición y aliento a todos los miembros de nuestra Sociedad para que sigan colaborando y trabajando de forma tan espléndida como lo están haciendo, para que publicaciones como ésta no sean sino el germen de futuras y cada vez mejores ediciones que contribuyan al prestigio de nuestra Especialidad y nuestra Comunidad. Antonio Picó Presidente de la SVEDYN 13 1. VARON DE 70 AÑOS CON FEOCROMOCITOMA MALIGNO Dra. Cintia González Blanco Servicio de Endocrinología y Nutrición. Hospital Clínico Universitario de Valencia El feocromocitoma es un tumor de células cromafines con una prevalencia inferior al 0.1 % en la población hipertensa1. El 10 % de los feocromocitomas diagnosticados en la edad adulta son malignos2; la malignidad viene definida por la extensión local o la presencia de metástasis a distancia, siendo la localización más frecuente de estas, hueso, hígado, pulmón y ganglios linfáticos. El mayor número de feocromocitomas se diagnostica en las autopsias y hasta en un 10 % de los que se diagnostican en vida hay escasa o nula expresividad clínica (feocromocitoma silente)3,4 . La mayor parte de estos casos se diagnostican al estudiar un incidentaloma suprarrenal, por sintomatología debida al efecto masa del tumor o por síndrome paraneoplásico. Se desconocen los factores pronósticos del tumor y existe una gran variabilidad en cuanto a la supervivencia encontrada1,2,5. Por lo que respecta al tratamiento de estos tumores, la cirugía no modifica la evolución agresiva de los mismos, lo que obliga a intentar tratamientos paliativos, como la metayodobencilguanidina (MIBG) a dosis elevadas para el control de la extensión tumoral6-8. 15 A continuación se presenta el caso de un varón con feocromocitoma maligno, que debutó con una metástasis costal, presentó dificultades para el diagnóstico y en el que se han obtenido buenos resultados con la MIBG a dosis terapéuticas. Caso clinico Varón de 70 años con antecedentes de diabetes tipo 2 de reciente diagnóstico en tratamiento con glimepirida y resección de tumoración intestinal en 1994 descubierta a raíz de un cuadro suboclusivo (imposible obtener informe de dicha intervención). Consulta en otro centro por cuadro de aproximadamente 7 meses de evolución de pérdida de peso (al menos10 kg), astenia y anorexia sin otra sintomatología acompañante, excepto diarreas ocasionales que el paciente presenta desde la resección intestinal y que controla con codeína. Entre las exploraciones realizadas al paciente en dicho centro destaca la presencia de una tumoración costal izquierda descubierta por palpación, y de una masa suprarrenal derecha que se descubre en la realización de un TAC abdominal indicado por el estudio de cuadro constitucional. El estudio citológico del material obtenido por PAAF de la tumoración costal estableció el diagnóstico de carcinoma con diferenciación neuroendocrina. Con este resultado se remite a nuestro centro. En la exploración física del paciente destacaba la presencia de una tumoración costal izquierda, dura, dolorosa de aproximadamente 3 cm de diámetro, siendo los parámetros antropométricos, tensión arterial, frecuencia cardiaca y resto de exploración por aparatos normales. Con los datos disponibles y dados los antecedentes del paciente se pensó como primera posibilidad diagnóstica en un tumor carcinoide, motivo por el que se determinó el ácido 5 indolacético en orina que resultó normal y se realizó un octreoscan en el que sólo se apreciaron captaciones fisiológicas; tras la negatividad de estas pruebas se descartó la hipótesis diagnóstica inicial. Con una nueva sospecha diagnóstica se estudió la masa suprarrenal, siendo los resultados de cortisol, cortisoluria, aldosterona, testosterona, DHEAS, catecolaminas y sus metabolitos normales. Se solicitó una resonancia nuclear magnética (RNM) en la se objetiva una masa suprarrenal de aproximadamente 6 × 3 cm en la que no se evidencia plano de separación con el hígado y que infiltra pilar diafragmático, no existiendo diferencias de realce de imagen en T1 y T2 . 16 Con la finalidad de obtener una mayor información anatomopatológica se practicó biopsia de la tumoración costal bajo anestesia general que estableció el diagnóstico de infiltración por carcinoma neuroendocrino indiferenciado: tumoración neoepitelial sólida, formada por células con núcleo polimorfo y citoplasma eosinófilo creciendo en masas sólidas que no diferencia estructuras, con inmunohistoquimia positiva para P6P9-5, NSE, sinaptofisina y cromogranina. Ante la alta sospecha diagnóstica de feocromocitoma maligno no secretor se realizó una gammagrafía con metayodobencilguanidina en la que se puede apreciar captación a nivel de suprarrenal derecha, mediastino y región infraesplénica. Con el diagnóstico de feocromocitoma maligno no secretor con metástasis costal y mediastínica se programa la suprarrenalectomia, que no puede llevarse a cabo ante la gran extensión locorregional del tumor (mayor que la objetivada en las pruebas de imagen) y la hipervascularización del mismo, por lo que sólo es posible realizar una biopsia con trucut con resultado anatomopatológico de suprarrenal normal. Se decide entonces realizar tratamiento paliativo con I-131 MIBG a dosis altas en varias sesiones. Hasta el momento actual el paciente ha recibido 400mCi en 4 sesiones, con excelente tolerancia al tratamiento, ausencia de efectos secundarios y clara mejoría del estado general, con recuperación ponderal, desaparición de la sintomatología y reducción importante de la masa costal por palpación. Las pruebas de imagen han objetivado también una reducción del tamaño tumoral en suprarrenal derecha, si bien en la gammagrafía con MIBG persiste la misma captación a nivel mediastínico e infraesplénico. Discusión Hemos presentado el caso de un feocromocitoma maligno no secretor, con una extensión tumoral considerable, dificultades para el diagnóstico y buena respuesta al tratamiento paliativo. El hecho de que algunos tumores, como el de nuestro caso, no sean clínicamente funcionantes puede deberse a que su actividad enzimática produzca mayor proporción de metabolitos precursores que de catecolaminas activas9-11, a una menor sensibilidad a las mismas o a la adaptación del sistema vascular al exceso de catecolaminas. El diagnóstico en estos casos suele realizarse de forma casual tras la realización de pruebas de imagen solicitadas por otros motivos. 17 El feocromocitoma maligno es muy heterogéneo en cuanto a su supervivencia, estimándose en algunas series en un 44 % a los 5 años del diagnóstico1,2. La decisión del tratamiento es complicada debido a la falta de estudios de intervención existentes al respecto. En una revisión de 116 casos de feocromocitoma maligno tratados con I-131 MIBG7, se puede apreciar la dificultad para calcular la dosis eficaz ya que esta varió de 96 a 2322 mCi. El tratamiento inicialmente redujo los síntomas en el 76 % de los pacientes, el tamaño tumoral en el 30 % y el control hormonal en el 45 %, siendo mayor la respuesta en aquellos pacientes que presentaban metástasis en tejidos blandos. El 45 % presentó efectos secundarios leves y se presentó un solo caso de aplasia medular. En cuanto al seguimiento de los pacientes (se disponen de datos de 89), el 45 % presentó recurrencia o progresión de la enfermedad tras una media de 29,3 meses; de los respondedores el 33 % falleció tras una media de 23,2 meses, y de los no respondedores el 45 % falleció tras 14,3 meses. Estos datos indican por tanto que la terapia paliativa con I-131 MIBG es útil, siendo también posible su utilización combinada con quimioterapia. En nuestro caso, dada la imposibilidad de la suprarrenalectomia, se optó por el tratamiento paliativo con I-131 MIBG con una dosis total (hasta la fecha) de 400 mCi repartidos en cuatro sesiones (100 mCi/ sesión), con una buena respuesta, tanto por la desaparición de la sintomatología que presentaba el paciente, como por la reducción de la extensión tumoral, objetivada por palpación en el caso de la metástasis costal, y por pruebas de imagen (resonancia nuclear magnética y gammagrafía con MIBG), y todo ello en ausencia de efectos secundarios. Bibliografia 1 Golfien A. Médula suprarrenal. En Greenspan FS, Strewler GJ, editores. Endocrinología básica y clínica. México: El Manual Moderno, 1998: 448-457. 2 Bravo EL, Gifford RW, Manger WM. Adrenal medullary tumors: Pheocromocytoma. En: Mazzaferri EL, Saman NA, editors. Endocrine tumors. Michigan: Blackwell Scientific Publications, 1993: 426-447. 18 3 Mantero F, Arnaldi G. Management approaches to adrenal incidentalomas: a view from Ancona, Italy. Endocrinol Metab Clin North Am 2000;29: 107-125. 4 Kenady DE, Mc Grath PC, Sloan DA, Schwartz RW. Diagnosis and management of pheocromocytoma. Curr Opin Oncol 1997; 9: 61-67. 5 Norton JA. Adrenal Tumors. En: De Vita VT, Hellman S, Rosenberg SA, editors. Cancer. Priciples and Practise of Oncology. Philadelphia: Lippincott Raven 1997: 1639-1677. 6 Krempf M, Lumbroso J, Mornex R, Brendel AJ, Wemeau JL, Delisle MJ, et al. Treatment of malignant pheocromocytoma with [131I] metaiodobenzylguanidine: a French multicenter study. J Nucl Biol Med 1991; 35: 284-287. 7 Loh KC, Fitzgerald PA, Matatthay KK, Yeo PP, Price DC. Tha treatment of malignat pheocromocytoma with iodine 131 metaiodobenzylguanidine. A comprenhensive review of 116 reported patients. J endocrinol Invest 1997; 20:648-658. 8 Pujol P, Bringer J, Faurous P, Jaffiol C. Metastatic pheocromocytoma with a long term response after iodine-131 metaiodobenzylguanidine therapy. Eur J Nucl Med 1995; 22: 382-384 9 Mundschenk J, Lehnert H. Malignant pheocromocytoma. Exp Clin Endocrinol Diabetes 1998;106: 373-376. 10 Xiao XR, Ye LY, Sui LX, Cueng GF, Li YT, Zhon BM, et al. Diagnosis and treatment of adrenal tumors: a review of 35 years of experience. British J Urol 1998; 82:199-205. 11 Hona M, Uesugi K, Yamakazi H, Dezawa A, Mizuguchi K, Yamagi T, et al. Malignant pheocromocytoma lacking clinical features of catecholamine excess until the late stage. Intern Med 2000; 39: 820-825. 19 2. MUJER DE 26 AÑOS CON MEN 1 Y MASA PANCREÁTICA Dr. Pedro López Mondéjar Sección Endocrinología y Nutrición Hospital General Universitario de Alicante Resumen El cuadro clínico del MEN1 comprende un amplio espectro de patología, principalmente con afectación de múltiples órganos endocrinos. El inicio del diagnóstico genético, realizado por el estudio de leucocitos en sangre periférica, ha permitido diagnosticar de forma precisa a muchos portadores asintomáticos de la mutación. En el caso presentado se comenta el manejo de forma agresiva de una portadora, inicialmente asintomática, de la mutación: una mujer de 26 años portadora de la mutación del gen MEN1, con hiperparatiroidismo primario, hiperprolactinemia y tumor pancreático con sospecha de metástasis hepática en base a los hallazgos de TAC y RM pero no en gammagrafia. Se comentan las características del cuadro clínico, genética, diagnóstico y tratamiento del MEN1 con especial énfasis en los tumores enteropancreáticos y las técnicas de imagen. Caso clínico Mujer de 26 años estudiada en el contexto familiar de screening de afectados por mutación del gen MEN1. En el estudio de sangre periférica rea21 lizado, la paciente era portadora de la mutación del gen MEN1 en el cromosoma 11q13, exón 3 en la posición 4479. Dicha mutación se encontraba presente en otros familiares afectos. La paciente presentaba una hipercalcemia (11.6 mg/dl) con hipofosfatemia (1.3 mg/dl) así como aumento en la excreción urinaria de calcio de 24 horas (509 mg/orina 24 horas), con elevación de PTH (325 pgr/ml). La gammagrafia paratiroidea con Sestamibi evidenció 2 adenomas paratiroideos (superior izquierdo e inferior derecho). La paciente no presentaba clínica de hipercalcemia. Ante la presencia de galactorrea de expresión con irregularidades menstruales se determino prolactina, encontrándose niveles de 88 ng/dl. En la RM hipofisaria se objetivó hiperplasia hipofisaria difusa. El resto de ejes hormonales no presentaba alteraciones. Asimismo se determinaron hormonas endocrinas enteropancreáticas con valores normales para gastrina, insulina, enolasa, cromogranina, glucagón y VIP. En el TAC abdominal efectuado se evidenció una tumoración de 2 cm en cabeza pancreática hipodensa, así cómo 3 lesiones hepáticas sugerentes de metástasis. En la RM abdominal se visualizó la misma lesión hipointensa en cabeza pancreática, las 3 lesiones hepáticas y una masa suprarrenal izquierda de 5 cms hiperintensa en T2 sugestiva de feocromocitoma. Por último, la gammagrafia con Octreoscan evidenció captación patológica en cabeza pancreática, sin objetivar captación anómala en parénquima hepático o suprarrenal izquierda. Finalmente se concluyó con los diagnósticos de hiperparatiroidismo primario por adenomas múltiples, hiperprolactinemia con hiperplasia hipofisaria, tumoración en cabeza pancreática con lesiones hepáticas sugerentes de metástasis (sospecha de tumor endocrino pancreático) y masa suprarrenal izquierda compatible con feocromocitoma. Una vez realizada la determinación de catecolaminas en orina de 24 horas, que resultaron normales, se procedió en 2 ocasiones a realizar una punción –aspiración de las lesiones hepáticas, siendo el material insuficiente para estudio citológico. Ante la sospecha clínica en base a las pruebas de imagen (especialmente TC y RM abdominal), se intervino quirúrgicamente, realizándose Pancreatectomía cefálica, suprarrenalectomía izquierda y exéresis de las 3 lesiones hepáticas. El estudio anatomopatológico demostró la presencia de un tumor neuroendocrino de 2,5 cms bien diferenciado, con muy baja actividad mitótica 22 y positividad para cromogranina y sinaptofisina. La masa suprarrenal de 3 cms presentaba una hiperplasia cortical difusa compatible con adenoma corticosuprarrenal. Finalmente, las 3 lesiones hepáticas obtenidas fueron hemangiomas. Por lo tanto, el diagnóstico final fue de: – tumor neuroendocrino pancreático no secretor, bien diferenciado – hemangiomas hepáticos – adenoma suprarrenal izquierdo no secretor. No confirmándose la sospecha de metástasis hepáticas en base a las pruebas de imagen (TC y RM abdominal). Comentario Las Neoplasias Endocrinas Múltiples tipo 1 (MEN1) es una patología poco frecuente con una prevalencia estimada de 0,02-0,2 /1000 habitantes. Su espectro clínico abarca múltiples patologías de diferentes órganos endocrinos. El gen que codifica a la proteína de 610 aminoácidos menina, implicada en múltiples mecanismos de transcripción y diferenciación celular, se encuentra situado en el brazo largo del cromosoma 11 (11q13) a lo largo de 100 exones, y tiene más de 200 mutaciones descritas1. Existe poca correlación clínica entre el genotipo y la expresión fenotípica1. En todas las células se encuentra una primera mutación, presentando una pérdida de la heterocigosidad de la segunda copia procedente del progenitor no afecto, resultando en la inactivación bialélica del gen MEN1 y como resultado de la ausencia de la menina, la expansión clonal neoplásica. La patología más frecuente es el hiperparatiroidismo primario presente en más del 95% de los afectados. Es debido fundamentalmente a la hiperplasia difusa de las 4 glándulas paratiroideas2, siendo las pruebas diagnósticas a efectuar similares a la forma espontánea, al igual que las indicaciones quirúrgicas2,3, a las que cabría añadir la hipergastrinemia como indicación, ya que frecuentemente la puede exacerbar. No existe consenso actual respecto a la extensión de la cirugía a realizar, bien con exéresis de 3 glándulas y media, con implante en el antebrazo de la media restante, bien dejando in situ la media glándula a respetar. La primera opción presenta mayor riesgo de hipoparatiroidismo postquirúrgico, siendo en la segunda más frecuente la aparición de recidiva hasta 40% a los 10 años. 23 Respecto a la patología hipofisaria presente en un 30-40% de las ocasiones, la más frecuente es la tumoración productora de prolactina, seguida de GH. La hiperplasia hipofisaria está presente hasta en 60% de las ocasiones. El manejo diagnóstico y terapéutico es similar a sus homónimos de aparición espontánea3. La presencia de tumores endocrinos enteropancreáticos aparece en un 4050%, siendo la principal causa de morbi-mortalidad. El tumor más frecuentemente encontrado es el gastrinoma, seguido de no funcionantes e insulinoma2. El gastrinoma asociado al MEN1 se diferencia de los esporádicos en su tendencia a la multicentricidad, menor tamaño, menor agresividad y mayor supervivencia. Dada la efectividad del tratamiento con inhibidores de la bomba de protones a dosis elevadas, así cómo a su alta tasa de recurrencia postquirúrgica, el tratamiento inicial es médico, indicándose cirugía sólo si existen síntomas pese al tratamiento farmacológico, gran tamaño (> 3 cms) o presencia de otros tumores enteropancreáticos o metástasis conocida4. El estudio con pruebas de imagen debe realizarse con TC, RM y gammagrafia, siendo esta última la más sensible y específica5. El manejo de los tumores no funcionantes e insulinomas es similar a los esporádicos6,7. Por último, aparecen frecuentemente asociados al MEN1 otros tumores endocrinos como tumores carcinoides (4-5 %) o suprarrenales (10-15 %), y no endocrinos como lipomas, colagenomas o angiofibromas. El diagnóstico genético se efectúa mediante estudio de sangre periférica ( leucocitos), y se debe realizar a todos aquellos casos índices, familiares y casos dudosos con sospecha clínica de MEN1. En 10-20% de las ocasiones no es posible detectar la mutación, estando indicado el análisis del haplotipo o la realización de tests bioquímicos. En el caso expuesto, la importancia radica en su condición de paciente asintomática estudiada como parte del screening familiar efectuado. En este caso el manejo del hiperparatiroidismo primario y la hiperprolactinemia no conllevaba especiales dificultades, no así la presencia de la tumoración pancreática con probable extensión a metástasis hepática así cómo la masa suprarrenal izquierda sugerente de feocromocitoma. Los resultados anatomopatológicos posteriores evidenciaron la falta de concordancia con la sospecha clínica basada en las pruebas de imagen, especialmente con el TC y RM abdominal. Nuestro caso, conforme con la literatura5, 24 evidenció como prueba de imagen más sensible y específica la gammagrafia con octeótride, que si evidenció la tumoración pancreática pero no demostró captación anómala tanto en hígado cómo en suprarrenal, siendo por tanto de mayor utilidad que TC y RM, con los presentaba resultados discordantes. Desde el inicio de los estudios genéticos, es frecuente la aparición de pacientes asintomáticos portadores de la mutación del gen MEN1, en donde el seguimiento con determinaciones homonales y técnicas de imagen es fundamental. Muchas actitudes terapéuticas van a estar fundamentadas por tanto en estas exploraciones. En el caso de los tumores enteropancreáticos, estas actitudes pueden resultar en procedimientos y técnicas quirúrgicas con elevada morbilidad y no despreciable mortalidad. Las principales técnicas de imagen usadas son TC, RM abdominal y gammagrafía, siendo esta última la de mayor sensibilidad y especificidad (próxima al 70 %)7, hecho que debe ser tenido en cuenta en aquellas situaciones dónde existan discrepancias con las otras técnicas de imagen señaladas. En conclusión, el seguimiento de los tumores enteropancreáticos endocrinos en el contexto de MEN1 debe monitorizarse cuidadosamente en base a determinaciones hormonales y pruebas de imagen, siendo la gammagrafia la técnica más sensible y específica, que en nuestro caso hubiera evitado un procedimiento quirúrgico agresivo. Bibliografia 1 Kouvaraki MA et al. Genotype-phenotype analysis in multiple endocrine neoplasia type 1. Arch Surg 2002; 137 (6); 641-647. 2 Brandi ML et al. Guidelines for diagnosis and Therapy of MEN1 Type 1 and Type 2. J Clin Endocrinol Metab 2001, 86 (12); 5658-5671. 3 Veldhuis D. et al. Surgical versus Medical Management of Múltiple Endocrine Neoplasia (MEN 1) Type 1. J Clin Endocrinol Metab1997; 82 (2), 357-364. 4 Bartsch DK et al. Pancreaticduodenal endocrine tumors in multiple endocrine neoplasia type 1: Surgery or surveillance?. Surgery 2000; 128 (6), 958-966. 25 5 Yim JH et al. Prospective study of the utility of somatostatin-receptor scintigraphy in the evaluation of patients with multiple endocrine neoplasia type 1. Surgery 1998; 124 (6), 1037-1042 . 6 Jensen RT et al. pancreatic endocrine tumors: recent advances. Annals of Oncology 1999; 10 (4) 170-176. 7 Skogseid B et al. Limited tumor involvement found at multiple endocrine neoplasia type 1 pancreatic exploration: can it be predicted by preoperative tumor localization? World J. Surg. 1998, 22, 673-678. 26 3. LINFOMA SUPRARRENAL PRIMITIVO Dra. Isabel Mascarell Servicio de Endocrinología y Nutrición, Hospital Universitario La Fe de Valencia Caso clínico Mujer de 70 años que consultó por cuadro de astenia, anorexia y pérdida de 7-8 kg de peso en los últimos 3-4 meses, acompañado de debilidad en miembros inferiores. Entre los antecedentes personales destacaba hipertensión arterial, diabetes mellitus tipo 2 de unos 15 años de evolución en tratamiento con insulina. Como complicaciones crónicas de su diabetes presentaba una retinopatía panfotocoaguada y un accidente cerebrovascular isquémico transitorio hace unos 5 años. La exploración física estaba dentro de la normalidad exceptuando una disminución de la sensibilidad vibratoria y posicional en miembros inferiores y una abolición de los reflejos aquíleos y rotulianos, compatible todo ello con una polineuropatía diabética. Entre las exploraciones complementarias que se realizaron destacó una bioquímica en la que los únicos parámetros alterados fueron triglicéridos de 186 mg/dl, LDH 1181 mU/ml, albúmina 2,8 mg/dl, además en el hemograma apareció una anemia normocítica, normocrómica y una velocidad de sedimentación de 100 mm en la 1.ª hora. 27 Se practicó un electromiograma en el que apareció una polineuropatía sensitivo-motora crónica de predominio axonal que afectaba a extremidades superiores e inferiores en grado moderado–severo. Una RM cerebral en el que aparecían lesiones isquémicas agudas y subagudas en hemisferio cerebral izquierdo. En la RM abdominal que se le solicitó se observaron dos masa suprarrenales pseudonodulares de 6 × 4 cm. en el lado derecho y de 4 × 3 cm. en el lado izquierdo. Ante estos hallazgos se solicitó estudio hormonal: ACTH 114 pg/ml, cortisol basal 13 mg/dl, ARP 1,8 ng/ml/h y aldosterona de 18, TSH 3,07 mU/ml. En orina de 24 horas se determinaron catecolaminas y metanefrinas cuyos valores estuvieron dentro de la normalidad. Se decidió realizar una PAAF1,2 de las lesiones suprarrenales bajo control radiológico con resultado sugestivo de linfoma suprarrenal que no se pudo confirmar mediante inmunohistoquimia por lo que se le practicó una biopsia por vía laparoscópica de la masa suprarrenal izquierda. El estudio histopatológico muestra una infiltración por linfoma difuso de células grandes fenotipo B con elevado índice proliferativo. Se completó estudio para establecer estadiaje, se le realizó una biopsia de médula ósea en la que no hubo infiltrado de linfoma, TAC toraco-abdomino-pélvico en el que apareció un derrame pleural laminar bilateral y las masas suprarrenales ya conocidas. Con todo ello y atendiendo a la clasificación de Ann Arbor se llegó al diagnóstico de linfoma no Hodgkin difuso de células grandes B primitivo suprarrenal en estadío IV. Durante su estancia hospitalaria se produjo un deterioro progresivo de la paciente con disminución importante de los requerimientos de insulina, se detectó hiponatremia en analítica de urgencia y cierta tendencia a la hipotensión por lo que se extrajo un nuevo estudio hormonal y ante la sospecha de insuficiencia suprarrenal se inició tratamiento con corticoides iv, con escasa respuesta al mismo. En el segundo estudio hormonal apareció una ACTH de 136 pg/ml, cortisol de 19,6 µg/dl, ARP 1,0 ng/ml/h. Se propuso inicio de tratamiento quimioterápico pero la paciente lo rechazó y un mes más tarde falleció a consecuencia de un accidente cerebrovascular isquémico extenso. Discusión Los linfomas no Hodgkin tienen un origen extranodal en aproximadamente el 10-20 %3 de los casos, de estos menos de un 3 % asienta en órganos endo28 crinológicos, y la mayoría de estos últimos quedan confinados a la glándula tiroidea4. La localización primaria en glándulas suprarrenales es extraordinariamente rara, sólo existen 70 casos descritos en la literatura5. El linfoma suprarrenal primitivo es más frecuente en varones con una relación 2/1. La media de edad de aparición son los 65 años, con un rango de edad que oscila entre los 39 y los 89 años6. La mayoría de los casos publicados son de localización bilateral (73 %) y si es unilateral la localización más frecuente es la izquierda (20 %). Los síntomas más frecuentes son, por este orden, fiebre, insuficiencia suprarrenal, pérdida de peso y dolor abdominal6. La insuficiencia suprarrenal se presenta en el 50 % de los casos que son bilaterales, el tamaño del tumor al parecer no tiene relación con la aparición o no de insuficiencia suprarrenal7. Ha sido descrita la hipercalcemia en alguno de estos pacientes y se atribuye a la producción extrarrenal de calcitriol, aunque las causas no están del todo aclaradas4. El diagnóstico definitivo se establece en el 35 % de los casos por punción aspiración con aguja fina, en el 29 % por biopsia y fue necesario en el 36 % de los casos realizar la autopsia para llegar al diagnóstico definitivo. En TAC o RM, el linfoma suprarrenal primitivo tiende a aparecer como masas complejas de densidad variable, aunque puede presentarse, como es nuestro caso, con una densidad homogénea. Morfológicamente, el tipo más común descrito es el de células grandes difuso, siendo el de células B más frecuente según técnicas inmunohistoquímicas8, estando el de células T descrito sólo en tres casos. Presumiblemente el linfoma suprarrenal primario se origina en el tejido hematopoyético inherente a la glándula suprarrenal. El tratamiento de esta neoplasia es similar al utilizado para otros tipos de linfomas, incluyendo CHOP (ciclofosfamida, vincristina, doxurubicina, prednisona), CVP (ciclofosfamida, vincristina y prednisona) y MACOM-B (añadiendo metrotrexate y bleomicina) con éxito variable. La radioterapia parece ineficaz y la cirugía es poco útil. La mayoría de los pacientes murieron a consecuencia del tumor o por enfermedades intercurrentes dentro del primer año después del diagnóstico, pero han sido descritas remisiones totales y parciales con el tratamiento e incluso un paciente se encuentra en remisión cuatro años después del diagnóstico6. Son necesarios la descripción de nuevos casos y mayor experiencia en el tratamiento para desarrollar unos mejores abordajes que obtengan una mayor eficacia. 29 Figura 1. RM fase vascular tardía, corte coronal, masas suprarrenales bilaterales. Figura 2. RM en T2, corte coronal, masas suprarrenales bilaterales. 30 Figura 3. Biopsia masa suprarrenal, inmunohistoquimia CD 20 +, inmunohistoquimia para linfocitos B. Bibliografia 1 Mantero F, Arnaldo G. Management approaches to adrenal incidentalomas. Endocrinol Metab Clin North Am, 29, 107-125 (2000). 2 Kievit J, Haak HR. Diagnosis and treatment of adrenal incidentaloma, a cost-effectiveness analysis. Endocrinol Metab Clin North Am, 29, 69-88 (2000). 3 López E, Piedrola G, González O et al. Linfoma suprarrenal primario: revisión a propósito de un caso. An Med Intern, 14, 76-78 (1997). 4 Al-Fiar FZ, Pantalony D, Sheperd F. Primary bilateral adrenal lymphoma. Leukemia and lymphoma, 27,543-549 (1997). 5 Salvatore JR, Robin RS. Primary bilateral adrenal lymphoma. Leukemia and lymphoma, 34, 111-117 (1999). 6 Wang J, Sun NCJ, Renslo R, et al. Clinically silent primary adrenal lymphoma: a case report and review of the literature. Am Journal Hemat 58, 130-136 (1998). 7 Hsu CW, Ho CL, Sheu WHH, Harn HJ, Chao TY. Adrenal insufficiency caused by primary aggresive non-Hodgkin’s lymphoma of 31 bilateral adrenal glands: report of a case and literature review. Ann Hematol, 78, 151-154 (1999). 8 32 Sasagawa I, Sadamori N, Itoyama T et al. Primary adrenal lymphoma with chromosomal abnormalities. Acta haematol, 94, 156-162 (1995). 4. HIPONATREMIA EN PACIENTE CON HIPOPITUITARISMO Dra. A. Jimeno García; Dr. J. C. Ferrer García Sección de Endocrinología,. Servicio de Medicina Interna Consorcio Hospital General Universitario de Valencia Caso clinico Varón de 37 años que ingresa en nuestro Hospital tras presentar cuatro episodios de crisis tónico-clónicas generalizadas con estupor postcrítico prolongado. Antecedentes personales A los 10 años consulta por retraso de crecimiento, presentando en ese momento un peso de 20.500 kg y una talla de 111.5 cm. (inferiores al percentil 3). Su talla diana era de 169 cm. El análisis hormonal reveló los siguientes resultados: TSH 1.3 mcU/ml, T4 total 2.5 mcg/dl, T3 263 ng/dl, Cortisol basal 8 mcg/dl; a las 20 h, 6 mcg/dl. La Radiografía de la mano mostró una edad ósea de 3 años y 6 meses. Sometido el paciente a un test de estimulación con L-dopa1 se recogieron los siguientes datos: GH (mU/mL) Basal 45´ 60´ 90´ 120´ 2.2 1.8 1.9 2 2.4 33 Una vez realizado este estudio, el paciente es diagnosticado de déficit de Hormona de Crecimiento, por lo que inicia tratamiento sustitutivo con dicha hormona (se desconoce dosis). Desconocemos con exactitud lo ocurrido durante los ocho años siguientes debido a que el paciente fue asistido en otros hospitales y no hemos podido disponer de los informes médicos emitidos durante este periodo de tiempo. Según refiere el paciente, a los 14 años inició tratamiento con lT4 a dosis de 100 mcg al día; a los 18 años se le retiró el tratamiento con GH; a los 24 años –ante la ausencia de caracteres sexuales secundarioscomenzaron a administrarle Testosterona intramuscular, 250 mg cada tres semanas. A los 28 años el paciente es ingresado en la U.C.I. por hiponatremia (Na 123 mmol/l) con encefalopatía metabólica y edema cerebral. Su recuperación se complicó con un episodio de mielinolisis pontina2. El estudio hormonal realizado durante este ingreso fue el siguiente: TSH 0.09 mU/l, T3 1.3 ng/dl, T4 11.34 ng/dl, Cortisol basal 8.34 mcg/dl, FSH 2.6 mUI/ml, LH 0.5 mUI/ml, Testosterona total 2.5 ng/ml. Con el diagnóstico de panhipopituitarismo inició tratamiento con Hidrocortisona 30 mgr/día. (20-010), Levotiroxina 100 mcg/día. (100-0-0) y Testosterona 250 mg IM/21 días3. A partir de ese momento presenta crisis convulsivas tónico-clónicas generalizadas que motivan múltiples ingresos hospitalarios, con frecuencia en el contexto de hiponatremias –habitualmente severas-. El paciente inicia tratamiento con fármacos antiepilépticos con distintos regímenes terapéuticos, a pesar de lo cual no experimenta mejoría clínica: Fenitoína 300 mg/día (100-100-100), Lamotrigina 250 mg/día (100-50-100), Carbamacepina 800 mg/día (200-200-200), Fenobarbital (por Lamotrigina) 100mg/día (50-0-50)4. Persisten ingresos muy frecuentes de similares características durante los últimos 7-8 años. Hasta este momento no existen el la historia clínica datos de hipotensión, ni de hiperpotasemia, pese a lo cual, a los 30 años en un ingreso por hiponatremia realizado en otro Hospital el paciente es diagnosticado de insuficiencia suprarrenal primaria, iniciando tratamiento con fludrocortisona a dosis de 0.1 mg/día5. A la edad de 31 años se detectó osteopenia de columna y de cadera, e inicia tratamiento con Carbonato cálcico 3000 mg/día (1500-0-1500)6 y Colecalciferol 800UI /día (400-0-400)7. 34 Exploración física El paciente está consciente y orientado, normocoloreado y normohidratado; con buen estado general y una distribución de vello facial, axilar y pubiano normal. Apirético. TA 100/60. Peso 61.0 Kg. Talla 164.5 cm. IMC 22.68. Impedanciometría: masa grasa 14.6 kg (23.7%); masa magra 47.1 Kg. El examen neurológico, la auscultación cardiopulmonar y la exploración abdominal no muestran hallazgos de interés. Pruebas complementarias HEMOGRAMA: dentro de la normalidad. BIOQUÍMICA: Na 121 mmol/l, osmolaridad plasmática 269 mOsm/kg. Resto normal. COAGULACIÓN BÁSICA: normal. NIVELES DE ANTIEPILÉPTICOS: dentro del rango terapéutico. ORINA: Na urinario 50 mmol/L osmolaridad urinaria 115 mOsm/kg. MANTOUX: negativo. H. TIROIDEAS: TSH 0.02 mU/ml, T4L 1.29 ng/dl. PRL BASAL 17.9 ng/ml. TESTOSTERONA 1.65 ng/ml, DHEA-S 0.01 mcg/ml. GH 0.22 mU/l. IGF-1 < 2 pg/ml. CLU 84 µg/24h. ACTH < 5 pg/ml. ARP 15.6 ng/ml/h (2-5) y Aldosterona < 11 pg/ml (90-345). Test de ACTH (8) tiempos basal 30´ 60´ CORTISOL (µg/dl) 0.58 0.8 0.26 DMO ÓSEA: osteopenia en cuello de fémur y columna lumbar IRM HIPOFISARIA: glándula hipofisaria de pequeño tamaño, estando ocupada la mayor parte de la región selar por líquido cefalorraquídeo. No se aprecia imagen del tallo hipofisario. Señal hiperintensa en la región del infundíbulo, compatible con neurohipófisis ectópica así como con trastorno del transporte de la liberación de hormonas del hipotálamo al lóbulo neural. TAC ABDOMINAL: calcificación de ambas glándulas suprarrenales. Las causas más frecuentes de calcificación de suprarrenales se representan en la tabla 1. 35 Tabla 1 CAUSAS MÁS FRECUENTES DE CALCIFICACIÓN SUPRARRENAL Tuberculosis. Hemorragia suprarrenal bilateral: heparina, traumatismos severos, sepsis,etc… Enfermedades por depósito: amiloidosis, sarcoidosis. Actitud diagnóstica Nos encontramos ante un paciente que presenta una hiponatremia asociada a una osmolaridad plasmática disminuida y una osmolaridad urinaria superior a 100 mOsm/Kg. El volumen extracelular es normal. Estos datos nos obligan a plantearnos el diagnóstico diferencial entre hipotiroidismo, déficit de glucocorticoides y SIADH. Consideramos que la función tiroidea está bien sustituida en base a los resultados de los análisis, por lo que aumentamos la dosis de Hidrocortisona a 60 mg/día pensando en una posible interacción con los fármacos anticomiciales. El paciente presenta una nueva crisis, con un sodio plasmático en ese momento de 124 mmol/L y un CLU de 198 mg/24 h. En segundo lugar elevamos la cantidad de Fludrocortisona hasta 0.2 mg/día sin lograr mejoría clínico-analítica. El algoritmo diagnóstico de la hiponatremia se representa en la figura 1. Nos plantemos la posibilidad de un SIADH teniendo en cuenta los siguientes resultados analíticos: Osm (p) 265 mOsm/l Osm (u) 130 mOsm/l Na (u) 89 mmol/l Na (p) 123 mmol/l El diagnóstico de SIADH 10 se representa en la tabla 2. Tabla 2. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE SIADH FUNDAMENTALES: Hiponatremia con Osm (p) < 270 mOsmol/Kg Osm (u) inapropiada > 100 mOsmol/Kg. Na (u) >40 mmol/l, con ingesta de agua y sal normales Paciente normovolémico. Descartar hipotiroidismo y déficit de glucocorticoides. SUPLEMENTARIOS: Prueba de sobrecarga acuosa anormal. Niveles de ADH plasmática inapropiadamente altos. 36 Figura 1. Diagnóstico diferencial de la hiponatremia9 HIPONATREMIA Determinación de Osm. (p) Hiponatremia hipotónica Pseudohiponatremia Osm (p) disminuída Osm (p) normal: Hiperlipidemia Hiperproteinemia Osm (p) elevada: Hiperglucemia Manitol o glicerol Determinación de la Osm (u) Osm (u) >100 mOsm/Kg Osm (u)<100 Polidipsia Alter. osmostato EVALUACIÓN CLÍNICA DEL VEC ELEVADO BAJO VPE ↓ VPE ↑ Na (u) <20 Na (u) >20 P. Extrarrenal – GI – Tercer espacio – Vómitos – Quemados Na(u )<20 mEq/l Na(u)>20mEq/l P. Renal – ICC – IR NORMAL – Diuréticos – Cirrosis hepática – Déficit de MC – Sdme nefrótico – Nefrop. Instert “pierde sal” – Hipotiroidismo – Diuresis osmótica – Défitic de GC – ATR tipo II – SIADH Osm(p): osmolaridad plasmática; Osm(u): osmolaridad urinaria; VEC: volumen extracelular; VEP: volumen plasmático efectivo; GI: gastrointestinales; MC: mineralcorticoides; IR: insuficiencia renal; ICC: insuficiencia cardíaca congestiva; SIADH: síndrome de secreción inadecuada de ADH. 37 Tabla 3. Realización del test de sobrecarga hídrica11 TEST DE SOBRECARGA HÍDRICA Se administra agua al enfermo: 20 ml/Kg a beber en 30 minutos Extracción de sangre cada 30´ durante 2 h, y otra a las 4 horas, determinando ADH, Osmolaridad, Na, K, Glucosa y Urea. Orina cada 2 horas para determinar volumen, Osmolaridad y urea. INTERPRETACIÓN: A las 4 horas eliminación de agua > 80% y ADH infradosificable A las 5 horas eliminación de agua 90% Ante el elevado riesgo de presentar crisis comiciales secundarias a hiponatremia en nuestro paciente, no consideramos indicada la realización del test de sobrecarga hídrica. Realizamos un TEST DE RESTRICCIÓN HÍDRICA con una finalidad diagnóstica y terapéutica: aportamos 700 ml de agua cada 24 horas, obteniendo los siguientes resultados a las 48 horas: Osm (p) 299 mOsm/l. Na (p) 137 mmol/l. Pérdida de 2 Kg de peso. Con estos resultados se confirma SIADH. Las causas más frecuentes de SIADH se representan en la tabla 4. Diagnósticos PANHIPOPITUITARISMO INSUFICIENCIA SUPRARRENAL PRIMARIA SIADH EPILEPSIA POR ENCEFALOPATÍA METABÓLICA Tabla 4. CAUSAS DE SIADH NEOPLASIAS: carcinoma broncogénico, gastroduodenal, páncreas, vejiga,... NEUROLÓGICAS: meningitis, abscesos, encefalitis, tumores, TCE, ACV, epilepsia... PULMONARES: neumonías, aspergilosis, asma, TBC, abscesos, neumotórax, FQ,... FÁRMACOS: vasopresina y análogos, oxitocina, clorpropamida, clofibrato, haloperidol, carbamacepina, barbitúricos,... OTRAS: LES, dolor, enfermedades psiquiátricas... 38 Tratamiento RESTRICCIÓN HÍDRICA HIDROCORTISONA 20 mg al día. (10-5-5) FLUDROCORTISONA 0.1 mg al día. LEVOTIROXINA 200 mcg. al día. TESTOSTERONA PARCHES 5 mg al día. FENITOÍNA 300 mg al día. (100-100-100) CARBAMACEPINA 600 mg al día. (200-200-200) FENOBARBITAL 100 mg. al día.(50-0-50) CARBONATO CÁLCICO Y COLECALCIFEROL. Evolución Tras instaurar tratamiento del SIADH con restricción hídrica, las cifras de sodio se han mantenido dentro de la normalidad y el paciente no ha presentado nuevas crisis epilépticas generalizadas. Persisten no obstante los síntomas epilépticos en forma de ausencias, pero con menor frecuencia. Actualmente el paciente está pendiente de iniciar tratamiento sustitutivo con GH. Bibliografia 1 Rahim A, Toogood AA, Shalet SM. The assessment of growth hormone status in normal young adult males using a variety of provocative agents. Clin Endocrinol (Oxf) 1996, 45: 557-62 2 Laureno R. Central pontine myelinolysis following rapid correction of hyponatremia. Ann Neurol 1983, 13: 232 3 The diagnosis and treatment of pituitary insufficiency. Edited by Lamberts SW. Published by Bioscientifica, Eli Lilly and Company, 1997 4 Brodie MJ, Dichter MA. Antiepileptic drugs. N Eng J Med 1996, 334: 168 5 Orth DN. Adrenal insufficiency. Curr Ther Endocrinol Metab 1994, 5: 124-30. 39 6 NIH Consensus conference. Optimal calcium intake. JAMA 1994, 272: 1942-48 7 Chapuy MC, Arlot ME, Duboef F, et al. Vitamin D3 and calcium to prevent hip fractures in elderly women. N Eng J Med 1992, 327: 163742. 8 Grinspon SK, Biller BMK. Laboratory assessment of adrenal insufficiency. J Clin Endocrinol Metab 1994, 79: 923-31. 9 Verbalis JG. Patogénesis of hyponatremia in an experimental model of the síndrome of inappropriate antidiuresis. Am J Phisuiol 1994, 267: R1167. 10 Kovacs L, Robertson GL. Síndrome of inappropiate antidiuresis. Endocrinol Metab Clin North Am 1992, 21: 859. 11 McKenna K, Thompson C. Osmoregulation in clinical disorders of thirst appreciation. Clin Endocrinol (Oxf) 1988, 49: 139-52. 12 Verbalis JG. Hyponatremia: epidemiology, pathophisiology and therapy. Curr Opin Nephrol Hypertens 1993, 2: 636. 40 5. MACROPROLACTINOMA E HIPOPITUITARISMO: RESISTENCIA A DIVERSAS OPCIONES TERAPÉUTICAS Pilar Cubells Servicio de Endocrinología, Hospital Universitario Dr. Peset Introducción Los prolactinomas son los adenomas hipofisarios secretores más frecuentes, con una incidencia de 6 por 100000 hab/año1. Las manifestaciones clínicas derivadas de la hiperprolactinemia son alteraciones menstruales y/o galactorrea e infertilidad en mujeres premenopáusicas, así como disminución de la líbido, impotencia e infertilidad en varones (la galactorrea es infrecuente). En mujeres postmenopáusicas los prolactinomas dan síntomas sólo cuando son lo suficientemente grandes como para provocar síntomas derivados de la compresión, como cefalea o alteraciones visuales. El aumento de la concentración plasmática de prolactina y la demostración radiológica de un tumor hipofisario sugieren el diagnóstico de prolactinoma, no requiriéndose para su diagnóstico pruebas de estímulo o frenado de la prolactina (PRL). Los niveles de prolactina se correlacionan con el tamaño tumoral. 41 El tratamiento de elección de los prolactinomas (independientemente de su tamaño) es el tratamiento médico con agonistas dopaminérgicos, siendo rara la falta de respuesta. Presentamos el caso de una paciente que fue diagnosticada de macroprolactinoma y que presentó respuesta inicial al tratamiento médico y aparición de resistencia al mismo tres años después. Así mismo, tras recidivar después del tratamiento quirúrgico y presentar respuesta inicial a la radioterapia, recidivó a los dieciocho meses. Caso clínico Paciente mujer de 61 años con antecedentes de hipertensión arterial y dislipemia en tratamiento farmacológico, que fue estudiada por Neurología por presentar cefalea hemicraneal izquierda más ptosis palpebral derecha de 3 meses de evolución; se le practicó RM cerebral objetivándose adenoma hipofisario de 2 cm que invadía seno cavernoso derecho (figura 1). Ante este hallazgo, la paciente fue remitida al servicio de Endocrinología donde se realizó determinación basal de hormonas hipofisarias y periféricas con los siguientes resultados: prolactina 951 ng/ml, FSH 1 mU/ml, LH <0.1 mU/ml, estradiol <18 pg/ml, GH 0.1 ng/ml, ACTH 15 pg/ml, cortisol 7 µg/dl, TSH 1.6 µU/ml, T4L 1 ng/dl. En la prueba de triple estímulo practicada para valorar la reserva hipofisaria se observó respuesta plana de la prolactina tras el estímulo con TRH, respuesta de TSH al estímulo con TRH, ausencia de respuesta de gonadotropinas al estímulo con GnRH y ausencia de respuesta de GH y cortisol tras estímulo con hipoglucemia insulínica (tabla 1). Tabla 1 CAUSAS MÁS FRECUENTES DE CALCIFICACIÓN SUPRARRENAL Tuberculosis. Hemorragia suprarrenal bilateral: heparina, traumatismos severos, sepsis,etc… Enfermedades por depósito: amiloidosis, sarcoidosis. Se realizó también campimetría objetivándose disminución del cuadrante temporal superior derecho. 42 Figura 1. Macroadenoma hipofisario. Figura 2. Disminución del tamaño tumoral tras tratamiento médico. Ante los hallazgos previos, se diagnosticó a la paciente de macroprolactinoma hipofisario e hipopituitarismo parcial y se inició tratamiento con cabergolina (2 mg/sem) y dexametasona (0.5 mg/día). 43 Figura 3. Recidiva del macroprolactinoma. Figura 4. Recidiva del macroprolactinoma con hidrocefalia normotensiva. 44 A los cuatro meses del inicio del tratamiento y después de haber retirado la dexametasona 48 horas previas, se realizó analítica de control donde se observó disminución de las cifras de prolactina (128 ng/ml), aunque todavía sin alcanzar niveles de normoprolactinemia; las hormonas tiroideas permanecían en el rango de la normalidad (TSH 1.92 µU/ml, T4L 1 ng/dl), persistía el hipogonadismo hipogonadotropo (FSH 1 mU/ml, LH 21 mU/ml) y llamaba la atención la recuperación del eje hipófiso-adrenal (cortisol 22 µg/dl, ACTH 37 pg/ml). Además, en las pruebas de imagen se observó una discreta disminución del tamaño tumoral. Dado que todavía no se había alcanzado el nivel de normoprolactinemia, se aumentó la dosis de cabergolina a 3 mg/semana y ante la recuperación del eje hipófisoadrenal, se retiró la dexametasona. Dieciocho meses tras el diagnóstico, la paciente permanecía asintomática, se había alcanzado la normoprolactinemia (PRL 8 ng/ml) y el prolactinoma había disminuido su tamaño, siendo su diámetro mayor de 1 cm (figura 2). Se mantuvo el tratamiento con 3 mg/semana de cabergolina, durante los seguimientos semestrales. Tres años tras el diagnóstico (Junio 1999) la paciente refería de nuevo cefalea, así como debilidad, astenia y anorexia importante. Se objetivó aumento de los niveles de prolactina hasta 499 ng/ml y aumentó también el tamaño del prolactinoma, alcanzando un diámetro mayor de 2 cm (figura 3). Se sustituyó cabergolina por quinagolida 75 µg/12 h, sin obtener respuesta. El estudio hormonal en estos momentos (al mes de la sustitución de cabergolina por quinagolida) mostró TSH <0.05 µU/ml, T4L 0.7 ng/dl, FSH 1 mU/ml, LH <0.1 mU/ml, GH 0.1 ng/ml, cortisol 1.3 µg/dl, ACTH <5 pg/ml. La funduscopia realizada no mostró alteraciones. Ante el diagnóstico de panhipopituitarismo, se pautó levotiroxina (100 µg/día) y dexametasona (0.5 mg/día). Ante la resistencia del prolactinoma al tratamiento médico, se realizó hipofisectomía transesfenoidal con exéresis incompleta del tumor. Tras la cirugía, remitió la cefalea y se normalizó la concentración plasmática de prolactina (5 ng/ml); sin embargo, presentó pérdida de visión bilateral, objetivándose perdida de campo visual derecho y disminución importante del izquierdo, con atrofia óptica bilateral. Quince meses tras la intervención quirúrgica (Enero 2001), la paciente consultó de nuevo por cefalea. Analíticamente destacaba una concentración plasmática de prolactina de 760 ng/ml y la RM hipotálamo-hipofisaria mostró la imagen de un macroadenoma de 2.2 × 1.7 cm, con creci45 miento suprasellar. Se pautó de nuevo cabergolina (3 mg/sem) y la paciente recibió radioterapia externa hipotálamo-hipofisaria durante tres meses (Marzo´01-Mayo´01). Tras la radioterapia permaneció asintomática y se produjo una disminución lenta y gradual de los niveles de prolactina hasta alcanzar, un año después de haber recibido la radioterapia, un valor de 83.9 ng/ml (se mantuvo el tratamiento con cabergolina: 3 mg/semana). Sin embargo, a pesar de esta progresiva respuesta a la radioterapia, seis meses después, la concentración de prolactina se elevó de nuevo hasta 820 ng/ml. Unos días después de la extracción de esta última analítica, la paciente acudió a urgencias por presentar desorientación, incontinencia urinaria y trastornos de la marcha con caídas frecuentes. La exploración física mostraba una paciente somnolienta, aunque consciente y orientada, con buen estado general, hemodinámicamente estable, apirética, con ausencia de signos meníngeos, siendo anodino el resto de la exploración. Las determinaciones analíticas realizadas mostraron hemograma y hemostasia sin alteraciones, glucemia plasmática 122 mg/dl, función renal conservada, calcio 9.1 mg/dl, sodio 136 mEq/l, potasio 3.9 mEq/l, prolactina 1325 ng/ml, TSH <0.05 µU/ml, T4L 1.3 ng/dl. La TC cerebral realizada mostraba una masa compatible con adenoma hipofisario con signos de hidrocefalia normotensiva. Se realizó una RM hipotálamo-hipofisaria en la que se objetivó una masa hipofisaria de 2.5 cm de diámetro mayor, con signos de moderada hidrocefalia normotensiva comunicante (figura 4). Se practicó derivación ventrículo-peritoneal, observándose en la TC craneal postderivación disminución del tamaño ventricular. Diez días tras la derivación, la paciente presentó deterioro del nivel de conciencia progresivo hasta producirse éxitus. Discusión La historia natural de los microprolactinomas muestra que el 95 % de los mismos no aumentan de tamaño2. Por tanto, el tratamiento de los microprolactinomas estará indicado sólo cuando existan síntomas. Los macroprolactinomas requerirán tratamiento siempre . El tratamiento inicial de primera elección de los prolactinomas, independientemente de su tamaño, son los agonistas dopaminérgicos, puesto que disminuyen los niveles de prolactina y el tamaño tumoral en la mayoría de los casos. Cabergolina tiene una vida media de aproximadamente 65 horas y desde su introducción, ha sustituido a la bromo46 criptina como agonista dopaminérgico de primera elección; es más efectiva y mejor tolerada que bromocriptina3. La concentración de prolactina disminuye en las primeras 2-3 semanas tras el inicio del tratamiento médico y siempre precede a la reducción del tamaño tumoral (que puede detectarse mediante pruebas de imagen en las primeras 6 semanas tras el inicio del tratamiento, aunque en algunos pacientes no se detecta hasta pasados 6 meses. Los principales efectos secundarios de los agonistas dopaminérgicos son náuseas, hipotensión ortostática, congestión nasal, fenómeno de Raynaud... El tratamiento quirúrgico está indicado para aquellos casos en los que no existe respuesta al tratamiento médico. En la mayoría de los macroprolactinomas la exéresis es incompleta y las tasas de recurrencia varían según autores, entre 17-50 %. El tratamiento con radioterapia se reserva para prevenir el aumento de tamaño del tumor residual en un paciente con un gran macroprolactinoma tras cirugía transesfenoidal. Su máximo efecto tarda años en alcanzarse. Los efectos secundarios del tratamiento con radioterapia hipotálamohipofisaria incluyen náuseas, pérdida de gusto y olfato y en el 50 % de los casos aparece hipopituitarismo4. Respecto al caso clínico descrito, cabe destacar algunos aspectos interesantes. En primer lugar, la respuesta inicial a cabergolina y aparición de resistencia a la misma tras tres años de tratamiento. En segundo lugar, la falta de respuesta a quinagolida tras haber presentado resistencia a cabergolina. Está reconocido, ante la aparición de resistencia a un agonista dopaminérgico, que la administración de otro agonista puede ser efectiva. Algunos estudios muestran hasta 70 % de respuesta a cabergolina en pacientes que no respondían a bromocriptina5. Cabe destacar también la recurrencia del prolactinoma tras la cirugía transesfenoidal. Las tasas de recurrencia de los prolactinomas tras la cirugía son relativamente altas, aunque varían según los estudios, desde 17 %6 hasta 50 %. Por último, es interesante la respuesta inicial a la radioterapia con disminución paulatina de la concentración plasmática de prolactina en los doce meses posteriores, aumentando de nuevo a los dieciocho meses. 47 Bibliografia 1 Melmed S, David K. Anterior Pituitary. En: Laren PR, Kronenberg HM, Melmed S, Polansky KS, editores. Williams Textbook of Endocrinology (10ª ed.). Philadelphia: WB Saunders, 2003; 177279. 2 Schlechte J, Dolan K, Sherman B, Chapler F, Luciano A. The natural history of untreated hyperprolactinemia: A prospective analysis. J Clin Endocrinol Metab.1989 Feb;68(2):412-8. 3 Webster J, Piscitelli G, Polli A, Ferrari CI, Ismail I, Scanlon MF. A comparison of cabergoline and bromocriptine in the treatment of hyperprolactinemic amenorrhea. N Engl J Med.1994 Oct 6;331(14):904-9. 4 Snyder PJ, Fowble BF, Schatz NJ, Savino PJ, Genarelli TA. Hypopituitarism following radiation therapy of pituitary adenomas. Am J Med.1986 Sep;81(3):457-62. 5 Colao A, Di Sarno A, Sarnacchiaro F, Ferone D, Di Renzo G, Merola B et al. Prolactinomas resistant to standard dopamine agonists respond to chronic cabergoline treatment. J Clin Endocrinol Metab.1997 Mar;82(3):876-83. 6 Losa M, Mortini P, Barzagui R, Gioia L, Giovanelli M. Surgical Treatment of prolactin-secreting pituitary adenomas: early results and long-Term outcome. J Clin Endocrinol Metab.2002 Jul;87(7): 3180-6. 48 6. HIPOPOTASEMIA SIN HIPERTENSIÓN J. Girbés Sección Endocrinología y Nutrición Unidad de Endocrinología. Hospital Arnau de Vilanova Presentación del caso Una mujer de 40 años fue remitida desde el Servicio de Medicina Interna para estudio de hipokalemia en noviembre de 2002. La hipokalemia había sido detectada en abril de 1999 por una analítica realizada cuando consultó por una epigastralgia. No tenía diarrea, aumento del número de deposiciones, vómitos, pérdida de peso, ni se había sometido a ningún tratamiento. Antecedentes personales: Gastritis con cierta frecuencia, que habían ido a menos en los últimos años. Delgada desde la infancia. Tratada con GH de cadáver en la infancia por talla baja. Antecedentes familiares: Sus padres HTA y DM tipo 2. 49 Exploración clínica: Peso: 47 Kg. dos/min. Talla: 153 cm. IMC: 20.1 Kg/m2. TA: 120/70. Fc: 72 lati- Exploración por aparatos dentro de los límites de la normalidad Exploraciones complementarias aportadas: ECG reciente: normal. K: 2.7 mEq/l (abril 1999), 2.7 mEq/l (abril 2001). Orina: Na 90 mEq/l, K 34 mEq/l, Vol.: 1560 ml/24h. ACTH: 23 pg/ml, cortisol 18 µg/dl, TSH, PRL, FSH, LH normales. Aldosterona: 135 pg/ml, ARP: 15.8 ng/ml/h. Ultima Bioquímica hemática: Na 139 mEq/l, K 3.7 mEq/l, Ca 9.9 mg/dl, Mg 1.2 mg/dl. TAC suprarrenal (julio 2001): Normal. Exploraciones solicitadas: – Bioquímica hemática completa: Na, K, Cl, Ca, P, Mg. – Osmolalidad del suero. – Gasometría venosa. – Orina: Na, K, Cl, Ca, Mg, osmolalidad. Resultados obtenidos: – Sangre: j Na 138 mEq/l, K 3 mEq/l, Ca 8.6 mg/dl, fósforo 2.9 mg/dl, Mg 1.1 mg/dl (N: 1.8-2.5) j Osmolalidad 294 mOsm/kg j Gasometrías: mEq/l. pH 7.45, HCO3 30.3 mEq/l; pH 7.49, HCO3 27.9 – Orina: Volumen 1.3 litros/24 horas, Na 150 mEq/l, K 53.2 mEq/l, Cl 150 mEq/l, Ca 1.6 mg/dl, fósforo 33.1 mg/dl, Mg 74 mg/24h, Osmolalidad 546 mOsm/kg. 50 Diagnóstico La tabla 1 muestra, de forma muy resumida, las causas de hipopotasemia1. La figura 1 ilustra el algoritmo diagnóstico seguido para el diagnóstico de la hipopotasemia en este caso2. Tabla 1 CAUSAS MÁS FRECUENTES DE CALCIFICACIÓN SUPRARRENAL Tuberculosis. Hemorragia suprarrenal bilateral: heparina, traumatismos severos, sepsis,etc… Enfermedades por depósito: amiloidosis, sarcoidosis. Hemos de tener en cuenta que la excreción renal de K es de 40 a 120 mEq/día, en condiciones normales, pero que ésta variará según la ingesta. Si la causa de la hipopotasemia es extrarrenal el K en orina será <25 mEq/día. En general es preferible utilizar K en orina de 24 horas que la concentración de K en orina, ya que diuresis bajas o altas pueden confundirnos en la interpretación de la excreción de K en 24 horas1. El llamado gradiente transtubular de K nos permite valorar la secreción de K en el túbulo colector cortical renal. Por ser la concentración de K peritubular similar a la plasmática y por no reabsorberse solutos a partir de dicho punto, disponiendo de la concentración de K y la osmolalidad en sangre y orina, la fórmula siguiente nos da el gradiente transtubular de K (GTTK)3: GTTK = [K]U × Osm P [K]P × Osm U Si seguimos el algoritmo de la figura 1, la excreción de K de nuestra paciente, de 90.1mEq/24h, el valor de GTTK de 9.55, la alcalosis metabólica y la ausencia de hipertensión nos lleva al conjunto de procesos que incluyen algunas alteraciones tubulares como el síndrome de Bartter, los vómitos, la hipomagnesemia y el abuso de diuréticos tiazídicos. Habitualmente se utiliza la concentración urinaria de Na para valorar la hipovolemia, siendo, en general, una concentración de Na en orina <25 51 mEq/l, indicativa de hipovolemia. En caso de alcalosis metabólica es preferible utilizar la concentración de cloruro en orina, que no se afecta por dicha circunstancia4. Figura 1. Diagnóstico diferencial de la hiponatremia9 HIPONATREMIA Determinación de Osm. (p) Hiponatremia hipotónica Pseudohiponatremia Osm (p) disminuída Osm (p) normal: Hiperlipidemia Hiperproteinemia Osm (p) elevada: Hiperglucemia Manitol o glicerol Determinación de la Osm (u) Osm (u) >100 mOsm/Kg Osm (u)<100 Polidipsia Alter. osmostato EVALUACIÓN CLÍNICA DEL VEC ELEVADO BAJO VPE ↓ VPE ↑ Na (u) <20 Na (u) >20 P. Extrarrenal – GI – Tercer espacio – Vómitos – Quemados Na(u )<20 mEq/l Na(u)>20mEq/l P. Renal – ICC – IR NORMAL – Diuréticos – Cirrosis hepática – Déficit de MC – Sdme nefrótico – Nefrop. Instert “pierde sal” – Hipotiroidismo – Diuresis osmótica – Défitic de GC – ATR tipo II – SIADH Osm(p): osmolaridad plasmática; Osm(u): osmolaridad urinaria; VEC: volumen extracelular; VEP: volumen plasmático efectivo; GI: gastrointestinales; MC: mineralcorticoides; IR: insuficiencia renal; ICC: insuficiencia cardíaca congestiva; SIADH: síndrome de secreción inadecuada de ADH. 52 El cloro en orina en nuestra paciente era de 150 mEq/l, y la concentración de Mg en sangre era baja, con una excreción de magnesio elevada, de 74 mg/24h. En caso de hipomagnesemia esperaríamos una excreción inferior a 12 mg/día. La tabla 2 y la tabla 3 nos muestran que únicamente son compatibles con nuestros hallazgos los síndromes de Gitelman y Bartter. La única diferencia entre ambos síndromes, en las manifestaciones clínico analíticas es la excreción de Ca en orina, observándose hipocalciuria en el S. de Gitelman e hipercalciuria en el Bartter2,6-8. En nuestra paciente la excreción de Ca en orina era de 21 mg/día, lo que nos lleva al diagnóstico de Síndrome de Gitelman. Diagnóstico: Síndrome de Gitelman. Tabla 2. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE SIADH FUNDAMENTALES: Hiponatremia con Osm (p) < 270 mOsmol/Kg Osm (u) inapropiada > 100 mOsmol/Kg. Na (u) >40 mmol/l, con ingesta de agua y sal normales Paciente normovolémico. Descartar hipotiroidismo y déficit de glucocorticoides Tabla 3. Realización del test de sobrecarga hídrica11 TEST DE SOBRECARGA HÍDRICA Se administra agua al enfermo: 20 ml/Kg a beber en 30 minutos Extracción de sangre cada 30´ durante 2 h, y otra a las 4 horas, determinando ADH, Osmolaridad, Na, K, Glucosa y Urea. Orina cada 2 horas para determinar volumen, Osmolaridad y urea. INTERPRETACIÓN: A las 4 horas eliminación de agua > 80% y ADH infradosificable A las 5 horas eliminación de agua 90% Síndrome de Gitelman Fue descrito en 1966 por Gitelman, como una variante benigna del clásico S. de Bartter, caracterizado por: hipokalemia, hipomagnesemia, alcalosis metabólica, hipocalciuria, hiperaldosteronismo hiperreninémico y tensión arterial normal9. Se debe a una mutación en los genes codificadores del cotransportador de Na-Cl sensible a tiazidas del túbulo distal. En general la herencia es auto53 sómica recesiva, aunque se han descrito formas dominantes. Presentan aumento de la secreción de prostaglandinas vasodilatadoras (PGE, prostaciclina)7,10. Suele diagnosticarse en infancia tardía o edad adulta, pueden tener tetania o ser descubiertos accidentalmente por las alteraciones analíticas. Se ha descrito con frecuencia talla baja (y niveles disminuidos de IGF-1). Otros síntomas: debilidad, estreñimiento. Como tratamiento se utilizan inhibidores de prostaglandinas y diuréticos ahorradores de potasio. Se han utilizado IECAS, pero con frecuencia producen hipotensión los primeros días, por lo que hay que empezar con dosis bajas. También se utilizan suplementos de potasio y magnesio. Es preferible usar cloruro o lactato magnésico, y evitar el sulfato de magnesio, porque el sulfato se comporta como anión no reabsorbible y aumentará la excreción de K1,11. Nuestra paciente fue tratada con cloruro potásico, lactato de magnesio y espironolactona, teniendo en la última analítica un K de 3.6. La IGF-1 era de 152 ng/ml. Sigue asintomática. Bibliografia 1 Rose BD, Post TW. Trastornos de los electrólitos y del equilibrio ácidobase. 5ª ed. Madrid: Marbán Libros, S.L.; 2002. 2 Singer GG, Brenner BM. Alteraciones de líquidos y electrólitos. En: Fauci AS, Braunwald E, Isselbacher KJ, et al, editors. editors., eds. Principios de Medicina Interna. 14ª ed. Vol. 1. Madrid: McGraw Hill, 1998: p. 303-16. 3 West ML, Marsden PA, Richardson RM, Zettle RM, Halperin ML. New clinical approach to evaluate disorders of potassium excretion. Miner Electrolyte Metab 1986;12(4):234-8. 4 Palmer BF, Alpern RJ. Metabolic alcalosis. J Am Soc Nephrol 1997;8:1462-9. 5 Knochel JP. Transtornos del metabolismo del magnesio. En: Fauci AS, Braunwald E, Isselbacher KJ, et al, editors. editors. Principios de Medicina Interna. 14 ed. Vol. 2. Madrid: McGraw Hill, 1998: p. 2574-8. 54 6 Barakat AJ, Rennert OM. Gitelman's syndrome (familial hypokalemiahypomagnesemia). J Nephrol 2001;14(1):43-7. 7 Shaer AJ. Inherited primary renal tubular hypokalemic alkalosis: a review of Gitelman and Bartter syndromes. Am J Med Sci 2001;322(6):316-32. 8 Cruz DN, Shaer AJ, Bia MJ, Lifton RP, Simon DB. Gitelman's syndrome revisited: an evaluation of symptoms and health-related quality of life. Kidney Int 2001;59(2):710-7. 9 Gitelman HJ, Graham JB, Welt LG. A new familial disorder characterized by hypokalemia and hypomagnesemia. Trans Assoc Am Physicians 1966;79:221-35. 10 Deschenes G, Feldmann D, Doucet A. Primary molecular changes and secondary biological problems in Bartter and Gitelman syndrome. Arch Pediatr 2002;9(4):406-16. 11 Bettinelli A, Basilico E, Metta MG, Borella P, Jaeger P, Bianchetti MG. Magnesium supplementation in Gitelman syndrome. Pediatr Nephrol 1999;13(4):311-4. 55 7. TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CÁNCER DIFERENCIADO DE TIROIDES Dr. A. M. Hernández S. de Endocrinología. Hospital. Universitario. Virgen de Arrixaca. Murcia 1. Incidencia El cáncer diferenciado de tiroides (CDT) constituye la más frecuente de las neoplasias endocrinas, suponiendo una incidencia anual, según las series, de entre 30 y 80/casos/ millón habitantes/año. Aunque el pronóstico es bueno ya que está entre el 80 y el 90% a los 10 años, la alta tasa de prevalencia nos indica la importancia de tener protocolizado tanto el tratamiento como el seguimiento de la considerable población a la que afecta. 2. Objetivos del tratamiento y seguimento Con el tratamiento buscaremos la curación radical de la enfermedad con la erradicación del tumor y su posible extensión local. Con el seguimiento veremos si hemos conseguido este objetivo. Para ello se detectarán las posibles recidivas en los primeros años y las metástasis durante toda la vida. Si éstas aparecieran, el tratamiento también se extenderá a ellas. 57 3. Tratamiento A) Tratamiento quirúrgico: Hoy día se debe basar en la tiroidectomía total y el vaciamiento ganglionar. – Tiroidectomía total: La recomendación de hacer una tiroidectomía total o “casi” total se basa en la evidencia de que se trata de tumores con gran tendencia a la multifocalidad y la bilateralidad. Asimismo esta práctica quirúrgica, en manos expertas, tiene una baja morbilidad y facilita el tratamiento posterior con yodo radioactivo (I 131). En aquellas ocasiones en las que el etiquetaje inicial de benignidad de la lesión ha hecho que se practique una lobectomía, ésta se completará con la tiroidectomía en dos tiempos. – Vaciamiento ganglionar: – En los papilares: Compartimiento central (paratraqueal,paraesofágico) aún sin afectación y revisión del resto. Algunos lo extienden a los ipsilaterales supraclavicular e inferior yugulocarotídeas. – En los foliculares: Compartimiento central si se palpan o diagnóstico operatorio seguro. – Siempre en los palpables independientemente del tipo. – ¿Hay razones para el vaciamiento ganglionar rutinario en los papilares?: En primer lugar la existencia de metástasis en el 35-60% de los casos y que en el 80% éstas ocurren en el compartimiento central. En segundo lugar la certeza de que la extensión de la enfermedad ocurre desde el inicio,lo que facilitará el tratamiento seguimiento y por último que es el mejor método para tratar las metástasis ganglionares. Queda por confirmar en estudios a la larga que esto suponga una mejor tasa de supervivencia y menor recurrencia. B) Tratamiento con I 131: 1. Objetivos: – Destruir todos los restos tiroideos con sus posibles carcinomas microscópicos. 58 – Permitir la realización de un rastreo postdosis, muy sensible para detectar el carcinoma persistente. – Facilitar el seguimiento aumentando la sensibilidad de los rastreos posteriores con I 131 y Tiroglobulina (Tg). 2. Pauta: Entre las 2-6 semanas después de la cirugía se realiza un rastreo con 25 mCi y según la captación que obtengamos se da una dosis ablativa de 50-100 mCu (si son pocos restos a nivel de lecho tiroideo), 150 mCu (si hay focos que sugieren adenopatías) o 200 mCu (si hay focos a distancia sugestivos de metástasis). Esta dosis ablativa de I 131 se dará al paciente con dieta baja en yodo, sin tomar tratamiento sustitutivo o suspendiendo éste unas 6 semanas antes y sustituyendo la tiroxina (T4 l) por triyodotironina (T3) que también se suspenderá dos semanas antes, de forma que cuando reciba la dosis se encuentre en hipotiroidismo (TSH > 30). C) Tratamiento sustitutivo con hormonas tiroideas: Se dará a dosis supresivas, con el fin de mantener la TSH frenada (0.1 o menos) y las cifras de T4 l y T3 en rango superior de la normalidad. Con esta pauta no se han demostrado efectos negativos sobre corazón o riñón y sí una menor incidencia de recidivas y metástasis. 4. Seguimiento Métodos de seguimiento: 1. Palpación cuello: Obligatoria en todas las revisiones. En el caso de detectar nódulos o adenopatías,hacer ecografía de cuello y/o punción (PAAF). 2. RX de tórax: No de rutina, sólo para confirmar metástasis pulmonares. 3. Determinación de tiroglobulina: Medida fundamental en el seguimiento del CDT, siendo el mejor indicador de su pronóstico ya que la presencia de una cifra elevada tras cirugía y I 131 indica persistencia o recurrencia de la enfermedad. Por el contrario si es indetectable indica remisión en el 99 % de casos. El mejor método para su determinación es el IRMA: ya que detecta niveles inferiores 1 ng/ml. 4. Rastreo corporal con I131: Se efectúa a los 3 días de dar una dosis de 59 2-5 mCi, estando el paciente en situación de hipotiroidismo. O bien utilizando la TSH recombinante (r-TSH). Esta última técnica es eficaz, evita las molestias hipotiroidismo y evita el riesgo de crecimiento de los restos tumorales por exposición a la TSH. Es una técnica cara y no comercializada por ahora en nuestro país. 5. Otros estudios de imagen: Cuando exista la evidencia de recurrencia o metástasis clínica, con aumento de la Tg y sin captación con I 131 pueden emplearse: – TAC y RMN: para detectar metástasis en cuello, pulmón o huesos. – Gammagrafías con Sestamibi,Tecnecio,Talio u Octeótrido: Buena sensibilidad. – PET: Con resultados iniciales buenos. Falta experiencia y seguimiento. A) Protocolos de seguimiento: Aunque hay bastante variabilidad, todos se basan en la determinación de Tg y los rastreos con I 131,tras la tiroidectomía y ablación de restos. En una clasificación artificial podríamos hablar de: – Protocolo clásico o habitual: En el que a todos los pacientes se les hace el mismo seguimiento. – Protocolo que valora la existencia de factores de riesgo pronósticos (FR+). Se consideran factores pronósticos de riesgo en el carcinoma papilar de tiroides: – Edad <16 y > 45 años. – Tumor mayor 3 cm. – Extensión extracapsular. – Células altas, columnares, esclerosis difusa. – Metástasis. – Protocolo que utiliza la r-TSH. 1. Protocolo clásico: Con variaciones, usado por la mayor parte escuelas europeas y americanas. Al no valorar los factores pronósticos de riesgo, todos los pacientes tienen igual seguimiento y como sabemos que el 80% de los casos que60 dan curados con el tratamiento inicial tiene como principales inconvenientes un bajo rendimiento diagnóstico y una cierta incomodidad y aumento de dosis acumulativa de radiación para el paciente, al que se le somete a repetidos y en muchos casos innecesarios rastreos. En esquema la secuencia de acciones es: – Tiroidectomía y ablación con I 131. – Medición trimestral de Tg, T4l, TSH. – Cada 6-12 meses, Rastreo (2-5 mCi). – Si es positivo: Nueva dosis de I 131. – Si es negativo y la Tg elevada: Localizar el tumor por otros métodos. – Si es negativo y la Tg negativa: Tg, T4l,TSH cada 6 meses. – Rastreo anual hasta que 2 sean negativos o cada 5 años. Luego Tg anual y rastreo sólo si se ésta eleva. 2. Protocolo según los factores de riesgo: – Cirugía y ablación. – Medición trimestral de Tg, T4l,TSH. – Rastreo a los 6-12 meses y: – Si es positivo: Nueva dosis I131. – Si es negativo y la Tg <1: Se determina la Tg anualmente y sólo se hacen rastreos si hay FR +. – Si es negativo, y la Tg está entre 1-10: Tg anual y rastreo cada año o más según la evolución. – Si es negativo y la Tg es mayor de 10: Dosis de 100 mCi y rastreo a los 7 días. 3. Protocolo con r-TSH: – Cirugía y ablación. – Cada 3 meses determinación de TSH,T4l,Tg. – Cada 6-12 determinar la Tg tras r-TSH. Y si: 61 – Tg indetectable o detectable pero en el límite inferior de los valores de cada centro: Revisión anual. – Tg detectable y superior al límite del centro: Suspender T4 y rastreo con 100 mCi. 5. ¿Qué hacemos hoy dia en nuestra practica habitual? Actualmente en nuestra práctica diaria solemos hacer: A) En cuanto al tratamiento: – Tiroidectomía total. Y vaciamiento central y/o funcional ipsilateral si hay algo anormal en la exploración quirúrgica. – Ablación con I131. B) En cuanto al seguimiento: – Protocolo clásico. 6. ¿Cuáles son las tendencias y recomendaciones de los principales consensos y escuelas? Como son el de la American Thyroid Association o lo aportado en Europa por Martin Schlumberger o Furio Pacini: A) En cuanto al tratamiento: – Tiroidectomía total y vaciamiento ganglionar central de rutina, al menos en los papilares y siempre si hay evidencia en exploración quirúrgica. – Ablación precoz con I 131. B) En cuento al seguimiento: – Lo fundamental son los niveles de Tg basales periódicos y anualmente en situación de hipotiroidismo o si es posible tras r-TSH. – Eventualmente rastreos con I 131, sobre todo en los casos de sospecha de recidiva o existencia de factores pronósticos de riesgo. 62 8. TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DE LAS HIPERLIPEMIAS PRIMARIAS RESISTENTES A ESTATINAS. INDICACIONES DE LA LDL-AFÉRESIS Dra Cristina Arbona Castaño Banco de Sangre, Servicio de Hematología y Oncología Médica Hospital Clínico Universitario de Valencia La hipercolesterolemia es un factor de riesgo para la enfermedad isquémica coronaria. La reducción de los niveles séricos del colesterol total (CT) y del colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) se considera fundamental para la prevención en el desarrollo y progresión de la enfermedad cardiovascular (ECV) aterosclerótica. Los lípidos son transportados por la sangre unidos a diferentes proteínas. La apolipoproteina B (apo-B), porción proteica de algunas lipoproteínas, y sus productos de degradación, constituyen los elementos aterogénicos. La apo-B tiene su mayor concentración en las LDL-C, y en menores cantidades en las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL-C), mientras que esta ausente en las lipoproteínas de alta densidad (HDL-C). La hipercolesterolemia familiar (HF) es una enfermedad autosómica dominante que puede estar causada por un gran número de mutaciones en el gen del receptor de las LDL localizado sobre el cromosoma 19q13. Estas mutaciones pueden ocasionar desde la ausencia total de síntesis del receptor hasta alteraciones funcionales del mismo. La forma homocigota de la enfermedad (1: >1 millón personas) se caracteriza por el desarrollo 63 prematuro de ateroesclerosis y aparición de la cardiopatía isquémica (CI) antes de los 20 años. El control de los niveles de CT con el tratamiento farmacológico no es suficiente y la única forma de curación consiste en el trasplante hepático. La HF heterocigoto es, sin embargo, menos grave aunque muy frecuente (1:500 personas) y también presenta un alto riesgo de enfermedad cardiovascular. El diagnóstico definitivo de estas entidades debe ser genético (análisis de Southern blot para los grandes reordenamientos o técnicas de PCR del promotor o de los 18 exones de gen rLDL para mutaciones puntiformes). Otras formas de dislipemia grave son originadas por otros defectos genéticos menos frecuentes: déficit familiar del ligando de la apo-B, la sitosterolemia o la hipercolesterolemia autosómica recesiva, y los aumentos de la lipoproteína a (Lp(a)) que también desarrollan enfermedad aterosclerótica precoz. El tratamiento de la HF consiste en modificaciones dietéticas, consiguiendo estas cuando se aplican solas, una reducción media del 15 % en los niveles basales de LDL-C, y el tratamiento hipolipemiante farmacológico: inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas), resinas y el ácido nicotínico. Un nuevo fármaco, el Ezetimibe permite reducciones de hasta un 40-60 % en los niveles de LDL-C cuando se asocia a estatinas y dieta. Existe un subgrupo de pacientes con HF heterocigota que fallan en conseguir un control adecuado en los niveles de colesterol a pesar de llevar un tratamiento dietético correcto y dosis máximas de tratamiento farmacológico. Varios factores pueden estar implicados en este subgrupo de pacientes no respondedores o con baja respuesta como son: el tipo de mutación del gen del rLDL (mutación nula con ausencia del receptor), la asociación con obesidad, el sexo masculino, el fenotipo apoE (E4), otras mutaciones, etc. Por ello el tratamiento con métodos alternativos como la aféresis LDL puede ser necesario para reducir a nivel seguro el LDL-C (<100 mg/dl) y prevenir las complicaciones derivadas de la aterosclerosis. Las indicaciones para la utilización de la aféresis LDL (siguiendo los criterios de la FDA) son las siguientes: 1. HF homocigoto 2. HF heterocigota que no responde al tratamiento o que presenta intolerancia (dietético y farmacológico) y: 64 niveles de LDL-C >300 mg/dl con alto riesgo de CI niveles de LDL-C >200 mg/dl en prevención secundaria 3. Defecto familiar de apo-B (homocigotos) 4. Lp(a) >60 mg/dl y ECV progresiva Existen varios sistemas de aféresis-LDL que utilizan métodos diferentes. En la mayoría de ellos es necesario separar primero el plasma de la sangre total para que de este las moléculas de LDL-C sean eliminadas específicamente y el plasma limpio de ellas le sea devuelto al paciente en un sistema de flujo sanguíneo continuo. La frecuencia del procedimiento es variada dependiendo de la respuesta obtenida, en la mayoría de los casos de HF heterocigota suele ser quincenal, y en la HF homocigota la necesidad es semanal, y se considera que el tratamiento debe continuar de por vida. El paciente debe tener para su realización, un correcto acceso venoso periférico doble (vía de entrada y salida). La cantidad de sangre a procesar por sesión es de 1,5 veces el volumen plasmático del paciente, por lo que la duración de cada sesión varia entre las 2 y las 4 horas dependiendo del sexo, el peso y el flujo sanguíneo máximo tolerado. Todos los métodos exigen la utilización de anticoagulación bien con heparina o con citrato sódico (ACD-A). Los diferentes métodos de LDL-aféresis existentes para su aplicación clínica son: – Inmunoabsorción: que realiza una eliminación selectiva de las moléculas de LDL utilizando anticuerpos anti-ApoB. Consiste en un separador automático que utiliza dos columnas con un gel de sefarosa cargada con anticuerpos de oveja anti-apoB100 policlonales por las que pasa de forma continua el plasma separado del paciente. Las columnas son regeneradas con glicina y lavadas con suero salino, para liberar las moléculas de LDL absorbidas. Cada paciente tiene dos columnas que sirven para más de 50 sesiones, y que son almacenadas a 4ºC con solución ácida sódica para su conservación entre los tratamientos. – Absorción celulosa-dextrano: las partículas de sulfato dextrano unidas a la celulosa absorben la apo-B cargada positivamente, por lo que eliminan moléculas de LDL y VLDL del plasma previamente separado. Las columnas en este caso son eliminadas tras cada tratamiento. – Precipitación con heparina extracorpórea (HELP): con esta técnica las partículas que contienen apo B son precipitadas por la heparina al 65 estar en un medio ácido y dicho precipitado es eliminado mediante filtración. Se añade al plasma bicarbonato para restaurar el pH antes de ser devuelto al paciente. – Adsorción directa por hemoperfusión: este sistema es el único que no precisa la separación previa del plasma, utilizado un gel de poliacrilamida de tamaño especial que deja pasar los hematíes y las plaquetas pero que retiene las moléculas de LDL-C, VLDL-C y Lp(a). Como inconveniente, su escasa capacidad, 480 ml, que es insuficiente para pacientes homocigotos y heterocigotos graves. Cualquiera de ellos no está exento de posibles complicaciones, las más frecuentes suele ser: síntomas derivados de hipovolemia, ya que la mayoría son pacientes con CI con muy mala tolerancia a volúmenes extracorpóreo bajos (200-250 ml), hipocalcemia o hemorragia por el anticoagulante, trombosis por la implantación de catéteres, fenómenos de hipersensibilidad (a la heparina, a la celulosa,..), reacciones pseudo-anafilácticas graves en pacientes que toman inhibidores de la ECA y usan el método de adsorcion celulosa-dextrano o de hemoperfusión. Los resultados beneficiosos de la aféresis-LDL han sido comprobados en varios ensayos randomizados multicéntricos y prospectivos, y pueden demostrarse a nivel analítico con las modificaciones del metabolismo lipídico y a nivel clínico con la regresión de la enfermedad cardiovascular. Cualquiera de los cuatro métodos utilizados produce una reducción importante de los niveles de colesterol total que oscila entre el 50 y 60% sobre las cifras pre-aféresis, descensos del 60-70 % del LDL-C y mayor del 40% de la Lp(a), sin práctica modificación de los niveles de HDLC, por lo que mejora el índice aterogénico (proporción LDL/HDL). No se producen otras modificaciones importantes y mantenidas de las proteínas plasmáticas: albúmina, inmunoglobulinas ni factores de la coagulación, salvo descensos del fibrinógeno (60 %) cuando se usa el método HELP. En los pacientes con HF homocigoto tratados durante más de 15 años con aféresis-LDL se demuestra una regresión en los xantomas y del arco corneal. La mayoría de los estudios demuestran también que con el tratamiento prologado (>3 años) de aféresis, existe una disminución en la incidencia de eventos coronarios. En la mayoría de los pacientes se demuestra la 66 ausencia de progresión de la ECV e incluso en un porcentaje (15-20%) de los mismos hay una mejoría en los síntomas: disminución de la frecuencia e intensidad del angor. Además, el estudio L-CAPS, comparativo entre un grupo de pacientes con estatinas y otro con estatinas mas aféresis, en el que las lesiones son medidas mediante angiografía, observa diferencias estadísticamente significativas (<0,001) en la luz arterial antes y después del tratamiento, con un porcentaje mayor en la regresión o no cambio de las lesiones arteriales en el grupo de aféresis, a pesar de que el seguimiento no es excesivamente prolongado (2,3 años). Sin embargo no existen estudios prospectivos y randomizados que demuestren este efecto. Por lo tanto, podemos concluir que la aféresis-LDL es un tratamiento seguro y eficaz para la reducción de los niveles de LDL-C mejorando el pronóstico de los pacientes con HF homocigota cuando se inicia a edades tempranas y que es importante para la prevención de la progresión de la ECV en pacientes con la forma heterocigota de la enfermedad que son refractarios al tratamiento convencional. El inconveniente fundamental es el precio del procedimiento, por lo que este debe quedar restringido a estos dos supuestos. Bibliografia 1 Richter WO, Donner MG, Schwandt P. Three low density lipoprotein apheresis techniques in treatment of patients with familial hypercholesterolemia: a long-term evaluation. Ther Apher. 1999;3:203-208. 2 Thompson GR. LDL apheresis. Atherosclerosis. 2003;167:1-13. 3 Kroon AA, Aengevaeren WR, van der Werf T, Uijen GJ, Reiber JH, Bruschke AV, Stalenhoef AF. LDL-Apheresis Atherosclerosis Regression Study (LAARS). Effect of aggressive versus conventional lipid lowering treatment on coronary atherosclerosis. Circulation. 1996;93:1826-1835. 4 Nishimura S, Sekiguchi M, Kano T, Ishiwata S, Nagasaki F, Nishide T, Okimoto T, Kutsumi Y, Kuwabara Y, Takatsu F, Nishikawa H, Daida H, Yamaguchi H. Effects of intensive lipid lowering by low-density lipoprotein apheresis on regression of coronary atherosclerosis in patients with familial hypercholesterolemia: Japan Low-density Lipoprotein Apheresis Coronary Atherosclerosis Prospective Study (L-CAPS). Atherosclerosis. 1999; 144:409-417. 67 5 68 Mabuchi H, Koizumi J, Shimizu M, Kajinami K, Miyamoto S, Ueda K, Takegoshi T. Long-term efficacy of low-density lipoprotein apheresis on coronary heart disease in familial hypercholesterolemia. Hokuriku-FH-LDL-Apheresis Study Group. Am J Cardiol. 1998;82:1489-1495. 9. DIAGNÓSTICO DE RESISTENCIA A LA INSULINA Y SÍNDROME METABÓLICO Dra. Eva Solá Izquierdo Sección de Endocrinología y Nutrición Hospital Universitario Doctor Peset de Valencia La resistencia a la insulina se podría definir como una situación en la que no se produce una respuesta normal a la insulina, lo que se traduce en una disminución de la capacidad de la misma para ejercer sus acciones biológicas en los tejidos diana (músculo, hígado y tejido adiposo). Por tanto, se precisa un hiperinsulinismo para llegar a una respuesta normal. La resistencia a la insulina se asocia a hipertensión arterial, dislipemia característica (aumento de triglicéridos y partículas VLDL, descenso de partículas HDL, y partículas LDL pequeñas y densas), alteraciones del metabolismo hidrocarbonado y diabetes mellitus, hipercoagulabilidad, obesidad, etc. Es por ello que un paciente con resistencia a la insulina es un paciente de alto riesgo para desarrollar arteriosclerosis. Dada la importancia de la resistencia a la insulina en el desarrollo de arteriosclerosis y de diabetes mellitus tipo 2, debemos ser capaces de saber valorarla, no sólo en investigación sino en la práctica clínica diaria, para detectar a los pacientes de riesgo. No se dispone en la actualidad de una definición universalmente aceptada del síndrome metabólico. Tanto la OMS como el Grupo Europeo para el Estudio de la Resistencia a la Insulina (EGIR) como el National 69 Cholesterol Education Program (NCEP ATP-III) han desarrollado diferentes criterios diagnósticos del síndrome metabólico: – Criterios de la OMS (1999): define el síndrome metabólico como la presencia de diabetes mellitus tipo 2, intolerancia a la glucosa, o resistencia a la insulina junto con 2 o más de los siguientes: o HTA (presión arterial ≥ 140/90 mmHg) o Dislipemia: hipertrigliceridemia (TG ≥ 150 mg/dL) o descenso de c-HDL (c-HDL < 35 mg/dL en hombres y < 39 mg/dL en mujeres) o Obesidad central o visceral o Microalbuminuria (albuminuria ≥ 20 mg/min o albúmina/creatinina > 30 mg/g) – El grupo EGIR (Grupo Europeo para el Estudio de la Resistencia a la Insulina, 2002) define el síndrome metabólico como la presencia de resistencia a la insulina o hiperinsulinismo basal > p75, y 2 o más de los siguientes: o Hiperglucemia (glucemia basal ≥ 110 mg/dL, pero no en rango diabético) o HTA (presión arterial ≥ 140/90 mmHg o estar con tratamiento antihipertensivo) o Dislipemia: TG ≥ 180 mg/dL o c-HDL < 40 mg/dL o Obesidad central: cintura > 94 cm en hombres y 80 cm en mujeres o IMC > 30 kg/m2 – El National Cholesterol Education Program (Adult Treatment Panel III) no incluye la presencia de resistencia a la insulina para la definición de síndrome metabólico. Identifica el síndrome metabólico mediante la presencia de al menos tres de las siguientes alteraciones: o Obesidad abdominal, definida por una circunferencia de la cintura en hombres mayor de 102 cm y en mujeres de 88 cm. Ciertos pacientes varones pueden presentar múltiples factores de riesgo cardiovascular con aumentos sólo mínimos del perímetro de la cintura (94 a 102 cm). o Triglicéridos ≥ 150 mg/dL (1,7 mmol/L) 70 o HDL colesterol < 40 mg/dL (1 mmol/L) en hombres y < 50 mg/dL (1,3 mmol/L) en mujeres o Presión arterial ≥ 130/85 mmHg o Glucemia basal ≥ 110 mg/dL (6,1 mmol/L) De la misma forma que no se dispone de una definición universal para el síndrome metabólico, tampoco disponemos en la actualidad una expresión numérica universal clínicamente útil que defina la resistencia a la insulina. Existen múltiples métodos de determinación de la misma, que se pueden clasificar en función de la dificultad para su realización en métodos para muestras reducidas y métodos para muestras grandes. Los métodos para muestras reducidas son el clamp euglucémico hiperinsulinémico, la prueba de tolerancia iv a la glucosa con análisis mediante modelo mínimo, y la prueba de supresión de insulina. El método de investigación más extensamente aceptado es el clamp euglucémico hiperinsulinémico1, considerado el patrón oro o de referencia para la medición in vivo de la sensibilidad a la insulina. Se infunde una cantidad de insulina previamente estipulada a un ritmo constante hasta mantener niveles suprabasales. Se monitoriza cada 5 minutos la glucemia y se infunde una cantidad variable de glucosa hasta mantener la glucemia casi constante en un nivel basal prefijado de antemano (estado estacionario: “steady state”). Cuando las glucemias caen bajo el nivel fijado, se aumenta el ritmo de perfusión de glucosa y viceversa. El promedio de glucosa infundida al sujeto en los últimos 20 minutos de la prueba, una vez alcanzado el estado estacionario, es el valor M, que es un índice de la acción de la insulina sobre el metabolismo hidrocarbonado, y por tanto representa la sensibilidad a la insulina. Cuanto más glucosa por unidad de tiempo haya que administrar al paciente, más sensible a la insulina es, y de la misma manera el paciente con resistencia a la insulina requiere mucha menos glucosa para mantener los niveles de glucemia basales. Los valores normales de M oscilan, según los autores, entre 2 y 10 mg/kg/min, o entre 4,2 y 12,7 mg/kg/min. El índice de sensibilidad a la insulina obtenido del clamp es el resultado de dividir el valor M por el cociente entre las cifras de glucemia en el estado estacionario (mg/dL) y la diferencia entre la insulinemia basal y la insulinemia del estado estacionario (µU/mL). 71 Las muestras de vena se extraen de sangre venosa o de sangre arterializada (colocando la mano en caja caliente para que la sangre no circule por los capilares sino por las comunicaciones arteriovenosas). Además, puede combinarse con un trazador de glucosa y calorimetría indirecta, para cuantificar las distintas contribuciones de músculo e hígado a la sensibilidad corporal total a la insulina. La ventaja de este test es que evita la interferencia de las hormonas contrarreguladoras (adrenalina, glucagón), de la secreción endógena de insulina. Como inconvenientes, se encuentran el hecho de que no reproduce las condiciones fisiológicas: la perfusión de insulina es constante (no refleja las variaciones continuas de la secreción endógena), y se administra la misma periféricamente, lo que tampoco es fiel reflejo de lo que ocurre en el organismo. Por otra parte, se necesitan varias dosis de insulina para cubrir todo el espectro de la resistencia a la insulina, y para cada dosis se debe lograr el estado estacionario de la glucemia. Es por tanto una prueba muy compleja y cara, por lo que su uso está limitado a estudios de investigación con un número pequeño de sujetos. Es considerado el patrón de referencia de los métodos que cuantifican la sensibilidad a la insulina in vivo. En un intento de encontrar un método más práctico de medición de la resistencia a la insulina que pudiera ser aplicado a poblaciones más amplias, se desarrolló el modelo mínimo del metabolismo de la glucosa2. Esta prueba se basa precisamente en la respuesta fisiológica a la infusión rápida de glucosa, que es una situación dinámica que aporta mucha información. Se administra un bolo intravenoso de glucosa (0,3g/kg de peso) de forma rápida, y se obtienen múltiples muestras de sangre tras el mismo, para observar la desaparición de la glucosa en función de la insulinemia. Ocasionalmente se pueden utilizan otras maniobras como la administración de tolbutamida para incrementar la respuesta de la insulina (300-500 mg). El ordenador obtiene a partir de estos datos el índice Sg, que es un índice de la eficacia de la glucosa, y el índice Si, que es un índice de sensibilidad a la insulina. Este método es el más comparable al clamp euglucémico hiperinsulinémico, por lo que es muy utilizado en investigación. Presenta en general una muy buena correlación con el clamp principalmente en sujetos no diabéticos, aunque sus resultados son más variables que los obtenidos con el clamp. El test 72 es más simple que el clamp, y proporciona información tanto acerca de la acción de la insulina como acerca de su secreción. Sin embargo, en sujetos diabéticos, la liberación inmediata de insulina en respuesta a la glucosa está disminuída, por lo que es menos recomendable su empleo. Aunque el método es accesible a mayor número de científicos que el clamp, sigue sin ser adecuado para la práctica clínica diaria, pues sigue siendo complejo, largo y caro. Se precisan 3 basales y 28 extracciones posteriores. Estos métodos son los que mejor determinan la resistencia a la insulina, pero presentan estos tres inconvenientes: son complejos, prolongados y caros, por lo cual sólo se consideran adecuados en investigación cuando se estudian muestras reducidas. Se necesita un método simple, preciso y reproducible para la práctica clínica diaria. Para analizar muestras más grandes, se dispone de otros métodos, que son los siguientes: la insulinemia basal, el método HOMA, el método CIGMA, el test de tolerancia oral a la glucosa, el índice QUICKI, etc. La cuantificación de la insulinemia en ayunas es el método más sencillo, pero también el menos válido para el diagnóstico de resistencia a la insulina, debido a varias razones. Por una parte, existe un solapamiento considerable entre los valores de insulinemia en ayunas entre los sujetos sanos y los sujetos con resistencia a la insulina. Otro problema es la falta de estandarización del método de laboratorio: las diferentes técnicas varían fundamentalmente en su capacidad de presentar reacción cruzada con proinsulina y proinsulinoides. No es válido en pacientes con diabetes mellitus puesto que en ellos las concentraciones plasmáticas de insulina ya no reflejan únicamente la resistencia a la insulina, sino que dependen también del grado de hiperglucemia y de fallo de la célula β; no es válido ni siquiera en fallos mínimos de la célula β. Se suele utilizar como punto de corte el valor de 16 µU/mL, aunque esta cifra tampoco está universalmente aceptada como indicadora de resistencia a la insulina. El método HOMA3 enfatiza más el papel del hígado que otros métodos: explora esencialmente la habilidad de la insulina para inhibir la producción hepática de glucosa. El método consiste en hallar la media de tres determinaciones de glucemia e insulinemia extraídas a intervalos de 5 minutos, tras una noche de ayuno. Se introducen estos datos en normogramas en los que a cada par de valores de glucemia e insulinemia le corresponden otro par de valores de resistencia a la insulina y de % de funcionamiento de la célula beta. 73 I 0 ’ (µU / mL) × G 0 ’ ( mmol / L) 22, 5 20 × I 0 ’ (µU / mL) % función de célula β = G 0 ’ ( mmol / L) – 3, 5 IR = Si la glucemia está en mg/dL, se debe multiplicar por 0,05551 o dividir por 18 para obtener su valor en mmol/L. Cuanto mayor sea el valor obtenido, mayor resistencia insulínica presenta el paciente. Los valores corte para el diagnóstico de insulinresistencia por HOMA varían entre los distintos estudios entre 3,34 y 3,85. El inconveniente de este método es su imprecisión, pues los resultados dependen mucho del método de laboratorio utilizado para la medición de insulina. Pueden afectarse por el estrés o el ejercicio, por lo que las mediciones siempre deben realizarse en condiciones basales. Además, puede afectarse por la pulsatilidad en la secreción de insulina, por lo que se debe medir la insulina plasmática en varias ocasiones a lo largo de 15 minutos. Incluso así, el elevado coeficiente de variación de la medida de insulinresistencia por HOMA en diferentes días (10-30 %) hace que su uso se limite en muestras pequeñas (n < 50). Es más preciso en las personas con niveles de glucemia casi normales, siendo menos eficaz en pacientes con diabetes tipo 2 establecida. Aunque la imprecisión limita la utilidad práctica del cálculo de insulinresistencia mediante HOMA en una muestra aislada, las correlaciones significativas que se encuentran al comparar la insulinresistencia obtenida por HOMA con el gold standard (clamp), y su sencillez, respaldan su utilización. En efecto, el modelo encuentra correlaciones muy buenas con el clamp euglucémico: r = 0,826 – 0,887. El TTOG8 es un método ampliamente utilizado, que inicialmente se desarrolló para clasificar la tolerancia a la glucosa de los pacientes. Puesto que la glucemia y la respuesta de insulina en este test reflejan la capacidad de las células β para segregar insulina y la sensibilidad de los tejidos a la insulina, también es un método muy utilizado para valorar la resistencia a la insulina. Las cifras de insulinemia más utilizadas para diagnóstico de hiperinsulinismo son 16 µU/mL en la basal y 62 o 63 µU/mL en la medición a los 120 minutos. La sensibilidad a la insulina se ha calculado mediante distintas fórmulas a partir de las glucemias e insulinemias obtenidas 74 durante la prueba: se han utilizado el producto del área bajo la curva de glucemia y del área bajo la curva de insulinemia, una estimación de la captación de glucosa dividido por el logaritmo de la insulinemia, el ratio glucosa/insulina, obteniéndose mejores correlaciones con el producto glucemia × insulinemia (cuanto más bajo es, mayor sensibilidad a la insulina). La medición de la resistencia a la insulina mediante el método QUICKI9 ha sido descrita recientemente, obteniéndose buenas correlaciones con el clamp. Se han demostrado correlaciones del 0,78 con el clamp, mayor que el HOMA y mayor incluso que el modelo mínimo, pues también era válido para sujetos diabéticos. De la misma forma que el HOMA, no es válido para determinar la insulintesistencia en pacientes ancianos con diabetes tipo 2 mal controlada. Por tanto, en este tipo de pacientes, debería utilizarse otro índice de evaluación de la insulinresistencia diferente del HOMA y del QUICKI. IR = 1 log I 0 ’ (µU / mL) + log G 0 ’ ( mg / dL) Como conclusión, los métodos tienen todos una buena correlación puesto que parten de hipótesis similares. El más preciso es el clamp euglucémico hiperinsulinémico, puesto que parte de una glucemia fija. Se requiere asumir otras hipótesis para el modelo mínimo (las respuestas fisiológicas a una inyección de glucosa son más complejas) o el HOMA (considera sólo medidas basales). De entre los métodos indirectos, el HOMA es el más validado por el momento, aunque el QUICKI resulta prometedor. El TTOG también es un test muy práctico, pero se requiere que las cifras se validen con más estudios. La elección de uno u otro métodos no se debe basar en la validez de los métodos puesto que todos son válidos, sino que se debe basar en los objetivos y en el diseño del estudio, fundamentalmente el número de pacientes. Bibliografia 1 DeFronzo RA, Tobin JD, Andres R. Glucose clamp technique: a method for quantifying insulin secretion and resistance. Am J Physiol 1979; 237: E214-E223. 2 Bergman RN, Finegood DT, Ader M. Assessment of insulin sensitivity in vivo. Endocrine Reviews 1985; 6: 45-86. 75 3 MatthewsDR, Hosker JP, Rudenski AS, Naylor BA, Treacher DF, Turner RC. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia. 1985; 28: 412-419. 4 Haffner SM, Kennedy E, Gonzalez C, Stern MP, Miettinen H. A prospective analysis of the HOMA model. The Mexico City Diabetes Study. 5 Diabetes Care 1996;19: 1138-1141. 6 Ascaso JF, Romero P, Real JT, Priego A, Valdecabres C, Carmena R. Cuantificación de insulinorresistencia con los valores de insulina basal e índice HOMA en una población no diabética. Med Clin (Barc) 2001; 117: 530-533. 7 Bonora E, Targher G, Alberiche M, Bonadonna RC, Saggiani F, Zenere MB. Homeostasis model assessment closely mirrors the glucose clamp technique in the assessment of insulin sensitivity: studies in subjects with various degrees of glucose tolerance and insulin sensitivity. Diabetes Care. 2000; 23: 57-63. 8 Bonora E, Moghetti P, Zanzanaro C, Cigolini M, Querena M, Cacciatori V, Corgnati A, Muggeo M. Estimates of in vivo insulin action in man: comparison of insulin tolerance tests with euglycemic and hyperglycemic glucose clamp studies. J Clin Endocrinol Metab 1989; 68: 374-378. 9 Matsuda M, De Fronzo RA. Insulin sensitivity indices obtained from oral glucose tolerance testing: comparison with the euglycemic insulin clamp. Diabetes Care 1999; 22: 1462-1470. 10 Katz A, Nambi SS, Mather K, Baron AD, Follmann DA, Sullivan G, Quon MJ. Quantitative insulin sensitivity check index: a simple, accurate method for assessing insulin sensitivity in humans. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 2402-2410. 76 10. TRATAMIENTO DE LA DM TIPO 2 EN EL SÍNDROME METABÓLICO “Crónica de una muerte anunciada” Dr. Miguel Civera Andrés Unitat de Diabetes,. Hospital Lluís Alcanyís de Xàtiva (Valencia) 1. Introducción El Síndrome Metabólico está constituido por un complejo grupo de alteraciones metabólicas y vasculares cuyo nexo de unión es la resistencia insulínica (RI). La Diabetes Mellitus (DM) tipo 2 forma parte de este síndrome y puede ser considerada como una situación patológica heterogénea, causada por la combinación de RI y disfunción de la célula beta pancreática. La existencia de genes “ahorradores”, la presencia de obesidad abdominal, el consumo de dietas ricas en grasas saturadas e hidratos de carbono simples y los hábitos de vida sedentarios, entre otros factores, predisponen a la RI. Esta alteración metabólica produce una disminución de la captación de glucosa por el músculo esquelético y el tejido graso y un aumento de la neoglucogénesis hepática, lo que conllevará una situación de hiperglucemia, todo ello asociado a un incremento en la lipólisis con aumento del aflujo de ácidos grasos libres hacia el hígado. La asociación de gluco y lipotoxicidad ocasionaran el daño y disfunción de la célula beta (Figura 1). 77 El tratamiento de la DM tipo 2, en el contexto del Síndrome Metabólico deber ir orientado a conseguir los siguientes objetivos: – Reducción de la RI. – Prevención del fallo de la célula beta. – Corrección de las alteraciones metabólicas acompañantes: HTA, dislipemia, hipercoagulabilidad, disfunción endotelial... Los pilares en los que se basa dicho tratamiento son: – Cambios en el estilo de vida: – Dieta con limitación de los hidratos de carbono simples y las grasas saturadas. – Incremento de la actividad física. – Tratamiento farmacológico: la mayoría de consensos admiten el siguiente esquema terapéutico farmacológico1. DM tipo 2 + OBESIDAD METFORMINA Insulina nocturna Sulfonilureas o Metiglinidas o (–) Glucosidasas ¿3ºFÁRMACO? Sin embargo, en diferentes estudios, entre los que cabe destacar el UKPDS 342, observamos que el deterioro del control glucémico es progresivo e inexorable independientemente del tipo de fármaco utilizado. De hecho, a los 3 años del inicio de tratamiento con Metformina menos del 45% de pacientes mantenían una HbA1c <7 % (Figura 2). Ante esta realidad debemos plantearnos la siguiente cuestión: ¿Cuál es la causa del progresivo deterioro metabólico?. La respuesta, en parte, nos viene dada en uno de los subestudios del UKPDS3. En dicho trabajo, orientado a conocer el grado de control meta78 bólico a los 6 años de inicio del tratamiento farmacológico, podemos observar que la sensibilidad a la insulina medida por HOMA (homeostasis model assesment) se mantiene estable a los 6 años, independientemente del tratamiento con sulfonilureas o biguanidas. Por el contrario, la función de la célula beta, tras una mejoría inicial, va declinando progresivamente a partir del 1º año de inicio del tratamiento farmacológico (“una muerte anunciada”) (Figura 3). Con todo lo expuesto hasta ahora podemos extraer las siguientes conclusiones: – Los esquemas terapéuticos actuales no impiden el deterioro del control glucémico. – Debemos buscar estrategias que actúen directamente sobre la RI y la preservación de la función de la célula beta. A lo largo de la siguiente ponencia plantearé posibles estrategias que nos ayuden a enlentecer dicho deterioro metabólico. 2. Estrategias terapéuticas: nuevos fármacos 2.1. Las tiazolidinadionas Una opción para alcanzar los objetivos mencionados es la utilización de nuevos fármacos, como son las Tiazolidinadionas (TZD), agonistas de los receptores activados g del proliferador de peroxisomas (PPAR γ), que inducen la transcripción de genes implicados en el metabolismo glucolipídico y en la diferenciación de los adipocitos (Figura 4). Respecto al mecanismo de acción de dichos fármacos y sus diferencias respecto a metformina, he considerado interesante mostrar unas gráficas extraídas del trabajo de Inzucchi et al4 (Figura 5). Como podemos apreciar metformina actúa, fundamentalmente, disminuyendo la neoglucogénesis hepática, sin embargo, troglitazona (1ª TZD comercializada, que fue retirada por hepatotoxicidad) disminuye la RI, sobre todo, nivel periférico. Otra de los mecanismos por el cual las TZD pueden mejorar el control glucémico es por su efecto sobre la funcionalidad de la célula beta. En diferentes estudios observamos un incremento en la actividad de dichas 79 células, medido por HOMA, tras tratamiento con rosiglitazona5 o con pioglitazona6 (Figura 6). Incluso en modelos animales (ratas diabéticas obesas) se ha observado un incremento en la cantidad de células beta tras el tratamiento con estos fármacos7. Estos efectos hacen prever que con la utilización de estos fármacos se enlentezca el deterioro del control metabólico. 2.2. Orlistat y sibutramina Otra opción terapéutica es el tratamiento intensivo encaminado a la reducción ponderal. Sin embargo, el fracaso a largo plazo de los programas de pérdida de peso conlleva una auténtica desmoralización de los pacientes y del personal sanitario. Este sentimiento de frustración hace que no se dediquen los esfuerzos necesarios a este aspecto tan importante en el tratamiento de la DM tipo 2 en el Síndrome Metabólico. Desde hace unos años disponemos de fármacos (Orlistat y Sibutramina), cuya eficacia en el tratamiento de la obesidad a largo plazo podríamos calificar de moderada, pero que suponen una nueva alternativa, sobre todo si tenemos en cuenta que pequeñas pérdidas ponderales se acompañan de gran mejoría en el control metabólico. En la Figura 7 observamos una tabla comparativa de los estudios más importantes realizados con Orlistat8 y Sibutramina9 en cuanto a su repercusión sobre el control glucémico en pacientes diabéticos obesos. 3. Consideraciones finales Con todo lo expuesto anteriormente podemos extraer las siguientes consideraciones: – Es necesario un tratamiento precoz y agresivo de la DM tipo 2. – Con la utilización de nuevos fármacos (TZD), sobre todo en estadios iniciales de la enfermedad, probablemente, se obtenga un enlentecimiento del deterioro metabólico. – No debemos olvidar la importancia del tratamiento del sobrepeso y la obesidad y recurrir a la utilización de fármacos (Orlistat y Sibutramina) cuando sea necesario. 80 Figuras Figura 1 Figura 2 81 Figura 3 Figura 4 82 Figura 5 Figura 6 83 Figura 7 Bibliografia 1 Documento de consenso. Endocrinología y Nutrición 2001; 48: 82-97. 2 UKPDS 34. Lancet 1998; 352: 854-65. 3 UKPDS 16. Diabetes 1995; 44: 1249-58. 4 Inzucchi S, Maggs D, Spollet G et al. NEJM 1998; 338: 567-72. 5 Lebovitz HE, Dole Jf, Patttwardhan R et al. J Clin Endocrinolog Metab 2001; 86: 280-88. 6 Rosenstock J. Diabetología 2000; 43: 83. 7 Finegood DT, McArthur MD, Kojwand D et al. Diabetes 2001; 50: 72. 8 Kelley D, Bray G, Pi-Sunyer F et al. Diabetes Care 2002; 25: 1033-41. 9 McNulty S, Ur E, Williams G et al. Diabetes Care 2003; 26: 125-31. 84 11. CASO CLINICO: SINDROME DE CUSHING Y ADENOMAS SUPRARRENALES BILATERALES Dr. Santiago García Torres Sección de Endocrinología y Nutrición Hospital Universitario Doctor Peset de Valencia Caso clínico Motivo de consulta: – Estudio de síndrome de Cushing (SC) Antecedentes personales: – No alergias a fármacos. – Fumadora de 20-30 cigarrillos/día. – No hábito enólico. – HTA diagnosticada en agosto 2000 sin tratamiento. – No DM. No dislipemia. – No antecedentes cardiopulmonares. – Obesidad grado I. – Síndrome depresivo en tto farmacológico desde hace 3 años. 85 – Infertilidad en estudio por ginecología: Menarquia a los 14 años, ciclos regulares; nuligesta. No toma anticonceptivos orales. – Administrativa. Vida sedentaria. – Tratamiento habitual: paroxetina. Antecedentes familiares: – Padres y hermanos sanos. Enfermedad actual: Mujer de 41 años remitida desde endocrinólogo de zona para estudio de SC: – Inicialmente consulta Endocrinólogo de zona por: infertilidad y aumento de prolactina (49 mg/dl) – Clínicamente llama la atención la obesidad troncular con facies redondeada, HTA, aumento de peso (en los últimos 5 años 20 kg), la fragilidad capilar y la debilidad muscular en cintura pelviana. – EC: cortisol basal 18 µg/dl, CLU 1102 µg/24h, FSH 32 U/l, LH: 14 U/l, estradiol: 55 pg/ml, PRL: 33 ng/ml, T4L: 0.8 ng/ml, TSH: 0.97 mU/l – Ante estos hallazgos se remite al hospital para completar estudio. Datos clínicos sugestivos de síndrome de Cushing: – Debilidad muscular en cintura pelviana. – Fragilidad capilar (facilidad para producirse hematomas) – Síndrome depresivo. – HTA (160/100 mmHg) – Infertilidad. Exploración física: – Consciente y orientada, buen aspecto general, eupneica en reposo. – Peso: 83 kg, Talla: 161cm, IMC: 32 kg/m2. Cintura 94cm. – Obesidad androide. 86 – Facies redondeada y capilares visibles en mejillas. – Grasa a nivel de huecos supraclaviculares y en la parte posterior del cuello (giba de búfalo). – AC: tonos rítmicos. – AP: murmullo vesicular conservado. – Abdomen: blando, globuloso, depresible no doloroso, no masas ni megalias. – MMII: livedo reticularis con algún hematoma. Pulsos pedios presentes y simétricos. Sospecha diagnostica: – Síndrome de Cushing. Exploraciones complementarias: – BQ: glu: 75 mg/dl, urea: 33 mg/dl, creatinina.0.8 mg/dl, ac úrico: 5.2 mg/dl, CT: 163 mg/dl, TG:110 mg/dl, HDL: 38 mg/dl, LDL: 103 mg/dl, GOT: 16 mg/dl, GPT:25 mg/dl, GGT:22 mg/dl, FA:154 mg/dl, proteínas:6.0 mg/dl, Ca:9.1 mg/dl, Na:140 mg/dl, K:4.5 mg/dl – Hemost: INR: 0.9, fibrinógeno: 351 – Hemogr: HB: 14.2, HTO: 41.3, VCM: 100, HCM: 34.5, L. 11900 (L: 22.9 %, PMN:70%, eosin: 0.5 %), plaq: 282000 – ECG: RS 60 lpm sin alteraciones de repolarización. – Basal (4/5): cortisol: 9.5 µg/dl ACTH: <5 pg/ml – Ritmo (4/5): Cortisol 23h: 11.6 µg/dl ACTH <5 pg/ml – DXM débil (0.5/6h/2d) (5 al 7/5): Post: cortisol: 11 µg/dl ACTH <5 pg/ml CLU: 220 µg/24h (2000cc) – Basal (8/5): cortisol: 10 µg/dl ACTH <5 pg/ml CLU: 185.6 µg/24h (1600cc) Impresión diagnostica: SINDROME DE CUSHING ACTH INDEPENDIENTE. – CLU: 1102, 185,6, 220. – Ruptura del ritmo de cortisol. 87 – Ausencia de frenación débil con DXM. – ACTH frenada. Diagnóstico etiológico: (estudios de imagen) – TAC suprarrenales con contraste iv: o Lesiones en ambas glándulas suprarrenales: derecha 4 cm e izquierda de 7 cm de diámetro máximo, con densidad homogénea y bordes bien definidos. o Lesiones con medidas de atenuación de –5 a –7 unidades de Hounsfield. Dichas unidades objetivan la presencia de componente graso por lo que pueden corresponder a adenomas adrenales. o No se objetivan otras alteraciones. Diagnostico diferencial: – Adenomas suprarrenales bilaterales productores de cortisol. – Adenoma suprarrenal izquierdo productor de cortisol más incidentaloma suprarrenal derecho. – RM abdominal. 88 – Gammagrafía suprarrenal con yodo colesterol (7/01): o Imagen asimétrica, tanto en tamaño como en función. o La suprarrenal izquierda es de mayor tamaño y con gran intensidad en la captación del trazador, que se manifiesta en la exploración a las 48 horas y aumento a las 72 horas. o La glándula contralateral es de menor tamaño y muestra una débil captación a las 48 horas y algo mayor a las 72 horas, pero menos intensa. o “Resultado compatible con adenoma izquierdo, y aunque poco frecuente, podría estar asociado a hiperplasia contralateral”. – RM abdominopélvica sin contrate (7/01): 89 o Se identifican 2 masas suprarrenales. Derecha de 4 cm e izquierda de 7.5 cm, estando ambas en relación con adenomas suprarrenales. o Hallazgo accidental de 2 quistes hepáticos (segmentos 1 y 5) Impresión diagnóstica: SC ACTH INDEPENDIENTE CON ADENOMAS BILATERALES. – Se comenta con la paciente la posibilidad de que ambos adenomas suprarrenales produzcan cortisol, pero existe la posibilidad de que se trate de un adenoma suprarrenal productor izquierdo y un adenoma suprarrenal no secretor derecho. – Teniendo en cuenta que la suprarrenalectomía unilateral evitaría el tratamiento crónico sustitutivo con corticoides, de acuerdo con la paciente se decide realizar inicialmente suprarrenalectomía izquierda por vía laparoscópica, asumiendo los riesgos de no curación (que precisaría posteriormente una suprarrenalectomía derecha en un segundo tiempo) Evolución: – Durante el estudio del diagnóstico etiológico se inicia tratamiento sintomático para controlar la producción de cortisol y la clínica derivada del mismo, realizando ajustes en la dosis según la clínica y los controles analíticos. – Se inicia tto: ketoconazol 600 mg/día (6/01) Irbesartán 300 mg/día – Clínica: Aumento de TA y peso, malestar general. – Control función hepática y de niveles de cortisol para ajustar el tratamiento. – Cortisol basal 16µg/dl, CLU: 93.8 µg/24h (1250cc) – BQ: GOT: 30mg/dl, GPT: 59 mg/dl, GGT: 35 mg/dl, FA: 152 mg/dl, BR: 0.31 mg/dl, Na: 145 mg/dl, K: 4.5 mg/dl (7/02) – Tratamiento: ketoconazol 600 mg/d. (7/01) 90 Añadimos al Irbesartán 12.5 mg/día de hidroclorotiazida. – Tratamiento: Ketoconazol 600 mg/d (GOT: 20 mg/dl, GPT: 32 mg/dl, GGT:17 mg/dl) (10/01) Añadimos al tto antihipertensivo Doxazosina 4 mg/día. – Pendiente de intervención quirúrgica. – Ingreso para suprarrenalectomía izquierda. – 24/04/02: suprarrenalectomía izquierda vía laparoscópica sin complicaciones. o 24/4: hidrocortisona 100 mg/8h en 250 cc SF en perfusión. o 25/4: DXM: 2 mg/12h. o 26/4: DXM: 1 mg/día vo o 29/4: se suspende la DXM dada la estabilidad y el buen control tensional y clínico (vigilamos la TA: si < 90/50 mmHg dar DXM 1 mg/día) – Ingreso en ECR postcirugía para evaluar curación versus persistencia de la enfermedad. o 2/5/2: supresión nocturna con 2 mg DXM ; Post: cortisol: 3.4 mcg/dl ACTH <5 pg/ml CLU: 57.8 mcg/24h (1700cc). o 5/5/2: Ritmo de cortisol: cortisol 23h: 4.2 mcg/dl ACTH <5 pg/ml o 6/5/2: CLU: 43 mcg/24h (1200cc) o Días 3, 4, y 5 TA 90/60 mmHg (no tto antiHTA, K: 3.8-5 mg/dl) o Anatomía Patológica: Adenoma suprarrenal izquierdo. Estudio funcional tras la cirugía: CLU: normal Ritmo de secreción de cortisol conservado y supresión nocturna adecuada. Al parecer curación del SC e insuficiencia suprarrenal transitoria postcirugía. 91 Plan: – Alta con DXM 0.5 mg/día. – Se mantiene DXM durante 3 meses, analítica 48 h sin tomar la DXM y pasar a días alternos. o Analítica (tras 48 sin DXM): cortisol basal 3 mcg/dl ACTH: 7 o Aún no se ha recuperado la suprarrenal derecha. o Está tomando DXM 0.5 mg/d y Xenical® (separado en la toma de la DXM) o Se mantiene tto y control en 3 meses con analítica 48 h tras la DXM y seguir tto hasta próxima visita (valorar recuperación del eje) – Noviembre 02: analítica tras 48 h sin DXM: cortisol 8h: 3.3 mcg/dl ACTH <5 pg/ml. Aun no se ha recuperado la suprarrenal derecha. Se pauta DXM 0.5 mg a días alternos. – Enero 03: analítica tras 48 h sin DXM: cortisol 8h: 5.5 mcg/dl ACTH 9.2 pg/ml CLU 17.5 mcg/24h. Clínicamente asintomática. Mantenemos DXM 0.5 mg/48h. RM abdominal de control: adenoma suprarrenal derecho de 3.5 cm de diámetro y colección líquida en el lecho quirúrgico de 6.5 cm. 92 Conclusión – Síndrome de Cushing ACTH independiente por adenoma suprarrenal izquierdo con curación tras cirugía, presentando hasta el momento insuficiencia suprarrenal secundaria. – Adenoma suprarrenal derecho no secretor. Bibliografia 1 Invitti C; Giraldi FP; Martin M; Cavagnini F and the Study Group of the Italian Society of Endocrinology on the pathophysiology of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. Diagnosis and management of Cushing´s syndrome: results of an Italian multicenter study. J Clin Endocrinol Metab. 1999; 84(2):440-448. 2 Lacroix A; Bolte E; Tremblay J; Dupre J; Poitras P; Fournier H; Garon J ; Garrel J ; Bayard F, Taillefer R ; et al. Gastric inhibitory polypeptide-dependent cortisol hypersecretion: a new cause of Cushing´s syndrome. N Engl J Med 1992 Oct 1; 327 (14): 974-80. 3 Tsagarakis S; Tsigos C; Vassilious V; Tsiotra P; Pratsinis H; Kletsas D; Trivizas P; Nikou A; Mavromatis T; Sotsius F; Raptis S; Thalassinos N. Food-dependent androgen and cortisol secretion by a gastric inhibitory polypeptide-receptor expressive adrenocortical adenoma leading to hirsutism and subclinical Cushing´s syndrome: in vivo and in vitro studies. J Clin Endocrinol Metab 2001 Feb; 86(2): 583-9. 4 Lumachi F; Zuccetta P; Marzola MC; Bui F; Casarrubea G, Angelini F, Favia G. Usefulness of CT scan, MRI and radiocholesterol scintigraphy for adrenal imaging in Cushing´s syndrome. Nucl Med Commun. 2002 May; 23(5).469-73. 93 12. MUJER DE 65 AÑOS CON DOLOR LUMBAR Y EDEMAS EN MIEMBROS INFERIORES. Dra. Mercedes Ferrer Gómez, Dra.Marta Arraez Monllor Servicio de Endocrinología y Nutrición Hospital Virgen de la Arrixaca. de Murcia Caso clínico Describimos el caso de una mujer de 65 años que consulta en Puerta de Urgencias de nuestro hospital por edemas en miembros inferiores de tres meses de evolución que se han hecho más acusados en las últimas dos semanas. Estos se acompañan de dolor lumbar de carácter mecánico de 15 días de evolución. Entre sus antecedentes personales destaca: – DM etiquetada como tipo 2 y diagnosticada 15 días antes de la consulta por cifras de glucemia capilar de 500 mg/dl, sin acidosis, cetonuria ni síntomas cardinales. Actualmente en tratamiento con glibenclamida (15 mg/día) y metformina (1700 mg/día). – No hipertensión arterial ni dislipemias conocidas. – Apendicectomizada en la infancia – Menarquia a los 11 años, menopausia a los 40 años. Ciclos menstruales normales. G0A0V0. 95 El cuadro clínico que describe la paciente se caracteriza por los siguientes componentes: – Edemas bilaterales y simétricos en extremidades inferiores, progresivamente crecientes, que en los últimos días tienden a generalizarse. – Dolor lumbar mecánico, no irradiado, que no cede con analgesia habitual y que dificulta la deambulación. – Progresivo engrosamiento de cara y cuello. – Astenia marcada. En la exploración física destaca: – Datos antropométricos: Peso 68,5 kg, talla 143 cm, IMC 33,5. – TA: 190/100 (TAS/D elevada en repetidas tomas a lo largo de los días). – Facies redondeada, con marcado edema palpebral. Hirsutismo facial. – Giba de búfalo. – Distribución troncular de la grasa. – Aumento generalizado de la pigmentación cutánea. – Edemas bilaterales y simétricos, con fóvea, en extremidades inferiores hasta raíz de muslos. – Múltiples hematomas en extremidades (que la paciente achacaba a Figura 1. pequeños traumatismos). Datos analíticos: – Bioquímica: Glucemia 350 mg/dl, urea 26 mg/dl, creatinina 0,7 mg/dl, albúmina 2,8 g/dl, calcio 8 mg/dl, fósforo 2,4 mg/dl, GOT 96 59 U/L, GPT 122 U/L, GGT 1177 U/L, LDH 1014 U/L, FA 648 U/L, amilasemia 84 U/L, Na 143 mEq/L, K 2,4 mEq/L, Cl 91 mEq/L. – Gasometría venosa: pH 7,51, HCO3 40. – Hemograma: Hemoglobina 12,6 g/dl, hematocrito 37 %, plaquetas 116.000, leucocitos 11.100 (10.000 neutrófilos, 500 linfocitos). – Coagulación: normal. Sospecha diagnóstica: Analizadas todas las características del caso se llegó a la sospecha diagnóstica de Síndrome de Cushing por: – Cambios morfotípicos: cara de luna llena, giba de búfalo, obesidad troncular, fragilidad cutánea, hirsutismo… – Cambios hidroelectrolíticos: retención hídrica, alcalosis hipopotasémica. – Neutrofilia con lifopenia Destacó, por otra parte, la presencia de datos sugerentes de Sdme. De Cushing por secreción ectópica de ACTH (hiperpigmentación cutánea, alteraciones electrolíticas, hipertensión arterial). Diagnóstico de Síndrome de Cushing: Para llegar al diagnóstico del cuadro se realizaron determinaciones basales de ACTH y cortisol, así como un test de frenado débil y fuerte con dexametasona. Los resultados se muestran en las siguientes tablas: Cortisol ACTH Basales Sangre:96 mcg/dl (9-26.1) Orina:1550 ng/24 H. (11-90) Ritmo: 91 mcg/dl 40 pg/ml (9-52) Frenación débil Sangre: 61.4 mcg/dl Orina: >1000 ng/24 H 391 pg/ml Frenación fuerte Sangre: 85 mcg/dl Orina: 1520 ng/24 H 365 pg/ml 97 Testost L Basales DHEAs 1.1 pg/ml(0.2- 104 mcg/100 3.2) ml (35-430) Androst 17OHPr 15.4ng/ml(0.41.8) 3.3 ng/ml(0.11.3) F. débil 1.8 pg/ml 101 mcg/100 ml 16.4 ng/ml 3.2 ng/ml F. fuerte 0.0 pg/ml 90 mcg/100 ml 5.1 ng/ml 17 ng/ml Con los resultados obtenidos se confirmó el diagnóstico de Sdme. De Cushing que parecía, por la ausencia de frenado de secreción de cortisol con altas dosis de dexametasona, secundario a producción ectópica de ACTH. Se realizaron otras determinaciones analíticas para completar el estudio: √ T4L 0.8 ng/dl, TSH 1.47 uUI/ml. √ FSH 1.5 mUI/ml (25-139), LH <0.1 mUI/ml (7-65), estradiol 28 pg/ml (<46), progesterona 2.5 ng/ml (<0.8), PRL 326 mUL/ml, testosterona 1.3 pg/ml. √ GH basal 0.1 ng/ml (0-10), IGF-1 34 ng/ml (131-198). √ 5OHIndolacético urinario: 31.1mg/24h (normal<7). √ Calcitonina: 2900 pg/ml. √ PTH 165 pg/ml. √ Catecolaminas urinarias normales. √ Gastrina, insulina y péptido C normales. √ Ca 19.9: 131 (n<37). Pruebas de imagen: Rx tórax: Patrón intersticial en bases. Rx abdomen: Normal. Rx columna dorsolumbar: Aplastamiento de D10 y D8. Marcada osteoporosis. RNM hipofisaria: Silla turca parcialmente vacía. 98 Figura 2. Eco abdominal: Hepatomegalia de ecogenicidad aumentada y múltiples lesiones focales en su interior que impresionan de metástasis. Eco tiroidea: Tamaño y ecoestructura normales. TC torácico: Pequeño nódulo en región posterior de LS de pulmón izquierdo, lateral al cayado aórtico. (Fig 3) TC abdominal: (Fig. 4) ➢ Imágenes hipodensas en segmentos II y VIII hepáticos (1 y 1.5 cm respectivamente). 99 ➢ Hiperplasia suprarrenal izquierda. Suprarrenal derecha hiperplásica/adenomatosa (3 × 1.5cm). ➢ Cabeza de páncreas aumentada de tamaño. Figura 3. Figura 4. 100 PAAF hepática: No se obtienen células neoplásicas. Gammagrafía con Octreótido-In111: Ausencia de captación. Arteriografía pancreática: Normal. Estudio del tubo digestivo: Normal. Gammagrafía con SESTAMIBI: Ausencia de focos de captación patológicos. Hipótesis diagnósticas: Estudiando en conjunto todos los hallazgos obtenidos en las pruebas complementarias, la paciente fue diagnosticada de Síndrome de Cushing secundario a tumor carcinoide plurisecretor (ACTH, PRL, calcitonina) con metástasis hepáticas. El origen de este podría ser: – Tumor carcinoide bronquial (causa más frecuente en la actualidad de producción ectópica de ACTH). – Tumor carcinoide digestivo (incluido páncreas), con la posibilidad de formar parte de un Síndrome de Neoplasia Endocrina Múltiple tipo 1. Actitud terapéutica: Ante la imposibilidad de localización del tumor primario y la presencia de metástasis hepáticas, se intentó tratamiento con ketoconazol a dosis crecientes, que tuvo que ser suspendido por empeoramiento de la función hepática. Finalmente se decidió realizar una suprarrenalectomía bilateral con biopsia hepática intraoperatoria. El análisis anatomopatológico de las piezas confirmó el diagnóstico, siendo positivo el estudio inmuno-histológico de ACTH. El estudio genético de MEN 1 fue negativo. La paciente falleció en el postoperatorio tardío como consecuencia de una bronconeumonía bilateral, no siendo posible la realización de necropsia. Bibliografia 1 Limper AH, Carpenter PC, Scheithauer B, Staats BA. The Cushing syndrome induced by bronchial carcinoid tumors. Ann Intern Med 1992;117:209-214. 101 2 McCarthy KE, Woltering EA, Espenan GD, Cronin M, Maloney TJ, Anthony LB. In situ radiotherapy with 111In-pentetreotide: initial observations and future directions. Cancer J Sci Am 1998;4:94-102. 3 Kulke MH, Mayer RJ. Carcinoid tumors. N Engl J Med 1999;340:858868. 4 Harpole DH Jr, Feldman JM, Buchanan S, Young WG, Wolfe WG. Bronchial carcinoid tumors: a retrospective analysis of 126 patients. Ann Thorac Surg 1992;54:50-55. 5 Orth D. Chusing's Syndrome. N Engl J Med 1995;332:791-803. 6 Terzolo M, Reimondo G, Ali A; Bovio S, Daffara F, Pacotti P, Angeli A. Ectopic ACTH syndrome: molecular bases and clinical heterogeneity. Ann Oncol. 2001;12 Suppl 2:S83-7. 102 13. DIABETES MELLITUS INESTABLE. ¿EXISTE REALMENTE? Dr. Carlos Pardo Servicio de Endocrinología y Nutrición Hospital General Universitario de Alicante 1. Introducción Clásicamente, se ha definido a los pacientes con Diabetes Mellitus lábil como aquellos pacientes que presentan amplias variaciones en sus niveles de glucemia. La primera vez que aparece este término en la literatura es en 1934 (Woodyatt. Textbook of Medicine). En aquella época no se disponían de los medios actuales y probablemente la mayoría de los pacientes presentaban un control glucémico errático debido a un inadecuado tratamiento. Hoy en día con los nuevos análogos de insulina disponemos de un arsenal terapéutico mucho mayor para asemejar el tratamiento a la secreción fisiológica del páncreas. Por tanto una definición más actual sería la de pacientes con pobre control glucémico (gran variabilidad) pese a insulinoterapia intensiva (múltiples dosis o CSII) y en los que se descarta cualquier otra causa para su inestabilidad1. 103 Caso clínico Se trata de una mujer de 24 años con Diabetes Mellitus tipo1 inestable. Fue diagnosticada de diabetes a los cuatro años tras un síndrome metabólico, tiene asma bronquial extrínseco (que controló con inmunoterapia) y no presenta complicaciones crónicas relacionadas con la diabetes. Presentó un buen control metabólico hasta la pubertad pero desde entonces ha tenido varios ingresos por cetoacidosis diabética y un mal control metabólico crónico (HbA1c=11.8.) Hace 2 años se instauró tratamiento con infusión de insulina subcutánea continua en bomba con mejoría del control metabólico (HbA1c=8.2). Sin embargo, a los pocos meses, volvió a ingresar con cetoacidosis. En esta ocasión el cuadro se acompañaba de malestar general, dolor abdominal y febrícula. Al ingreso se objetivó una elevación de los reactantes de fase aguda y un patrón analítico típico de colestasis. Se solicitó una radiografía de tórax y una ecografía abdominal que fueron normales así como el sedimento de orina. Se extrajeron hemocultivos que fueron positivos para gérmenes Gram negativos y se comenzó con tratamiento antibiótico ajustado según el antibiograma. Ante la sospecha de colangítis aguda se solicitó una colangioresonancia que informó de una variante anatómica del cístico sin quedar claro si dicha anomalía justificaba la clínica. La paciente prosiguió con picos febriles y con hemocultivos persistentemente positivos para distinto gérmenes Gram negativos cada vez más resistentes a los antibióticos pautados. Durante todo este tiempo, el control metabólico fue muy irregular, pese a tratamiento con insulina intravenosa en perfusión continua, precisando dosis de insulina que oscilaba entre quince y noventa unidades por día y alternado las hipoglucemias prolongadas con episodios de hiperglucemia cetósica. Por todo ello se decidió realizar laparotomía exploradora con colecistectomía cuyo estudio anatomopatológico evidenció una leve inflamación de los conductillos biliares pudiendo estar en relación con un hígado de sepsis o con una colangítis aguda. Tras la intervención la paciente permaneció afebril durante una semana y mejoró el control metabólico, pero pasado este tiempo se presentaron nuevos picos febriles con hemocultivos positivos. Se realizaron las siguientes pruebas, todas ellas sin objetivar patología: TAC craneal, de senos y toraco-abdominal, gastroscopia y colonoscopia con toma de biopsia, tránsito gastrointestinal, gammagrafía con galio, ecocardiografía y ERCP. 104 Tras esto el cuadro se resolvió de forma espontánea y la paciente fue dada de alta con el diagnóstico de bacteriemias de origen no filiado. A los tres meses vuelve a presentar nuevo episodio de cetoacidosis, esta vez sin sintomatología infecciosa acompañante. La paciente niega omisión de insulina ni transgresión dietética. Sin embargo al descargar los datos de la bomba de insulina observamos varias irregularidades. (omisión de bolus y de basal, administración de bolus nocturnos). Durante el ingreso vuelve a presentar un control metabólico muy irregular con grandes variaciones en los niveles de glucemia plasmática, pese a tratamiento insulínico intensivo, por lo que se decide traslado a otro centro hospitalario de referencia. En dicho centro la paciente persiste con mal control glucémico alternando los episodios de cetoacidosis con hipoglucemias profundas y prolongadas por lo que es diagnosticada de Diabetes Mellitus inestable y se le realiza trasplante de páncreas. A las 48 horas del mismo es necesaria una transplantectomía, tras trombosis de la vena esplénica y necrosis del injerto. Actualmente la paciente está en tratamiento con insulina subcutánea continua mediante bomba de infusión, persiste con mal control metabólico (HbA1c=10.9) y ha presentado tres ingresos por cetoacidosis en los últimos 6 meses, uno de ellos acompañado de fiebre y hemocultivos positivos para gérmenes de la flora oral y vaginal de manera simultánea. Discusión Nos encontramos ante una paciente con diabetes mellitus tipo 1 con mal control y con bacteriemias de origen no filiado. ¿Se trata de una diabetes mellitus inestable o de una paciente manipuladora o con un trastorno facticio? Existen unas características similares que definen a este grupo de pacientes: se tratan de mujeres jóvenes, con IMC superior a 25 Kg/m2, oligomenorrea y problemas psicológico y psiquiátricos1. Dada la dificultad diagnóstica se han propuesto varios algoritmos diagnostico-terapéuticos2, encontrándose en la mayoría de los casos con problemas de tipo psicológico (30% enfermedad facticia, 30 % manipuladores, 25 % trastorno de comunicación, 13 % resistencia a la insulina y 13 % gastroparesia diabética)3. 105 En cuanto a las soluciones terapéuticas tenemos tres opciones: 1. Bomba de insulina subcutánea: para algunos autores, la falta de respuesta a este tratamiento constituye un criterio diagnóstico, siendo esto más relevante en el grupo de mujeres jóvenes con diabetes de larga evolución y mal control metabólico relacionado con la menarquia4. Puede ser eficaz en los casos en los que predominen las hipoglucemias. 2. Bomba de insulina intraperitoneal: solo en casos seleccionados. Disminuye la frecuencia de los ingresos hospitalarios pero no normaliza el control metabólico ni mejora la calidad de vida5. 3. Trasplante de páncreas aislado: indicado ante descompensaciones glucémicas agudas frecuentes y graves, en caso de existir problemas emocionales con la administración de la insulina y cuando no se pueden evitar la aparición de complicaciones con la insulinoterapia6. La evolución de estos pacientes es incierta, con muertes precoces por descompensaciones agudas, aunque la mayoría suelen mejorar a partir de los 30 años de forma espontánea ante cambios en su estructura vital. Hay estudios que niegan mayores complicaciones crónicas a largo plazo7. Conclusiones Es primordial diferenciar si estamos ante un paciente con una Diabetes Mellitus inestable o ante un paciente diabético inestable, para no realizar maniobras diagnóstico-terapéuticas que resulten potencialmente nocivas para el paciente. Bibliografía 1 Pickup and Williams. Textbook of Diabetes.. Cap 36. Pag 36.12. 2 Shade D. Diabetes Care. 1985. 8; 5-11.3. Shade D. Diabetes Care. 1985. 8; 12-19. 4 Pickup J. Diabetes Care 1983;6 279-284. 5 DeVries J. Diabetes Medicine 2002 19, 496-501. 6 Clinical Practice Recommendations. ADA 2003. 7 Tattersall R. BMJ 1991;302. 1240-3. 106 14. DM TIPO 2 EN EL NIÑO/ADOLESCENTE Dra. Isabel Mascarell Servicio de Endocrinología y Nutrición Hospital Universitario La Fe de Valencia 1. Caso clínico Varón de 12 años que consulta por hiperglucemia (glucemia capilar de 273 mg/dl), descubierta de manera casual tras una pérdida de consciencia por un síncope vasovagal. El paciente presenta además polidipsia, poliuria y polifagia sin pérdida de peso de un mes de evolución. Se confirma el diagnóstico de diabetes mellitus (DM) al realizar una analítica en ayunas y aparecer una glucemia de 191 mg/dl. Como antecedentes personales fisiológicos destaca que el paciente nació a término, vía vaginal no instrumental y su peso al nacer fue de 4000 g. Recibió lactancia materna durante el primer trimestre. Entre sus antecedentes familiares, es importante reseñar que su madre presenta una DM tipo 2, hipertensión arterial, hiperlipemia mixta, obesidad grado 2 y padeció un infarto agudo de miocardio a los 38 años, ha tenido cólicos nefríticos de repetición tratada con litotricia y se le realizó una nefrectomía por un tumor benigno. Su padre no presenta antecedentes patológicos de interés. Tiene dos hermanos, el mayor fue diagnosticado de una DM tipo 2 a los 18 años y el menor está sano. 107 A la exploración física presenta una talla de 145,3 cm, un peso de 69 kg y un IMC 33 kg/m2. No acantosis nigricans, resto de la exploración es normal. Dentro del estudio de su recién diagnosticada diabetes se solicita una bioquímica de la que destacan los siguientes valores: glucemia 191 mg/dl, colesterol total 290 mg/dl, HDL 41 mg/dl, LDL 204 mg/dl, VLDL 44,2 mg/dl, triglicéridos 221 mg/dl, Apo B 168,3 mg/dl , Apo A 124,3 mg/dl, Apo B/Apo A 1,35, HbA1c 8,4 %, bilirrubina total 0,9 mg/dl, GOT/GPT 59/133 UI/L, GGT 61 UI/L. Insulinemia basal 10 µU/ml, péptido C basal 3,28 ng/dl. HOMA 4,71. Haplotipo: HLADR 3/DR 4. Anticuerpos GAD, IA2, ICA negativos. Se inicia tratamiento con insulina 0,7 UI/Kg/día y dieta. Durante el seguimiento se detecta hipertensión por MAPA y microalbuminuria de 25 µg/min/1,73 m2. Se inicia tratamiento con captopril 75 mg/ 12 horas y fenofibrato 200 mg/día. Al finalizar el primer año se consigue retirar la insulina iniciándose tratamiento con metformina hasta alcanzar dosis de 1700 mg/día. Durante el año siguiente el paciente presenta controles de HbA1c en torno a 7 %, acompañándose esto de una pérdida de peso. Actualmente presenta una nueva ganancia ponderal y una HbA1c de 9,2 %. Discusión Con los datos clínicos y bioquímicos que disponemos el paciente, que actualmente cuenta con catorce años y medio, ha sido diagnosticado de una diabetes mellitus tipo 2. Teniendo en cuenta los valores de índice de masa corporal (IMC) para el diagnóstico de obesidad a los 12 años que publica Cole et al.1, nuestro paciente presenta una obesidad en el momento del diagnóstico. Aproximadamente el 25 % de los niños obesos entre 4 y 10 años y el 21% entre los 11 y 18 años presentan una tolerancia anormal a la glucosa y hasta el 4 % de los niños de esta última franja de edad presentan una diabetes mellitus tipo 2 no diagnosticada2. La ausencia de cetonuria en el momento del diagnóstico apoya el diagnóstico, aunque en ese momento del diagnóstico hasta un 33 % de los pacientes con DM tipo 2 pueden presentar dicha alteración3. Aunque la DM tipo 2 es una enfermedad poligénica4, entre el 45-90 % de los diabéticos tipo 2 tienen al menos un progenitor con esta misma enfermedad3. 108 La frecuencia de autoanticuerpos GAD e IA2 en niños con DM tipo 2 es del 8 % frente al 70-90 % de los diabéticos tipo 1 que presentan anticuerpos tipo GAD y el 38-75 % de los diabéticos tipo 1 que poseen anticuerpos tipo IA-27. La hipertensión primaria en el niño es un problema en aumento al que predispone la obesidad y la historia familiar de hipertensión, los niños obesos tienen un riesgo tres veces superior de padecer hipertensión que los no obesos6. Los pacientes con diabetes tipo 2 de inicio en la infancia presentan aumento del colesterol total en el 46 % de los casos, disminución de las HDL (15%), aumento de los triglicéridos (44 %), aumento de las LDL (34%)5. Por ello, la ADA recomienda realizar perfiles al diagnóstico y dos veces al año en pacientes con DM tipo2 de inicio en la infancia3. Para los niños con DM tipo 2 la NCEP considera niveles aceptables un colesterol total < 170 mg/dl y un LDL < 110 mg/dl, mientras que la ADA recomienda las mismas cifras que en los adultos. Cuando estas cifras no se cumplen se recomienda inicio de tratamiento dietético y mejoría del control glucémico, si tras tres-seis meses los objetivos no se cumplen está indicado el inicio de tratamiento farmacológico con estatinas, fibratos y /o resinas. Para el tratamiento de la HTA se debe iniciar también tratamiento con dieta pues disminuciones de peso entre 3,9- 8,5 kg se consiguen disminuciones en la PA entre 5-9 mmHg. Si se ha de iniciar tratamiento médico de la HTA la mayoría de estudios sugieren iniciar el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, que además en nuestro caso estaría indicado por la microalbuminuria. En cuanto al tratamiento de la diabetes tipo 2 en la infancia idealmente requiere un régimen terapéutico que integre ejercicio y dieta con uno de estos tres tratamientos: insulina, antidiabéticos orales (preferentemente metformina) o una combinación de ambos10. En el 72 % de los casos se inicia tratamiento con insulina, durante la evolución se añade metformina y hasta en un 28% de los casos se consigue retirar la insulina. Sólo un 28% son tratados desde el inicio con metformina únicamente, aunque en la mayoría de los casos tras dos años de precisa tratamiento con insulina 8. La DM tipo 2 en personas menores de 20 años está aumentando dramáticamente, actualmente, en Estados Unidos, la DM tipo 2 supone entre el 845 % de los nuevos casos de diabetes en la infancia11, debido al aumento 109 de la obesidad y de la inactividad. La prevalencia de otros factores de riesgo en esta población es similar a la observada en adultos con DM tipo 2, por lo que parece prudente adoptar estrategias terapéuticas encaminadas a reducir la enfermedad cardiovascular en los adultos, iniciándolas tan pronto como sea diagnosticada la diabetes en el joven9. La mejor manera de prevenir este aumento espectacular de la DM tipo 2 y del resto de patologías asociadas al síndrome plurimetabólico en la infancia, es tomando medidas encaminadas a evitar la obesidad en población infantil. Bibliografía 1 Cole TJ, Bellizzi MC, Flegel KM, Dietz WH. Establishing a standard definition for child overweight and obesity worldwide: international survey. BMJ, 3201, 1240-1243 (2000). 2 Sihna R, Fisch G, Teague B, Tamborlane WV et al. Prevalence of impaired glucose tolerance among children and adolescents with marked obesity. N Engl J Med, 346, 802-810 (2002). 3 ADA. Type 2 diabetes in children and adolescents. Diabetes Care, 23, 381-389 (2000). 4 Bastian W. Genes with linkage or association with type2 diabetes mellitus. JPEM, 15, 471-484 (2002). 5 Taha D. Hypelipidemia in children with type 2 diabetes mellitus. JPEM, 15,505-207 (2002). 6 Sorof J, Daniels S. Obesity hypertension in children, a problem of epidemic proportions. Hypertension, 40, 441-447 (2002). 7 Umpaichitra V, Banerji MA and Castells S. Autoantibodies in children with type 2 diabetes mellitus. JPEM, 15, 525-530 (2002). 8 Zuhri-Yafi MI, Brosnan PG, Hardin DS. Treatment of type 2 diabetes mellitus in children and adolescents. JPEM, 15, 541-546 (2002). 9 Apedo MA, Sowers JR, Banerji MA. Cardiovascular disease in adolescents with type 2 diabetes mellitus. JPEM, 15, 519-523 (2002). 10 Castells S. Management of hyperglycemia in minority children with type 2 diabetes mellitus. JPEM, 15, 531-540 (2002). 11 Ratner Kaufman F. Type 2 diabetes mellitus in children and youth: a new epidemic. JPEM, 15, 737-744 (2002). 110 15. DISLIPEMIA DIABÉTICA Dr Francisco José Pomares Gómez Endocrinología y Nutrición Hospital Universitario San Juan de Alicante Las enfermedades cardiovasculares son la causa principal de mortalidad en los pacientes diabéticos y aunque la diabetes es un factor de riesgo cardiovascular independiente, su asociación a otros factores de riesgo condiciona que la mortalidad cardiovascular sea hasta cuatro veces superior que en no diabéticos. Es por ello que el abordaje de otros factores de riesgo en el contexto de la diabetes, como la dislipemia, mejora el pronóstico cardiovascular. Las anormalidades lipídicas que se observan en el paciente con diabetes mellitus tipo 2 con mayor frecuencia que en no diabéticos son niveles plasmáticos de colesterol HDL (HDLc) disminuidos, hipertrigliceridemia y a pesar que la cantidad de colesterol total o colesterol LDL (LDLc) es normal las partículas LDL se corresponden con el llamado fenotipo B, es decir con mayor proporción de lipoproteínas LDL pequeñas y densas. Esta tríada se conoce como dislipemia diabética y probablemente en el origen se halla la resistencia a la insulina. La hipertrigliceridemia es consecuencia del aumento de lipoproteínas ricas en triglicéridos, quilomicrones y VLDL, pero también de sus remanentes. Estas últimas confieren elevado potencial aterogénico. El incre111 mento de la producción de VLDL es debido a la insulinresistencia y condiciona el resto de alteraciones lipídicas. En presencia de grandes cantidades de VLDL, la proteína transferidora de ésteres de colesterol, intercambia triglicéridos de las VLDL por ésteres de colesterol de las LDL y las HDL. El efecto neto sobre LDL es un descenso en el tamaño y un aumento de la densidad, transformándolas en LDL pequeñas y densas. Al mismo tiempo, las HDL ricas en triglicéridos son un sustrato para las lipasas por lo que su degradación está acelerada y el resultado es el descenso de los niveles plasmáticos de HDL. El tratamiento de la hiperglucemia ha permitido el control de las complicaciones microangiopáticas, pero no el de las macroangiopáticas. En éstas últimas, el control de otros factores de riesgo como la hipertensión o la dislipemia ha permitido la mejoría de los eventos cardiovasculares. Es por ello que el dintel del tratamiento de estos factores hay que establecerlo a partir de donde se ha objetivado el beneficio cardiovascular según la medicina basada en la evidencia, es decir que los objetivos de tratamiento de la dislipemia diabética se sitúan en el escalón de bajo riesgo (tabla 1). Tabla 1. Riesgo cardiovascular según cifras de lipoproteínas en diabéticos adultos Riesgo cardiovascular Alto Moderado Bajo LDLc ≥ 130 100-129 < 100 HDLc* Triglicéridos < 40 / 50 ≥ 400 40-49 / 50-69 150-399 ≥ 60 / 70 < 150 * Valores de HDL en hombres / mujeres. El riesgo cardiovascular de un diabético es equivalente al de un paciente no diabético que ha a presentado un evento cardiovascular, es decir mayor del 20% en los próximos 10 años de su vida. Sin embargo estudios de intervención sobre la dislipemia han aportado una reducción del número de eventos cardiovasculares y su fatalidad, permitiendo modificar la evolución natural del diabético (tabla 2). Estas observaciones condicionan los objetivos y las estrategias de tratamiento. El objetivo principal de tratamiento de la dislipemia diabética es la concentración de LDL y objetivos secundarios son obtener elevaciones de las cifras de HDL y reducción de las de triglicéridos. Algunos grupos proponen el manejo de la dislipemia basado en las cifras de apoproteína 112 B (partícula aterogénica) y dado que no es una técnica estandarizada en la mayoría de los centros, recomiendan su valoración a partir del cálculo del colesterol no-HDL (colesterol total menos HDLc). Tabla 2. Principales estudios de intervención en dislipemia con grupos de pacientes diabéticos Estudio AFCAPS/TexCAPs HPS HHS CARE 4S LIPID VA-HIT Fármaco Prevención n Lovastatina Sinvastatina Gemfibrozilo Pravastatina Sinvastatina Pravastatina Gemfibrozilo Primaria Primaria Primaria Secundaria Secundaria Secundaria Secundaria 155 3985 135 586 202 782 627 Reducción del riesgo CV 43 % 26 % 68 % 25 % 42 % 19 % 24 % Tabla 3. Estrategia de tratamiento de la dislipemia diabéticas según prioridades de las alteraciones lipídicas y sus opciones de intervención Prioridad 1.º Objetivos LDLc < 100 2.º HDLc > 40 3.º Triglicéridos < 150 4º Hiperlipemia combinada Opciones a) Estatinas. b) Resinas, fibratos. a) Reducción de peso, ejercicio, abandono del tabaco. b) Fibratos. a) Control de glucemia, peso y reducción del alcohol. b) Fibratos si triglicéridos > 400. c) Estatinas a altas dosis si asocia LDLc elevada. a) Control glucémico y estatinas a altas dosis. b) Control glucémico, estatinas y fibratos. c) Control glucémico, resinas y fibratos. LDLc ≥100 mg/dl es la concentración máxima a partir de la cual se considera hay que realizar intervención. Si la diabetes se asocia a cardiopatía isquémica, enfermedad cerebrovascular, isquemia arterial periférica o aneurisma de aorta, se recomienda iniciar medidas higiénico-dietéticas y fármacos. En cambio, se sigue el mismo esquema terapéutico cuando la diabetes no se asocia a estas complicaciones y LDLc ≥ 130. En el caso que la diabetes no se asocie a estas complicaciones y la cifra de LDLc sea 113 ≥100 - 129 se recomendará sólo medidas higiénico-dietéticas encaminadas a aprender y mantener cambios en el estilo de vida con reevaluación para valorar asociar fármacos si después de 3 a 6 meses no se ha alcanzado el objetivo propuesto. Las estrategias terapéuticas y sus opciones se resumen en la tabla 3. Toda intervención farmacológica debe ir precedida o acompañada de tratamiento con medidas higiénico-dietéticas, la reducción de peso y el aumento moderado de la actividad física, puesto que contribuyen a reducir las cifras de LDLc, triglicéridos e incrementar las de HDLc. Se debe descartar otras causas secundarias de hiperlipemia y la toma de fármacos como los estrógenos que incrementan los triglicéridos. El mejor control glucémico también contribuye positivamente sobre la dislipemia y en el futuro también habrá que considerar en el esquema de tratamiento hipoglucemiante el papel de las glitazonas por sus acciones sobre la insulinresistencia. Como conclusiones, se debe tener en cuenta el diagnóstico y tratamiento de las alteraciones lipídicas en el paciente diabético. La presencia de éstas condiciona una progresión acelerada hacia las complicaciones macrovasculares, pero al mismo, la intervención sobre la dislipemia diabética contribuye favorablemente en reducir el número de episodios cardiovasculares. . Bibliografía 1 Haffner SM, Lehto S, Ronnema T, Pyorala K, Laakso M: Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. New England Journal of Medicine 1998; 339: 229-234. 2 Goldberg IJ. The Journal of Clinical Endocrinolgy and Metabolism 2001; 86:965-971. 3 Beckman JA, Creager MA, Libby P. 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HIPERTENSIÓN Y DIABETES Dr. Vicente Campos Alborg Servicio de Endocrinología y Nutrición Hospital Universitario La Fe.de Valencia El objetivo del desarrollo de este caso clínico es el de presentar, mediante diferentes preguntas, cual debe ser actualmente el manejo del paciente que presenta hipertensión arterial (HTA) junto con diabetes mellitus tipo 2 (DM2), todo ello a la luz de los resultados de diferentes estudios publicados en la literatura. No se pretende con este caso establecer posiciones absolutas, sino que sirva como repaso de la situación actual en el tema del tratamiento de la HTA en el paciente con DM2. Caso clínico 1. Paciente de 50 años, tratado de hipertensión arterial desde hace 15 años, actualmente con Verapamil 240 mg, furosemida 20 mg y fosinopril 40 mg. Toma regularmente la medicación. Diabetes mellitus tipo 2 conocida hace 10 años, inicialmente tratada con dieta y actualmente con fármacos orales. No tiene antecedentes de enfermedad cardiovascular (cardiopatía isquémica, ACV). No fumador, ni bebedor. Siempre con sobrepeso moderado. La exploración física muestra únicamente disminución de 117 la sensibilidad en ambos pies. Las pruebas de laboratorio muestra: Glucemia basal 108 mg/dl, BUN 32 mg/dl, creatinina 1,9 mg/dl, HbA1C 9,1%. Colesterol total 234 mg/dl, HDL 38 mg/dl, LDL 164 mg/dl. Actualmente su TA es de 154/82 mm Hg, que el paciente refiere como valores habituales en tomas que realiza en su domicilio. Ante este hecho considera: a) El grado de control de la HTA es adecuado, más teniendo en cuenta que se encuentra tratado con tres fármacos antihipertensivos. b) El objetivo de tensión arterial en este paciente debe ser 130/80. c) Antes de considerar cambios en el tratamiento hay que evaluar la función renal. d) Lo prioritario es mejorar el control glucémico. En un principio la situación clínica de este paciente puede parecer bastante controlada, dado que no presenta ningún síntoma, esta siendo tratado con fármacos adecuados y su presión arterial, según los criterios tradicionales (140 mm Hg de sistólica) se encuentran ligeramente elevados. Sin embargo presenta dos procesos, la HTA y la DM2, que de forma silente aumentan de una forma muy importante el riesgo vascular. Actualmente esta demostrada la importancia de iniciar el tratamiento de la HTA en los pacientes con DM2 de una forma precoz, cuando los valores de presión arterial superen los 130 mm Hg de sistólica y 80 mm Hg de diastólica. Un inicio, en estas condiciones, del tratamiento consigue mejorar la progresión del daño renal, independientemente de la mejoría del riesgo vascular. Además de lo referido existen datos que sugieren que una intervención precoz hace más fácil el control de la HTA, de forma que si el paciente comienza a ser tratado con estos últimos criterios normalmente con un fármaco se consigue un adecuado control, en cambio si se demora el tratamiento y se inicia con cifras más altas de presión arterial, se requieren una media de tres fármacos para alcanzar el mismo control. Esta oportunidad se ha perdido claramente en este paciente, según los últimos consensos (Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and treatment of High Pressure JNC VI), el objetivo en este paciente debe ser alcanzar una presión sistólica de 125 mm Hg. No obstante antes de decidirnos a actuar farmacológicamente sobre este paciente hemos de explorar adecuadamente su función renal, mediante la deter118 minación de proteinuria, aclaramiento de creatinina y la práctica de una ecografía renal. 2. El aclaramiento de creatinina en el paciente es de 50 ml/min, con una excreción de 4 g/24 horas de proteínas. Ecografía renal normal. ¿Cree que se debe modificar el tratamiento antihipertensivo del paciente? a) No, el tratamiento es adecuado. b) Si, es aconsejable retirar furosemida y sustituir por 25 mg de hidroclorotiazida. c) Además del cambio de la respuesta b, aumentar la dosis de fosinopril. d) No modificaría la dosis de fosinopril porque los IECAs pueden disminuir la función renal. El paciente presenta, según estos datos, un síndrome nefrótico, descartándose otras posibles causas de insuficiencia renal. Se plantea ahora qué modificaciones caben en este paciente para alcanzar los objetivos deseables. La mayoría de los trabajos existentes en la actualidad recomiendan que a los pacientes diabéticos con HTA se les debe bloquear el sistema renina-angiotensina, ya que con ello, no solo conseguimos mejorar la presión arterial, sino que se antagonizan los efectos de la angiotensina II (ATII) dilatando la arteriola eferente y disminuyendo la presión capilar glomerular. Existen suficientes estudios que demuestran el efecto beneficioso, tanto de fármacos inhibidores del enzima conversor de la angiotensina (IECA) como de los antagonistas del receptor de la AT-II (ARA-II), consiguen mejorar la presión arterial y la proteinuria. Se puede pensar que ambos fármacos actúan igual, pero su mecanismo de acción es diferente, y parece que los últimos estudios muestran mayor utilidad del empleo de fármacos ARA-II en este tipo de pacientes. Existe todavía quien tiene precaución con el uso de IECAs en pacientes con insuficiencia renal, aunque en la actualidad existen suficientes datos que permiten utilizarlos con seguridad, hasta con niveles de creatinina de 3-4 mg/dl. Si es cierto que tanto los IECAs y los ARA-II disminuyen el filtrado glomerular en un 20% aproximadamente. Este paciente está tomando IECAs y se puede plantear como modificación terapéutica el sustituir la furosemida por hidroclorotiazida por su mayor efecto antihipertensivo, incluso en pacientes con insuficiencia renal ter119 minal. Algunos autores abogan por la asociación de un ARA-II, porque se ha comprobado que potencian su efecto antihipertensivo. También cabe el aumentar la dosis de fosinopril a 60-80 mg/día. 3. El paciente inicia tratamiento con hidroclorotiazida 25 mg y fosinopril 60 mg diarios, tras dos semanas de seguimiento se mantiene una TA de 142/76 mm Hg. ¿Considera que debe modificarse el tratamiento antihipertensivo? a) No, el paciente está adecuadamente tratado. b) Se debe cambiar fosinopril por irbesartan, que ha demostrado su acción beneficiosa en este tipo de pacientes. c) El control de la HTA no es adecuado y no añade ningún beneficio en tratamiento con irbesartan. d) Debe mejorarse el control tensional, siendo prioritario el bloqueo de la angiotensina II, independientemente del tipo de fármaco. Ya se ha comentado previamente cuales son los objetivos de tensión arterial en este paciente, (125/80). Es prioritario el bloqueo de la angiotensina II, dado que éste ya se encuentra bloqueado, se tendrá que proceder a asociar un nuevo fármaco. 4. Teniendo en cuenta que hay que mejorar el control tensional ¿Qué estrategia considera más adecuada? a) Aumentar la dosis de verapamil a 480 mg b) Asociar Amlodipino 5 mg diarios. c) Asociar alfa-bloqueante. d) Asociar beta-bloqueante. Dado que se hace necesario asociar un nuevo fármaco, no parece aconsejable aumentar la dosis de verapamil por la aparición de efectos adversos como el estreñimiento, especialmente en pacientes diabéticos. La asociación de IECA con una dihidropiridina ha demostrado efecto positivo disminuyendo la proteinuria. Probablemente la opción más adecuada es la asociación de un alfa-bloqueante ya que es bien tolerado y metabólicamente neutro. 5. ¿Considera que es necesario aconsejar medidas no farmacológicas para ayudar al control de la tensión arterial? 120 a) La dieta es importante, debe conseguirse reducción de peso en el paciente. b) Es necesaria la reducción de la ingesta de sodio. c) Un ejercicio físico es desaconsejable por el riesgo vascular del paciente. d) La modificación de los hábitos de estilo de vida no modifican los resultados del tratamiento. La dieta juega un papel importante en el tratamiento, tanto de la HTA como de la DM-2. En este sentido es importante que el paciente reduzca el aporte de sodio, el control del aporte calórico para mejorar el sobrepeso, de forma que pérdidas de peso porcentualmente no demasiado relevantes consiguen una mejoría significativa y también recomendar un plan de ejercicio físico adecuado para las características del paciente. 6. En el tratamiento de la hipertensión arterial en la diabetes mellitus tipo 2, considera que la afirmación más adecuada es: a.) Debe iniciarse el tratamiento, a no ser que existan contraindicaciones mediante el bloqueo farmacológico de la angiotensina II. b) Cualquier fármaco es adecuado si se consigue controlar adecuadamente la tensión arterial. c) Cuando se precise más de un fármaco puede ser utilizado cualquiera de ellos. d) Es prioritario alcanzar valores de tensión arterial sistólica inferior a 140 mm Hg. A modo de conclusión recalcar que, en función de los conocimientos actuales, parece claro que el bloqueo de la angiotensina II debe ser el primer objetivo, siempre que sea posible, aunque casi con toda seguridad se hará necesario utilizar más de un fármaco. Es importante considerar que, independientemente de ajustar el tratamiento antihipertensivo, es muy importante el mejorar el control glucémico, y el control lipídico en todo paciente con diabetes mellitus tipo 2. 121 17. PAUTAS EN EL PACIENTE DIABÉTICO TIPO 1 RECIÉN DIAGNOSTICADO Mª Antonia Priego Serrano Servicio de Endocrinología Hospital Clínico Universitario. Valencia Introducción El diagnóstico de DM 1, como sucede con otras enfermedades crónicas, supone un gran impacto para el paciente y su entorno familiar ya que representa un cambio importante en el estilo de vida y la necesidad de la utilización continua de gran cantidad de recursos socio-sanitarios, La incidencia varia según países, En España está en 10-14 cada 100 mil habitantes, con una prevalencia de 0.5 %. Debutan con cetoacidosis el 1020 % y de estos, del 5-10 % fallecen. Tratamiento Debe instaurarse lo antes posible para evitar la evolución a CAD, si no está instaurada, y aunque el tema que nos ocupa es la Insulinoterapia, son pilares básicos del tratamiento también: Educación y entrenamiento en el autotratamiento. 123 Manejo de la Dieta. Realización de ejercicio físico. Insulinización Inicio Según el estado clínico y metabólico del paciente, la instauración del tratamiento debe realizarse de forma ambulatoria ó medio hospitalario, aunque se recomienda el ingreso en la mayoría de los debut para su entrenamiento y control. Pautas La dosis total diaria requerida es de 0,5-1 U/Kg. Para elegir la modalidad debemos de: – Informarnos acerca del estilo de vida. – Iniciar con dosis moderadas y aumentar progresivamente. – Se recomienda utilizar múltiples dosis desde el inicio. Múltiples dosis (MDI) Para la instauración de esta modalidad, se recomienda: – – – – – – – – – Excelente motivación Buena educación diabetológica. Autocontrol diario de glucemia. Ajuste de la dosis por el paciente. Manejo entre dieta, actividad física y dosis de insulina. Contactos frecuentes entre pacientes y unidad de diabetes. Empleo de 3-4 dosis diarias. Utilización de <50% de Insulina NPH Uso de pens, mezclas artesanales y bombas de infusión continua de insulina. Como pauta de inicio orientativa podemos utilizar: – 50-70% de I. Rápida. – Desayuno, 30% – Comida, 40% – Cena, 30% 124 – 30-50% de I. NPH.- Cena Si optamos por 2 dosis de I. NPH (50-60%). – Desayuno, 1/3 – Cena, 2/3 con I. Rápida (40-50%). – Desayuno, 20%. – Comida, 50%. – Cena, 30%. El uso de Insulina Lispro en MDI, recomendamos la siguiente pauta: – 2 dosis de I. NPH: 50-60 % y 40-50 % de I. Rápida. – 3 dosis de I. NPH: 50-70 % y 30-50 % de I. Rápida. Los fracasos de las MDI son debidos a: – Mala selección del candidato. – Ausencia de una motivación sostenida. – Disminución de la frecuencia de autocontroles. – No adecuación de las dosis a las ingestas. – Falta de recursos humanos. – Ausencia de programa específico para usuarios de MDI. Terapia Convencional Aunque es actualmente la modalidad más frecuente, sobre todo en medios no hospitalarios, está indicada en personas con longevidad limitada por enfermedad o no dispuestas a colaborar, ya que es muy difícil alcanzar el control metabólico. Se administra : 2/3 de la dosis de I. NPH y de I. Rápida antes del desayuno. 1/3 antes de la cena; siendo de I.Rápida el 10-30 % y de I.NPH el 70-90 %. Si la HbA1c > 8, ó las hipoglucemias son frecuentes, recomendaremos la MDI aportando educación diabetológica, haciendo el cambio progresivamente y con visitas frecuentes. 125 Antes de modificar el tratamiento, tenemos que comprobar la técnica de inyección, revisar el tiempo de administración, ajustar dieta y ejercicio y descartar enfermedades asociadas. Todos los cambios deben ser prudentes. Objetivos del tratamiento – Establecer y mantener un buen control metabólico. – Preservar la vida del paciente y aliviar sus síntomas. – Conseguir buena calidad de vida. – Prevenir las complicaciones crónicas. – Disminución del gasto. Problemas del control estricto – Aumento de las hipoglucemias (3x en el DCCT). – Progresión de la Retinopatía en MDI. – Aumento de peso: 4,6 Kg en 5 años en el DCCT. – Limitaciones terapéuticas por falta de recursos. Bibliografía 1 The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993; 329; 977-986. 2 Tratamiento intensivo de la diabetes mellitus tipo 1. Av Diabetol 1995; 10:55-64 3 Muller UA, Femerling M, Reinauer KM, Risse A, Voss M, Jorgens V, et al. Intensified treatment and education of type 1 diabetes as clinical routine. A nationwide quality-circle experience in Germany. ASD (the Working Group on Structured Diabetes Therapy of the German Diabetes Association). Diabetes Care 1999; 22 Suppl 2: B29-34. 4 American Diabetes Association. Standards of medical care for patients with 5 Diabetes mellitus. Diabetes Care 2001; Suppl 1:S33-S43. 126 18. MANEJO DEL PACIENTE CON MIEDO A LA HIPOGLUCEMIA Dr. Evangelina Boix Sección de Endocrinología. Hospital General Universitario de Alicante La hipoglucemia es sin duda la complicación más frecuente del tratamiento con insulina. Una hipoglucemia grave puede llegar a producir pérdida de conciencia, convulsiones o incluso secuelas neurológicas permanentes. Algunos pacientes tras experimentar hipoglucemias graves desarrollan tal miedo a un nuevo episodio que prefieren mantener controles de glucemia supraóptimos para minimizar el riesgo de un nuevo evento hipoglucémico. Recientes avances en el arsenal diagnóstico-terapéutico pueden resultar útiles en el manejo de estos pacientes, minimizando el riesgo de hipoglucemia y mejorando el control metabólico global. A continuación revisaremos cada uno de ellos. Monitorización continua de glucosa Diferentes estudios han demostrado que la concentración de glucosa en el tejido intersticial es fiel reflejo de la concentración de la misma en sangre capilar y venosa, ya que la glucosa difunde al tejido intersticial equili127 brando ambos compartimentos. A partir de este conocimiento se han desarrollado diferentes sistemas para medir de forma eficaz la concentración de glucosa en el tejido intersticial de forma más o menos prolongada y que esta medición pueda sustituir o complementar a la determinación de glucosa en sangre venosa o capilar. Actualmente disponemos de dos sistemas de monitorización continua de glucosa, comercializadas por dos empresas distintas. El primero de ellos está comercializado por la empresa MiniMed y el segundo por la empresa Menarini. Estos sistemas de monitorización continua miden las concentraciones de glucosa mediante una reacción electroquímica entre el sensor y la glucosa del tejido intersticial. El sensor contiene la enzima glucosa-oxidasa, que reacciona con la glucosa del medio y transforma esta reacción en una señal eléctrica. El sistema recoge un elevado número de señales a lo largo del día. Las señales son transferidas posteriormente a un programa informático que las traduce en gráficos. Los gráficos facilitados por el sensor nos van a permitir realizar ajustes de insulina más adecuados, minimizando el riesgo de hipoglucemia. Terapia con bomba de insulina Aunque el número de publicaciones científicas que han comparado la frecuencia de hipoglucemias en terapia con bomba de insulina frente a la terapia convencional con múltiples dosis de insulina es limitada, la mayoría coinciden en que esta forma de tratamiento consigue disminuir de forma significativa la frecuencia de hipoglucemias. En 1985 Bending y cols publicaron un estudio clínico retrospectivo, controlado pero no randomizado en el cual se analizó el número de hipoglucemias graves en 40 pacientes en tratamiento con ICSI frente al mismo número de pacientes en tratamiento con múltiples dosis de insulina durante un periodo de 6 meses. Una limitación seria de este estudio es que no hace referencia al grado de control metabólico alcanzado por cada uno de los grupos de tratamiento. Bode et al publicaron en 1996 un estudio cruzado en el cual 55 pacientes que fueron tratados durante un año con insulinoterapia intensiva con múltiples dosis de insulina iniciaron terapia con bomba y la mantuvieron durante un periodo mínimo de un año. 128 El programa de insulinoterapia intensiva fue idéntico en ambas fases del estudio, variando únicamente la forma de administración de la insulina. La frecuencia de hipoglucemia grave se redujo significativamente durante el año de tratamiento con bomba. Mientras que durante el año con múltiples dosis se registraron un total de 76 hipoglucemias graves, durante el año de tratamiento con bomba sólo se produjeron 12. Con respecto al control metabólico fue semejante para el grupo total de pacientes con ambos tipos de tratamiento. Sin embargo en los 25 pacientes con HbA1c ≥ 8% al inicio de la terapia con bomba se produjo un descenso significativo de la misma, pasando de 8.9 ± 0.8 a 8.1 ± 1, con una p de 0.0004. En 1999 Elizabeth Boland y colaboradores publicaron un estudio prospectivo controlado que incluyó un total de 75 pacientes, de los cuales 25 fueron tratados con bomba y 50 con múltiples dosis de insulina según elección de los propios pacientes que tenían edades comprendidas entre los 12 y los 20 años. Tras un año de tratamiento los episodios hipoglucémicos graves fueron un 50 % menos frecuentes en el grupo de pacientes con terapia con bomba. El control metabólico mejoró en ambos casos, no siendo las diferencias estadísticamente significativas. Actualmente una de las indicaciones de la terapia con bomba es la presencia de frecuentes hipoglucemias graves o inadvertidas. Insulina glargina La insulina glargina es un análogo de la insulina de acción larga que se fabrica mediante la tecnología de ADN recombinante. Las modificaciones en la estructura química de la insulina humana resultan en un análogo de la insulina con una estructura hexamérica y con un cambio del punto isoeléctrico desde un PH de 5.4 a 6.7. Estos cambios permiten que esta insulina permanezca soluble en el medio ligeramente ácido del vial y precipite en el PH neutro del tejido subcutáneo tras su inyección, lo que condiciona un retraso en su absorción y una prolongación de su efecto. La adición de una pequeña cantidad de zinc a la insulina es necesaria para que se produzca la cristalización en el tejido subcutáneo y se retrase aún más la absorción de la misma. La velocidad de absorción no varía en función de la zona de administración. Una inyección diaria de insulina glargina cubre los requerimientos de insulina basal en pacientes con DM tipo 1. Esta insulina no produce picos 129 en la concentración plasmática de insulina, sino que mantiene concentraciones constantes de la hormona durante 24 horas. La incidencia de efectos adversos en pacientes tratados con insulina glargina es similar a los pacientes tratados con insulina NPH. En algunos estudios la reacciones en el lugar de inyección han sido algo más frecuentes con insulina glargina, sin embargo otros estudios no han evidenciado diferencias. En todos los casos las reacciones en la zona de inyección han sido leves y no ha sido necesario interrumpir el tratamiento. En los estudios realizados no se ha detectado una mayor tasa de abandonos en el grupo de pacientes tratados con glargina que con NPH. Tampoco se ha evidenciado una mayor respuesta inmunogénica a glargina que a NPH. El empleo de insulina glargina tampoco conlleva un aumento del riesgo de aparición o progresión de la retinopatía diabética. La insulina glargina está indicada en DM tipo 1 y tipo 2 y sólo en USA está también indicada en niños mayores de 6 años con DM tipo 1. La insulina glargina no se debe diluir ni mezclar con otras insulinas. No es preciso agitar el vial previamente a su administración. Cuando se cambia a un paciente de insulina NPH a glargina se recomienda reducir las dosis de insulina un 20% con el fin de reducir el riesgo de hipoglucemia. De forma semejante a otras insulinas se recomienda rotar en las zonas de inyección. En pacientes con alteraciones de la función hepática y renal se recomienda reducir las dosis de insulina y realizar una estrecha monitorización de glucemias. Al analizar los estudios existentes respecto a eficacia clínica de insulina glargina se evidencia que la mayoría de los mismos demuestran que en diabéticos tipo 1 esta insulina consigue menores concentraciones de glucemia basal, sin cambios significativos en cuanto a HbA1c y reducción significativa de los episodios de hipoglucemias, por lo que puede constituir una alternativa terapéutica útil en los pacientes con miedo a la hipoglucemia. 130 19. PAUTAS EN EL DIABÉTICO EN DIÁLISIS (INSUFICIENCIA RENAL TERMINAL) J. Girbés Borrás Unidad de Endocrinología. Hospital Arnau de Vilanova 1. Introducción 1.1. Desarrollo de Insuficiencia renal crónica terminal (IRCT) en la diabetes • DM tipo 11: – En 10-15 años 80 % de los que presentan microalbuminuria desarrollan proteinuria. – De éstos 50% desarrollan IRCT en 10 años y > 75 % en 20 años. • DM tipo 21: – 20-40 % de pacientes con microalbuminuria desarrollan nefropatía establecida. – 20 % de éstos desarrollan IRCT. 131 1.2. Situación actual Según la encuesta realizada en el año 2002 por la Sociedad Española de Nefrología, la prevalencia de pacientes en tratamiento sustitutivo renal a fecha 31-12-2002 era, en España, de 848 pacientes por millón de habitantes, 441 en hemodiálisis, 41 en diálisis peritoneal y 366 trasplantados. El total de pacientes en hemodiálisis era de 13817 y en diálisis peritoneal 1285. Por debajo de los 44 años la causa más frecuente de enfermedad renal terminal es la glomerulonefritis, pero por encima de esta edad es la diabetes la principal causa. En promedio, la diabetes es responsable de una parte de la incidencia de insuficiencia renal terminal que se ha cifrado en unos 23 pacientes por millón de habitantes. 1.3. Procedimientos de depuración extrarrenal Son básicamente dos2: • Hemodiálisis – Hemodiálisis convencional – Hemodiálisis de alta eficacia – Hemodiálisis de alto flujo – Hemofiltración – Hemodiafiltración • Diálisis peritoneal – Regímenes intermitentes ■ Diálisis peritoneal diurna ambulatoria (DPDA) ■ Diálisis peritoneal intermitente (DPI) ■ Diálisis peritoneal nocturna intermitente (DPNI) – Regímenes continuos 132 ■ Diálisis peritoneal continua ambulatoria (DPCA) ■ Diálisis peritoneal continua cíclica (DPCC) ■ En oleadas (TIDAL) 1.4. Líquido de diálisis En la hemodiálisis consta de un componente básico (alcalinizante), a base de acetato o bicarbonato, y un componente ácido, con glucosa y electrólitos2. En la diálisis peritoneal se usa habitualmente glucosa como agente osmótico, pero también se han utilizado icodextrina, aminoácidos y otras (glicerol, fructosa, sorbitol, etc.)2,3. La concentración de la glucosa en las soluciones habituales de diálisis peritoneal son de 1.36 a 3.86 g/dl. 2. Manejo general de la glucemia en el diabético con insuficiencia renal terminal 2.1. Objetivos glucémicos en el paciente con enfermedad renal terminal Los beneficios del control riguroso son discutibles y discutidos, ya que tienen mayor riesgo de hipoglucemias y con peores consecuencias4. Además es más difícil de controlar monitorizar la efectividad del tratamiento5, debido a que la vida media menor de los hematíes, las hemoglobinas carbamiladas pueden interferir con la determinación de HbA1c. Por ello se recomienda usar el promedio de glucemia preprandial y a la hora de acostarse mejor que HbA1c, aunque se citan como objetivos recomendados una HbA1c< 8 % y una glucemia preprandial entre 100 y 150 mg/dl6. 2.2. Factores que influyen en las necesidades y efecto de la insulina en la insuficiencia renal terminal De la insulina subcutánea se elimina por el riñón el 40-50 % en un primer paso, la insulina portal lo es por el hígado. La uremia disminuye la degradación periférica de la insulina, y hay una menor gluconeogénesis renal (30 % en el estado postabsortivo en el sujeto normal). Los pacientes con insuficiencia renal terminal tienen menor apetito y pérdida de peso. Además, tienen marcada resistencia a la insulina (que mejora con la diálisis, más con la DP que con la HD)7. La consecuencia práctica sobre las necesidades de insulina subcutánea es que la insulina se enlentece, así, la insulina rápida se hace "intermedia" en la cinética de eliminación. 133 Las necesidades de insulina estimadas son: • Descenso de 25 % si FG está entre 50 y 10 ml/min. • Descenso de 50 % si FG<10 ml/min Se recomienda no utilizar insulina ultralenta en la insuficiencia renal terminal. En caso de hiperglucemia no habrá glucosuria ni diuresis osmótica. Por ello en el tratamiento no está indicado un gran volumen de fluidos. Así es aconsejable utilizar la insulina casi como único tratamiento: 2u/h i.v., con monitorización de glucemia y K8. En caso de hipoglucemia hemos de considerar que el aclaramiento de la insulina está disminuido, que la malnutrición es frecuente y que hay déficit de precursores (alanina), de gluconeogénesis y de hormonas contrarreguladoras. A ello hemos de añadir la hiperinsulinemia inducida por la glucosa de la diálisis y la extracción de la glucosa en la hemodiálisis. Por ello en los diabéticos se recomienda que la solución de hemodiálisis contenga 200 mg/dl de glucosa8. 3. El diabético con IR terminal en hemodiálisis En los pacientes con diabetes tipo 17: • Algunos estudios han mostrado mayor inestabilidad. Por ello se han probado los análogos rápidos de la insulina, habiéndose mostrado útiles en algunos trabajos9. • Los días sin diálisis suelen necesitar más dosis (2 a 20 U/día), pudiéndose establecer pautas distintas para los días con y sin diálisis. • Otros dicen que no han diferencia entre los pacientes en hemodiálisis y el resto de diabéticos. En los pacientes con diabetes tipo 27: • 33 % que llevaban insulina la dejan en el primer año de HD • 18 % que no llevaban insulina la requieren 4. Diabetes y diálisis peritoneal 4.1. Ventajas e inconvenientes de la insulina intraperitoneal El diabético en tratamiento con diálisis peritoneal puede tratarse del mismo modo que el tratado con insuficiencia renal en términos genera134 les, pero por tratarse de pacientes disciplinados y que tienen una vía de acceso permanente al peritoneo, se puede utilizar la insulina intraperitoneal. Por vía intraperitoneal la insulina se absorbe por difusión a través de peritoneo visceral a la vena porta y también a través de la cápsula hepática10. Son posibles ventajas de esta vía de administración: • Se mantiene la razón insulina portal/periférica 3/1 • Perfiles lipídicos menos aterógenos (discutido) • Menor frecuencia de hipoglucemias • No mayor incidencia de peritonitis Pero también puede presentar inconvenientes: • Esteatosis hepática subcapsular • Posible inducción de proliferación de fibroblastos peritoneales El 10 % de la insulina se une a los reservorios de clorhidrato de polivinilo en el primer minuto, y 20 % en 15 minutos, teniendo la unión relación directa con la superficie de los reservorios e inversa con la concentración de insulina. Experimentos con insulina marcada han mostrado que el 65 % quedaba en el reservorio y 35 % pasaba a la cavidad abdominal. Es debido a ello que se han publicado dosis elevadas de insulina cuando se utiliza la vía intraperitoneal10,11. La administración de insulina directamente a la cavidad peritoneal antes de la administración del líquido de diálisis hace que la biodisponibilidad de la insulina sea mayor y se requieran menores dosis y más estables de insulina. La administración de insulina intraperitoneal se ha demostrado tan útil como la subcutánea y se ha asociado a mejores perfiles glucémicos10. 4.2. Pautas para la insulina intraperitoneal Las bases de las pautas recomendadas son4: • Objetivo: glucemias preprandiales <140 mg/dl, posprandiales <200 mg/dl. • Comenzar con la dosis s.c. previa dividida en 4 dosis i.p. iguales (o la última que sea 50-70 % menor). • La insulina se puede poner en 100 ml de SF antes del dializado. 135 • Los 4 cambios de dializado se harán 1 hora después de las comidas • Ajustes: – Una unidad más por cada 50 mg/dl que sobrepase 150 mg/dl. – Si es menor de 80 mg/dl reducir la dosis de insulina 2 ó más unidades. – Por cada 2 litros de glucosa 1.5 %: 2 u más. – Por cada 2 litros de glucosa 2.5 %: 4 u más. – Por cada 2 l de glucosa 4.25 %: 6 u más. • Si hay un procedimiento que requiere ayuno: reducir dosis a la mitad • Ajustar insulina a ingesta y actividad La figura 1 resume la forma y cronología de administración de la insulina por vía intraperitoneal en los pacientes con diálisis peritoneal continua ambulatoria (DPCA). Figura 1. Administración de insulina i.p. en los pacientes diabéticos en tratamiento con DPCA. Ingesta Insulina Cambio dializado Ingesta Insulina Ingesta Insulina Cambio dializado Cambio dializado Ingesta Insulina Cambio dializado Bibliografía 1 American Diabetes Association. Diabetic Nephropathy. Diabetes Care 2002;25: S85-S89 2 Kaplan A. Dialysis and other extracorporeal therapy for acute renal failure. En: Glassock R, editors., Ed. Current therapy in nephrology and hypertension. Boston: Mosby, 1998: p. 250-9. 3 Feriani M, Dell'Aquila R, La Greca G. The treatment of diabetic endstage renal disease with peritoneal dialysis. Nephrol Dial Transplant 1998;13 Suppl 8:53-6. 136 4 Passadakis P, Thodis E, Vargemezis V, Oreopoulos G. Recommendations for glucose control in diabetics on CAPD. Int J Artif Organs 1999;22(10):657-64. 5 Joy MS, Cefalu WT, Hogan SL, Nachman PH. Long-term glycemic control measurements in diabetic patients receiving hemodialysis. Am J Kidney Dis 2002;39(2):297-307. 6 Manske CL. Hyperglycemia and intensive glycemic control in diabetic patients with chronic renal disease. Am J Kidney Dis 1998;32(5 Suppl 3):S157-71. 7 Charpentier G, Riveline JP, Varroud-Vial M. Management of drugs affecting blood glucose in diabetic patients with renal failure. Diabetes Metab 2000;26 Suppl 4:73-85. 8 Mak RH. Impact of end-stage renal disease and dialysis on glycemic control. Semin Dial 2000;13(1):4-8. 9 Jehle PM, Aisenpreis U, Bundschu D, Keller F. Advantages of insulin Lispro (short-acting) in terminal kidney failure. Fortschr Med 1999;117(11):41-2. 10 Quellhorst E. Insulin therapy during peritoneal dialysis: pros and cons of various forms of administration. J Am Soc Nephrol 2002;13 Suppl 1:S92-6. 11 Wong TY, Chan JC, Szeto CC, Leung CB, Li PK. Clinical and biochemical characteristics of type 2 diabetic patients on continuous ambulatory peritoneal dialysis: relationships with insulin requirement. Am J Kidney Dis 1999;34(3):514-20. 137 20. DIABETES EN EL ANCIANO, OBJETIVOS TERAPÉUTICOS Y TRATAMIENTO Dr. Jorge Sales Sanz Hospital de la Vega Baja. Orihuela La Diabetes Mellitus puede ser considerada como la gran epidemia del siglo XXI1. Los resultados del estudio americano NHANES III mostraron que las tasas de prevalencia de la DM aumentan desde un 1-2 % en las poblaciones de 20-39 años hasta un 18-20 % en las personas de 60-74 años de edad . La mayor esperanza de vida, junto con el aumento de la prevalencia de obesidad y el estilo de vida sedentario condicionan un aumento progresivo de esta enfermedad. Clínicamente la DM en el anciano es una entidad heterogénea y se pueden diferenciar cuatro subgrupos2: en primer lugar, la DM tipo 2 típica con resistencia insulínica “hereditaria”, y con fracaso paulatino de la secreción compensatoria de insulina. En segundo lugar, pacientes en los que predomina la disminución de células beta y el consecuente fallo de secreción, en relación con el envejecimiento. En tercer lugar, DM secundaria a otras enfermedades o tratamientos (pancreatitis, corticoides...). En cuarto lugar, destrucción autoinmune de la célula beta, en el caso de DM tipo 1 y LADA (latent autoinmune diabetes of the adult). Las medidas para el tratamiento de los pacientes ancianos con diabetes mellitus no difieren del resto de la población diabética, pero hay algu139 nas consideraciones especiales. En primer lugar, el objetivo de control glucémico está en gran medida condicionado por la expectativa de vida, y por la posible menor influencia sobre las complicaciones crónicas. En segundo lugar, la existencia de pluripatología y polifarmacia, condicionan el grado de control metabólico, y dificultan la seguridad y el cumplimiento terapéutico. En tercer lugar, el anciano presenta con frecuencia situaciones como hipoacusia, disminución de visión, pérdida de memoria, depresión, limitaciones de la movilidad, que sin duda influyen en el tratamiento. No existen estudios controlados y randomizados en la edad geriátrica que permitan establecer unos niveles de control glucémico óptimos, que retrasen las complicaciones diabéticas y ofrezcan seguridad en la terapia, y cualquier recomendación de control metabólico debe estar justificado por la esperanza de vida. Sin embargo, hay estudios epidemiológicos que muestran una fuerte correlación entre niveles de HbA1c y el riesgo de complicaciones en la población anciana3. El objetivo básico del tratamiento es mantener al paciente libre de síntomas, con un control tan bueno como sea posible, sin interferir en su calidad de vida y sin aumentar el riesgo de efectos secundarios, es especial la hipoglucemia4. Las directrices de la ADA recomiendan un nivel de HA1c menor del 7 %, glucemias preprandiales entre 80 y 120 mg/dl, y postprandiales entre 100 y 140 mg/dl5. Las guías de actuación de las Sociedades Científicas, no suelen hacer menciones específicas a las directrices en los pacientes diabéticos ancianos. Si bien los objetivos antes mencionados son los ideales, son difíciles de conseguir, y por tanto, puede ser asumible que un anciano diabético pudiera estar controlado con HA1c de 7-8 % , con glucemias preprandiales entre 100-140 mg/dl y postprandiales entre 120 y 180 mg/dl6. Además, no tenemos datos del efecto del control glucémico intensivo sobre las complicaciones diabéticas en los ancianos7. En pacientes con discapacidad funcional o enfermedades severas asociadas, parece razonable mantener glucemias menores de 200 mg/dl, evitando síntomas, y disminuyendo el riesgo de infecciones genitourinarias, respiratorias, úlceras por presión, y pérdida de masa muscular8. Pero además de intentar conseguir un control glucémico los más estricto posible para las circunstancias de cada diabético anciano, es primordial tratar de modo vigoroso los otros factores de riesgo cardiovascular asociados, como son la hipertensión arterial, la dislipemia y el tabaquismo. Diversos ensayos clínicos han demostrado que se necesitan aproximada140 mente 8 años para que el control glucémico produzca un beneficio a nivel de las complicaciones microvasculares, como la retinopatía y la nefropatía9-11. En cambio, parece que sólo con 2-3 años de actuación sobre los lípidos y la presión arterial ya obtenemos un claro beneficio a nivel macrovascular12-15. El UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) demostró que el control de la hipertensión arterial no solo influye positivamente en la aparición de complicaciones macrovasculares, sino que también lo hace a nivel de complicaciones microvasculares, como la retinopatía y la nefropatía13. Estudios realizados en población anciana12 han demostrado que reduciendo la presión arterial sistólica se consigue una reducción significativa de los eventos cardiovasculares, y este efectos se doblan en la población diabética. El objetivo terapéutico recomendado en la población diabética es de <130/85 mm de Hg en la mayoría de las guías terapéticas (JNC, OMS)16,17, si bien la ADA recomienda una presión diastólica 80 mm de Hg18. No hay recomendaciones específicas para la población diabética anciana, excepto las realizadas recientemente por la Sociedad Americana de Geriatría, que propone cifras objetivo de 140/80 mm de Hg7. En el primer escalón de tratamiento farmacológico se sitúan los ARAII y los IECAS, siendo recomendable vigilar la función renal y el nivel de potasio periódicamente7. La elevada prevalencia de hipertensión sistólica en los ancianos, hace necesario frecuentemente el uso de fármacos con mayor eficacia a este nivel como son los diuréticos y calcioantagonistas. Varios ensayos clínicos han demostrado que el tratamiento farmacológico hipolipemiante tiene efectos beneficiosos reduciendo significativamente la incidencia de infarto de miocardio y muerte de origen cardiovascular14,19,20. También el tratamiento hipocolesterolemiante enérgico ha demostrado una disminución de eventos coronarios e ictus, en población de más de 65 años con IAM previo 19. El National Cholesterol Education Program21, incluye en su último informe a los pacientes diabéticos en el grupo de mayor riesgo, junto a los pacientes que ya tienen aterosclerosis diagnosticada, como un equivalente de riesgo cardiovascular. En este grupo de pacientes , el riesgo de sufrir un evento cardiovascular es de más del 20 % en 10 años. Se establece como objetivo niveles de colesterol LDL < 100 mg/dl. Ahora bien, habitualmente no se incluyen pacientes mayores de 75 años en los estudios en los que se basan las recomendaciones antes descritas. Por tanto, es difícil extrapolar estos objetivos a este grupo de edad. 141 Además, el riesgo cardiovascular calculado para establecer los objetivos terapéuticos es de 10 años, cifra que con frecuencia va a superar la expectativa de vida de numerosos ancianos, por lo que su aplicación puede considerarse dudosa22. Hay pocos datos sobre la influencia del tratamiento sobre el colesterol HDL y triglicéridos. En hombres diabéticos de 65 años , con HDL baja, se ha demostrado que el tratamiento con fibratos aumenta el nivel de HDL, baja los triglicéridos , y una reducción de las tasas de eventos cardiovasculares23,24. La ADA y la Sociedad Americana de Geriatría proponen como objetivos de tratamiento niveles de triglicéridos de 150 mg/dl y colesterol HDL de 40 mg /dl25,7. Hay numerosas evidencias que han demostrado que el uso de aspirina tiene un efecto positivo sobre la prevención de eventos cardiovasculares de diversa índole26-28. La Sociedad Americana de Geriatría recomienda el uso de aspirina (81-325 mg/día), en todo diabético anciano que no tenga alguna contraindicación o reciba tratamiento con anticoagulantes 7 Hay pocos estudios destinados a valorar la intervención dietética en los ancianos diabéticos3,29, y han demostrado efectos beneficiosos sobre el peso, la presión arterial, los lípidos y el control glucémico. Aunque la obesidad es menos frecuente en los pacientes ancianos que en las personas de mediana edad, la mayoría de los pacientes con diabetes tipo 2 tienen un cierto grado de sobrepeso, y se pueden beneficiar de una pérdida moderada de peso, con restricciones de 250-500 calorías sobre su ingesta previa22. Las recomendaciones dietéticas para el anciano diabético no difieren de las directrices de la dieta equilibrada de la población general, pero es conveniente para evitar hipoglucemias, repartir adecuadamente la toma de hidratos de carbono. La ADA recomienda que las proteínas sean el 15-20 %, la grasa saturada < 10 %, < o igual 10 % como grasas poliinsaturadas, y el 60-70 % restante como grasa monoinsaturada y carbohidratos25. El contenido de fibra recomendado es de 20 a 35 gramos al día. Es conveniente recomendar un mínimo de 30 ml/kg de agua, por la tendencia a la deshidratación y a la hipeosmolaridad que con frecuencia presentan los ancianos diabéticos. En cuanto a los micronutrientes, hay un riesgo incrementado de deficiencia de ciertos elementos, y se ha descrito que la suplementación con magnesio y zinc puede mejorar el control glucémico30. Se ha asociado la hiperglucemia en pacientes ancianos diabéticos con un aumento del stress oxidativo31, y pequeños estudios han demostrado que la suplementación con antioxidantes Vitamina C y E pueden mejorar el control glucémico3. 142 Pero si el paciente realiza una dieta variada consumiendo alimentos de todos los grupos no suele ser necesaria la suplementación con vitaminas y minerales, quizá con la excepción del calcio y la vitamina D. Los suplementos de otras vitaminas y minerales únicamente estarían indicados si se objetiva deficiencia, o en situaciones que puedan producirla, como en el caso de ingestas calóricas inferiores a las 1500 kcal . Los beneficios del ejercicio en pacientes ancianos con diabetes son importantes, y se dan a diferentes niveles: disminuyen el número de caídas, reduce la depresión, previene la osteoporosis, aumenta la longevidad, reduce el riesgo coronario, mejora el control glucémico, mejora los lípidos, produce pérdida ponderal, mejora la presión arterial y aumenta la resistencia muscular y la flexibilidad32-34. La prescripción del ejercicio requiere una valoración inicial para adaptarlo a las características del sujeto, teniendo en cuenta las limitaciones por su situación funcional y la presencia de complicaciones micro y macrovasculares. Como mínimo se debe recomendar en la vida diaria cualquier medida que implique un aumento de la actividad física. Para ancianos con un buen condicionamiento físico se puede recomendar ejercicio aeróbico, como andar rápido, correr, nadar, bicicleta...tres veces por semana. También se ha demostrado que los ejercicios de resistencia ejercen un efecto beneficioso en la población diabética anciana35. Los fármacos utilizados en el control de la hiperglucemia se dividen en cuatro grupos. En primer lugar, los secretagogos, que estimulan la secreción de insulina, como las sulfonilureas y las meglitinidas (repaglinida y nateglinida) En segundo lugar, los inhibidores de las alfa glucosidasas (acarbosa y miglitol). El tercer grupo lo constituyen los sensibilizadores de la insulina, como las biguanidas (metformina) y las glitazonas (rosiglitazona y pioglitazona), Y finalmente el cuarto grupo lo constituye la insulina. De las sulfonilureas de primera generación no se recomienda el uso de clorpropamida7 por sus efectos secundarios. En cambio la tolbutamida sigue vigente por su bajo riesgo de hipoglucemia36. De entre las sulfonilureas de segunda generación, los fármacos mas usados en nuestro medio son la glibenclamida, la glipicida y la glicacida, y en menor medida gliquidona y glipentida. No se recomienda su uso cuando hay deterioro significativo de la función renal con niveles de creatinina en torno a 1.8-2 mg/dl6, excepto con la gliquidona por su eliminación biliar. No habiendo diferencias sustanciales en la eficacia, el factor limitante para el uso en los 143 ancianos es la hipoglucemia. Las circunstancias favorecedoras de hipoglucemia en los ancianos son la realización de ejercicio, alimentación limitada, abuso de alcohol, deterioro de la función renal o cardíaca, enfermedad gastrointestinal recurrente, interacciones con otros fármacos (salicilatos, gemfobrocil, warfarina..), y tras el alta hospitalaria37,39. Sin duda, la glibenclamida es la sulfonilurea que ocasiona mayor número de hipoglucemias y mas graves, ocupando el segundo lugar la glipicida37.La glicacida ha sido recomendada por la Asociación Canadiense de Diabetes y por la Sociedad Geriátrica Británica, en parte por la menor incidencia de hipoglucemia38. La glimepirida es la sulfonilurea de aparición mas reciente, y se le incluye en las de tercera generación. Posee unas ventajas que hacen su uso recomendable en los ancianos diabéticos. Tiene una eficacia similar a otras sulfonilureas, pero con una menor secreción de insulina. Además la administración en una sola dosis facilita su cumplimentación . Por último, diferentes estudios demuestran una baja incidencia de hipoglucemias40,41. La repaglinida es un derivado del ácido carbamoilmetilbenzoico, que administrado antes de las comidas, tiene un rápido comienzo de acción y una vida media corta, lo que produce una perfil de secreción de insulina más fisiológico. Diversos estudios han demostrado menor número de hipoglucemias que las sulfonilureas. Su farmacocinética no se afecta con la edad42. En ancianos diabéticos ha demostrado una eficacia similar a pacientes más jóvenes43, y también un nivel similar de hipoglucemias. Aunque faltan más ensayos clínicos en este grupo de población, se puede considerar el uso de repaglinida en tres circunstancias: cuando hayan hábitos irregulares de alimentación, si hay hipoglucemias con otras sulfonilureas, y en situaciones de insuficiencia renal leve . La nateglinida es un secretagogo derivado de la fenilalanina, que tiene una duración de acción más corta que la repaglinida, y que produce un pico postprandial de insulina más precoz44. Sus ventajas e indicaciones son similares a la repaglinida, pero el descenso de HA1c es inferior, y de momento solo está aprobado en asociación con metformina. Los inhibidores de las alfa glucosidasas actúan disminuyendo la glucemia postprandial. En un ensayo realizado en población diabética anciana y recientemente publicado, la acarbosa producía un descenso de la HbA1c de 0.6 % versus placebo45. La limitación para su uso lo impone la alta tasa de efectos secundarios digestivos (flatulencia, diarrea y dolor abdominal). 144 La metformina es la única biguanida recomendada para el tratamiento de la DM tipo 2. Es tan potente en monoterapia como las sulfonilureas, y actúa fundamentalmente disminuyendo la producción hepática de glucosa. Se sitúa como primer escalón terapéutico en los pacientes diabéticos obesos. Con frecuencia produce efectos secundarios digestivos, raramente produce hipoglucemia, y la acidosis láctica es el problema más temido con su uso, aunque infrecuente (3 por 100.000 pacientes-año de tratamiento). No parece que el envejecimiento condicione de modo significativo la eficacia y efectos secundarios si la elección del paciente es correcta3,46. Sin embargo, se tiende a poner un límite de edad para el uso de metformina. Este dintel ha ido aumentando y algunos recomiendan poner el punto de corte en 80 años47. Igualmente cifras de creatinina >1.5 mg/dl en hombres y >1.4 mg/dl desaconsejan su uso. Hay otras situaciones que contraindican su indicación, y que son frecuentes en pacientes ancianos, como la insuficiencia cardíaca, insuficiencia hepática, otras condiciones asociadas a hipoxemia, y transitoriamente cuando se administran contrastes iodados, o hay enfermedad grave, cirugía mayor o sepsis48. Las glitazonas (rosiglitazona y pioglitazona) constituyen el último grupo de fármacos incorporado al arsenal terapéutico en la DM tipo 2. Se unen a los receptores PPAR-gamma, mejorando la acción de la insulina mediante la potenciación de la sensibilidad de la captación periférica de glucosa, y posiblemente, reduciendo la producción hepática de glucosa. Se ha demostrado con rosiglitazona una eficacia similar en pacientes mayores y menores de 65 años, con reducción de HA1c de hasta 1.6 %49. En nuestro país está aprobado su uso en combinación con metformina o con sulfonilureas, y proximamente se aprobará la monoterapia; en Europa aún no está aprobada la asociación con insulina. El candidato óptimo es el paciente con predominio de resistencia a la insulina y suficientes cantidades de insulina endógena. Se han publicado efectos secundarios similares en pacientes diabéticos ancianos (edemas, ganancia ponderal, anemia)49, pero parece que el edema y la anemia es más frecuente en el grupo de población mayor de 70 años50. Dado que la prevalencia de insuficiencia cardíaca no diagnosticada es más alta en los diabéticos ancianos, parece prudente la realización de más estudios en este grupo poblacional. El tratamiento con insulina con frecuencia se retrasa en los ancianos, y en cambio, debe ser considerado como un recurso previsto en el curso natural de la diabetes si persiste una hiperglucemia significativa6. Existen circunstancias frecuentes que pueden condicionar la elección de la pauta y 145 sistema de tratamiento, como son alteraciones de la agudeza visual, sordera, temblor o disminución de la movilidad de las manos, depresión y alteraciones cognitivas. Por ello, en muchos casos se hace necesario la colaboración de un cuidador que supervise o administre la insulina. Los dispositivos tipo pluma precargada de insulina son bien tolerados y eficaces, y tienen una elevada aceptación en los ancianos, y con frecuencia evitan los errores de dosificación que pueden ocurrir con las jeringuillas51,52. El riesgo de hipoglucemia severa aumenta fundamentalmente en pacientes mayores de 70 años; ello se debe al deterioro progresivo de las hormonas contrarreguladoras (fundamentalmente glucagón), a una alteración en la percepción de los síntomas autonómicos, y finalmente a una disminución de la capacidad psicomotora que le dificulta tomar medidas para resolver la hipoglucemia. En pacientes con insulinopenia, se debe utilizar una pauta de dos o tres dosis de insulina, combinando insulina de acción intermedia en insulina rápida o ultrarrápida. En la mayoría de los casos de pacientes con DM tipo 2 se puede empezar con un régimen más sencillo. En pacientes con glucemias basales <250 mg/dl y con suficiente reserva endógena de insulina, se puede empezar con una sola dosis de insulina administrada antes de la cena o bedtime, habitualmente combinados con un secretagogo o metformina durante el día. Este sistema suele ser bien aceptado por el paciente y familiares, y suele producir menos ganancia ponderal y menos hipoglucemias56, si bien es más caro y aumenta la polifarmacia. En gran parte de los pacientes se necesitan dos dosis de insulina de acción intermedia con o sin rápida, y las mezclas 10/90, 20/80 y 30/70 son las más utilizadas en estos pacientes53,54. En ocasiones de hace necesario un régimen con inyecciones múltiples para conseguir un control adecuado. Los nuevos análogos de insulina de acción ultrarrápida, como la insulina lispro y la aspart, mejoran el control de la glucemia postprandial con respecto a la insulina rápida, y pueden ser de utilidad en estos pacientes. Próximamente serán comercializados en nuestro país la insulina glargina y la insulina detemir, que son análogos de acción prolongada que suministran un aporte basal de insulina, sin picos, y con menor riesgo de hipoglucemia que las insulinas de acción intermedia . El UKPDS ha demostrado que la historia natural de la DM tipo 2 hace que la monoterapia fracase con el avance de la enfermedad y que haga necesario la combinación de fármacos. Las combinaciones más utilizadas son un segretagogo (sulfonilureas o meglitinidas) y metformina, y sulfonilu146 reas con inhibidor glicosidasas. Con la introducción de las glitazonas está aprobado el uso de metformina con glitazona y sulfonilureas con glitazona. Tanto la asociación de sulfonilureas (preferentemente glimepiride) y de metformina con insulina han demostrado mejorar el control glucémico, y disminuir los requerimientos de insulina55. La triple asociación quedaría reservada a casos muy concretos y no parece justificada en esta población diabética. Siendo un problema creciente, es necesario realizar más estudios dirigidos a evaluar los objetivos de control metabólico en la población diabética anciana, así como la seguridad y eficacia de los tratamientos actuales y futuros. 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Valencia Introducción El aumento de la esperanza de vida en nuestro país en los últimos años ha ido parejo a un incremento de la “esperanza de vida con buena salud”, es decir, que se ha retrasado bastante el momento en el que aparece la morbilidad, por ejemplo, una enfermedad crónica. Y todo ello a pesar de que las enfermedades cardiovasculares han tendido a cronificarse y, en la población mayor de 65 años, son la primera causa de muerte y de discapacidad en España, incluyendo la enfermedad coronaria y el ictus como principales exponentes de las mismas. De hecho, el progresivo incremento porcentual del grupo de población mayor de 65 años, ha ocasionado y seguirá produciendo un aumento de estas enfermedades en personas mayores si no se establecen medidas preventivas. Esa prevención de las enfermedades cardiovasculares pasa inevitablemente por una valoración exhaustiva del riesgo de esa persona para lo cual, desde hace unos años, existen diferentes tablas de valoración del 153 mismo en función, entre otros, de una serie de condicionantes que predisponen al desarrollo de la enfermedad y que se conocen como “factores de riesgo cardiovascular”. La presencia o ausencia de los mismos puede ayudar a los médicos a determinar individualmente el riesgo de desarrollar un problema coronario o un ictus en los años siguientes. En los ancianos, los factores de riesgo incluyen aquellas situaciones no modificables (sexo, historia familiar, edad, etc.), los riesgos modificables y los hábitos de vida (tabaco, inactividad física, estrés, etc.). Nos centraremos en los factores modificables y en concreto en las alteraciones lipídicas. Alteraciones lipídicas en el anciano La dislipidemia es un factor de riesgo mayor, causal, reversible y modificables cuya prevalencia alcanza valores de casi el 40 % en la población española con edades superiores a los 65 años. Los objetivos terapéuticos dependen de las cifras lipídicas obtenidas así como de la presencia o no de factores de riesgo concomitantes o “equivalentes de riesgo” (aterosclerosis no-coronaria o diabetes mellitus) según los últimos consensos europeos y americanos. Sin embargo, el control de la dislipidemia es deficiente ya que sólo el 31 % de los pacientes con una alteración lipídica tiene controlado este trastorno y eso a pesar de que el grado de tratamiento farmacológico de la dislipidemia en nuestro país es moderadamente alto –un 73 %– en comparación con datos provenientes de Estados Unidas o Reino Unido. Enfoque terapéutico En las alteraciones lipídicas del anciano, junto con las actuaciones higiénico-dietéticas, el tratamiento farmacológico en general y el uso de estatinas como fármacos hipolipemiantes es ampliamente aceptado como opción terapéutica para reducir el impacto de las enfermedades cardiovasculares en este grupo de población. La reticencia pasada al uso de estatinas en ancianos se basaba en varios factores. En primer lugar, en los escasos datos disponibles hasta mediados de los años 90 ya que, la mayoría de ensayos clínicos efectuados al efecto, se realizaron en personas con edades medias. Sin embargo, en los últimos diez años han aparecido datos a partir de los grandes estudios con 154 estatinas (CARE, LIPID, 4S, HPS) y de otros específicamente diseñados para comprender mejor sus efectos en esta población (PROSPER), que apoyan el uso de las mismas como prevención primaria y secundaria independientemente de la edad. Otro factor a tener en cuenta fue la posibilidad de que el tratamiento concomitante de estatinas con otros fármacos de uso frecuente en esta población podría incrementar el riesgo de efectos adversos. Los ancianos toman en muchas ocasiones antidepresivos, antidiabéticos orales, antinflamatorios y antihipertensivos, que son metabolizados a través de vías metabólicas comunes, por ejemplo el citocromo hepático P450, y que pueden incrementar los niveles plasmáticos de algunos de ellos con el consiguiente efecto perjudicial. Sin embargo, el perfil de seguridad de las estatinas está actualmente bien establecido y su uso, junto con otros fármacos, no aumenta la posibilidad de efectos adversos si se conoce y se tiene en cuenta esa posible interacción. Así mismo y en contra con lo apuntado hace años, el uso de estatinas no incrementa los casos de cáncer ni la morbi-mortalidad no-vascular. Todos estos datos sobre las estatinas en general y sobre su uso en ancianos en particular influyeron en la elaboración de las guías del Tercer Panel Americano sobre el Colesterol (ATP III). De acuerdo con las mismas, las personas de 65 y más años deberían tratarse sus cifras de colesterol-LDL de forma tan agresiva como las de edad media. Sin embargo, la adherencia al tratamiento con estatinas en los ancianos es, en algunos casos, un problema importante sobre todo en los primeros seis meses de iniciado el mismo. Para intentar conseguir un mayor grado de cumplimentación terapéutica el equipo sanitario en general debería identificar aquellos pacientes con riesgo de abandono del tratamiento e intervenir sobre ellos precozmente. Conclusiones A pesar de que estudios epidemiológicos habían mostrado que la importancia del colesterol-LDL como factor de riesgo de futuros eventos cardiovasculares disminuía con la edad, se han acumulado recientemente suficientes datos basados en ensayos que incluyen población anciana para que esta visión previa haya cambiado. En definitiva, las personas ancianas, como la población adulta en general, se benefician de un tratamiento intensivo de la dislipidemia que precisa en 155 muchos casos de estatinas, con lo que se reduce el riesgo de episodios cardiacos en un periodo corto de tiempo. Los beneficios sobre el ictus precisan de un tiempo algo mayor aunque sí se observa un efecto temprano y positivo sobre el ataque isquémico transitorio. Como ocurre en población adulta, los ancianos que más pueden beneficiarse del tratamiento con estatinas son los que presentan un mayor riesgo cardiovascular. 156 22. OBESIDAD EN EL ANCIANO. LÍNEAS DIRECTRICES EN SU TRATAMIENTO Dr. José Fco. Martínez Valls Hospital Clínico Universitario. Valencia. Departamento de Medicina, Facultad de Medicina La obesidad es uno de los problemas metabólicos que más debates, controversias y posturas genera entre la comunidad científica. Actualmente, está considerada, como una de las epidemias del siglo XXI (cada especialidad genera su propia epidemia v.g.; la osteoporosis es, para epidemiólogos, reumatólogos, ginecólogos, y endocrinólogos la epidemia silente del s.XXI, etc.). La prevención de las enfermedades, se constituye en el objeto de la medicina del mañana. Los datos de que disponemos, respecto al tema que nos ocupa, resultan desalentadores: en la población adulta española (22-65 años) la prevalencia de obesidad (IMC ≥ 30) se sitúa alrededor del 13 % –en la Comunidad Valenciana llega al 15 %–, cifras que añadidas al sobrepeso (IMC 25-30), hacen que los sujetos afectos se sitúen entorno al 50 % de la población; lo más grave es que la situación entre nuestros niños y adolescentes se superpone a la de los adultos (el estudio ENKID, cuya población estudiada abarca a sujetos entre los 2-17 años, pone de manifiesto que la prevalencia de sobrepeso y obesidad es la misma ); de esta manera, es lógico que los esfuerzos preventivos 157 vayan dirigidos al núcleo de población que más se puede beneficiar de estas actuaciones. Sin embargo, conforme la medicina preventiva avanza, la expectativa de vida aumenta y las enfermedades crónicas se hacen más prevalentes (diabetes, hipertensión arterial, dislipemia, etc. ) y todas ellas, suelen acompañarse la mayoría de las veces de exceso de peso; desgraciadamente no existen estudios de prevalencia de obesidad en sujetos por encima de los 65 años. En nuestro país, sólo existe un estudio que relaciona el peso corporal con la calidad de vida en ancianos no institucionalizados en España (IJO 2003;27: 701-9). Muchos factores influyen en los estudios acerca de la morbimortalidad en el anciano obeso: La mayoría de los trabajos sobre factores de riesgo asociados a exceso de peso, sitúan el punto de corte en los 60-65 años; Hay trabajos que apuntan el efecto protector que un discreto sobrepeso tiene sobre el anciano; Los parámetros que nos informan acerca del la adiposidad visceral (como es el perímetro de la cintura), pueden ser mejores predictores de riesgo que el IMC en estos grupos de edad; Otros factores como la historia de la evolución de peso a lo largo de la vida también resultan de interés en la evaluación final de los factores de riesgo); En la mayoría de ensayos clínicos dirigidos al control del exceso de peso, entre los criterios de exclusión figuran los sujetos de edad superior a los 65 años, con lo cual la experiencia acerca de las diferentes estrategias terapéuticas, dietéticas o farmacológicas, es pobre. Existe, sin embargo, más información acerca de los efectos beneficiosos del ejercicio físico regular. En esta exposición trataremos de las "posibles" ventajas e inconvenientes del tratamiento del exceso de peso en el "anciano" (incluyendo los problemas de su definición y diferentes estrategias: dieta hipocalórica vs. VLCD, ejercicio físico, fármacos, terapia de comportamiento e inclusive cirugía bariátrica), así como los objetivos encaminados a: Garantizar una buena calidad de vida. 158 Reducir los problemas metabólicos asociados. Incrementar la expectativa de vida. De la misma forma, ofreceremos los resultados obtenidos en nuestra unidad, en los últimos tres meses de actividad, para hacernos una idea del problema al que nos enfrentamos y que serán sin duda objeto de comentarios y discusión. Así, los 68 pacientes analizados (9,7 % de la consulta de obesidad en el período de tiempo estudiado), presentaban una edad media de 68,8 años, y un IMC medio de 43,9; de todos ellos el 74,3 % estaban afectos de diabetes tipo 2 e hipertensión arterial; el 64,1 presentaban problemas osteoarticulares crónicos; el 33,3 % algún tipo de dislipemia, y el 28,2 % SAOS. Sólo en dos pacientes encontramos patología tiroidea asociada, que por otro lado estaba bien controlada. 159 23. DISFUNCION ERECTIL. NUEVAS MODALIDADES TERAPEUTICAS Dr. Enrique Cuñat Albert Hospital General de Castellón. Castellón La salud sexual preocupa cada vez más al varón. La alteración de la erección, es un problema que puede influir de forma importante al bienestar físico, psíquico y social. Así, puede ser el síntoma centinela que nos avisa de la existencia de patología orgánica no diagnosticada; a nivel psíquico, afecta provocando una disminución de la autoestima, de la confianza en sí mismo, de fracaso anticipado, una sensación de inferioridad ante sus iguales, mina la base íntima de la relación de pareja, etc. Consecuencias éstas que hacen de la Disfunción Eréctil (DE) una patología muy importante. La DE se define como la dificultad para lograr y/o mantener una erección suficientemente firme para conseguir una relación sexual satisfactoria. El término DE ha reemplazado al término más tradicional de impotencia, que es inespecífico y tiende a asociarse con estigmas peyorativos. La DE tiene varias etiologías posibles. Puede deberse primariamente a factores orgánicos, como enfermedad vascular o diabetes, o a factores psicológicos, como estrés o ansiedad. En muchos casos coexisten los dos tipos de factores. 161 Entre 1987 y 1989 se realizó un estudio epidemiológico con base poblacional en Massachussets, el MMAS, que incluyó 1.290 hombres de edades comprendidas entre 40 y 70 años. Los resultados mostraron que el 52% padecía algún grado de disfunción eréctil; de ellos, un 17 % presentaba una disfunción eréctil leve; un 25 %, moderada y un 10 %, grave. Además se observó que la incidencia era mayor en diabéticos, enfermos coronarios, o hipertensos. El riesgo de padecer DE era cuatro veces mayor entre los 60 y 69 años que entre los 40 y 49 años. En España el estudio EDEM “Epidemiología de la Disfunción Eréctil Masculina” incluyó 2476 varones entre 25 y 70 años, de los que un 12% padecía DE; un 5% de grado leve, otro 5% de grado moderado y un 1,9% de grado completo. El pene está constituido por tres estructuras cilíndricas: dos cuerpos cavernosos (CC) que contienen el tejido eréctil dentro de la túnica albugínea, y un cuerpo esponjoso que alberga la uretra y su porción distal engrosada es el glande. La unidad funcional eréctil es el sinusoide cavernoso, que son unas cavidades alveolares cuyas paredes (trabéculas) de músculo liso se hallan cubiertas por endotelio. La erección es un fenómeno eminentemente neurovascular. El estímulo sexual puede ser percibido, por los órganos de los sentidos, o generado en el cerebro a partir de recuerdos o fantasías sexuales. Este estímulo desencadena una repuesta neurológica que finaliza con la liberación de neurotransmisores, como óxido nítrico (NO) y de factores de relajación por las células endoteliales, que conduce a relajación del músculo liso en 162 las arterias, arteriolas y trabéculas del pene, lo que permite el llenado rápido de los espacios sinusoidales y el agrandamiento del pene. El aumento de tamaño del espacio sinusoidal también permite la compresión de las venas emisarias entre las trabéculas y la túnica albugínea, lo que conlleva la oclusión casi total del flujo de salida venoso (mecanismo corporovenooclusivo). Esto facilita un aumento en el flujo sanguíneo de hasta unas 5 veces, que rápidamente llena los espacios sinusoidales y agranda el pene. Por tanto, durante la erección se produce un atrapamiento de sangre a presión dentro de los cuerpos cavernosos del pene. En el estado de flacidez, las arterias peneanas están contraídas. Además el músculo liso trabecular está contraído de manera que los espacios lacunares (sinusoidales) están colapsados y la resistencia al flujo de salida venoso es muy baja. Todo ello conlleva que en el estado de flacidez, entre muy poca sangre y que ésta salga libremente por el sistema venoso. El óxido nítrico (NO) liberado por los nervios dilatadores y por el endotelio que tapiza los espacios lacunares, es el principal responsable de la dilatación del músculo trabecular. Atraviesa con facilidad la membrana plasmática de las células, donde se une al enzima guanilato ciclasa produciendo un aumento de su actividad. Esta activación estimula la conversión del GTP a GMPc. La acumulación de GMPc en la célula lleva a una cascada de sucesos a nivel intracelular cuyo resultado final es la relajación del músculo liso trabecular. 163 Las fosfodiesterasas (PDE) son enzimas que regulan la concentración intracelular de nucleótidos cíclicos. Las PDE hidrolizan al AMPc y al GMPc en las células de músculo liso del pene y reducen así su concentración, lo que conduce a la pérdida de la tumescencia (flacidez). La PDE5 es específica para la vía de NO/GMPc en tejido cavernoso humano (CC) y sus concentraciones son elevadas en él. Tabla 1. Patrones de expresión de la PDE PDE Localización tejido principal Localización tejido principal PDE1 Cerebro, corazón, músculo liso vascular. Vasodilatador, aumento de la frecuencia cardíaca. PDE2 Corteza suprarrenal, cerebro, cuerpo cavernoso. Desconocido. PDE3 Corazón, cuerpo cavernoso, hígado, músculo liso vascular. Inotropismo positivo, vasodilatación, agregación de plaquetas. PDE4 Pulmón, mastocitos, músculo liso vascular. Broncodilatación, antiinflamatorio. PDE5 Cuerpo cavernoso, músculo liso vascular, plaquetas. Vasodilatación, erección. PDE6 Retina. Trastorno de la visión. PDE7 Músculo esquelético, células T Desconocido. PDE8 No caracterizada. Desconocido. PDE9 Expresada ampliamente, no caracterizada. Desconocido. PDE9 Expresada ampliamente, no caracterizada. Desconocido. PDE10 Cerebro, testítulos. Desconocido. PDE11 Testítulos, próstata, riñones y músculo esquelético. – Taher A et al (1997) World J Urol 15: 32-35 et al (1996) Int J Impot Res, 8:47-52. 164 vasodilatación, Beav oJA (1995) Physiol Rev 75:725 Boolell M Existen diferentes tipos de fosfodiesterasas (PDE) y la concentración de cada uno de esos tipos en los tejidos es diferente. Las fosfodiesterasas al degradar el GMPc, se oponen a la relajación del músculo liso (disminuyen la rigidez peneana). Por tanto, una manera de aumentar la concentración del GMPc (aumentar la rigidez) es inhibir la fosfodiesterasa. Este es el mecanismo de acción de las últimas novedades en para el tratamiento de la DE, los inhibidores de la PDE5. Los inhibidores de la PDE5 inhiben la degradación de GMPc en tejido cavernoso, por lo que aumenta su concentración, amplificando la vía neural de NO/GMPc, que es esencial para la relajación del músculo liso y la subsecuente tumescencia del pene. Este mecanismo de acción confiere a los inhibidores de PDE5 su efecto terapéutico en el tratamiento de la DE. El vardenafilo (levitra), sildenafilo (viagra) y tadalafilo (cialis) son inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (PDE5), que se encuentra en concentraciones relativamente elevadas en el cuerpo cavernoso humano y en las plaquetas. No existen estudios clínicos comparativos entre las tres moléculas, pero en estudios básicos se ha demostrado una mayor potencia del vardenafilo (x10) respecto a sildenafilo También se ha observado una mayor selectividad por inhibir la PDE tipo 5 y no otros tipos. Así inhibe menos la PDE6 que el sildenafilo (menos alteraciones de la visión), y menos la PD11 que el tadalafilo (con menos molestias musculares), por lo que en general, sus efectos secundarios deberían de ser menores en la clínica. 165 Vardenafilo y sildenafilo tienen una ventana terapeútica de unas 5-6 horas y el tadalafilo de casi 40 horas. Los efectos secundarios más frecuentes son la cefalea, rubor facial, dispepsia, congestión nasal, alteraciones de la visión. Con el tadalafilo es más probable (7 %) observar lumbalgias y mialgias en piernas. No se han observado diferencias en la respuesta a la prueba de esfuerzo con levitra respecto a placebo. Hay un estudio con pocos pacientes en el que se concluye que el sildenafilo aumenta la reserva coronaria en un 13 %. 166 24. HIPERTIROIDISMO SUBCLÍNICO Y SU TRATAMIENTO Dr. Juan Francisco Merino Torres Hospital Universitario "La Fe". Valencia El hipertiroidismo subclínico se define por la asociación de concentraciones séricas bajas de TSH con valores normales de T4 y T3 libres. La ausencia de síntomas formó parte inicialmente de la definición pero, actualmente se acepta que pueden haber signos y/o síntomas más o menos importantes de tirotoxicosis. El valor de TSH a partir del cual se puede hablar de hipertiroidismo subclínico ha sido motivo de diversos debates. En la actualidad, la mayoría de las Sociedades Científicas han propuesto el valor de TSH inferior a 0,1 mU/L, medido por un análisis de segunda o tercera generación, como punto de corte. La frecuencia del hipertiroidismo subclínico depende de la edad de la población estudiada y del método utilizado para la determinación de TSH. Cuando se analizan las diversas publicaciones en relación con el hipertiroidismo subclínico, la edad utilizada como punto de corte es amplia y siempre cuestionable, oscilando entre los 55 y 100 años. En cualquier caso diversos estudios transversales, muestran por término medio una frecuencia inferior al 2 %, y en uno de ellos en que se separó por sexos se encuentra un claro predominio en el sexo femenino (3,3 %). 167 Las causas del Hipertiroidismo subclínico van a ser las mismas que las del hipertiroidismo: • Hipertiroidismo Subclínico Exógeno ■ Sobredosificación en tratamiento sustitutivo con hormona tiroidea ■ Tratamiento supresor con hormona tiroidea • Hipertiroidismo Subclínico Endógeno ■ Hiperproducción autónoma de la glándula tiroidea ♦ Adenoma tiroideo ♦ Bocio multinodular ■ Enfermedad de Graves-Basedow ♦ Tras tratamiento quirúrgico o con I131 ♦ Tras antitiroideos de síntesis durante la "remisión" ♦ Oftalmopatía de Graves-Basedow eutiroidea ■ Tiroiditis de Hashimoto • TSH suprimida no asociada con hipertiroidismo subclínico ■ Hipertiroidismo secundario ■ Síndrome eutiroideo enfermo ■ Tratamiento con glucocorticoides o dopamina ■ Interferencia con concentraciones elevadas de gonadotropina coriónica en técnicas inmunométricas de determinación de la TSH ■ Error de laboratorio. Siempre se deben excluir estas últimas dado que no serían hipertiroidismo subclínico. Entre las restantes, las causas más frecuentes son las exógenas. Clínicamente el hipertiroidismo del anciano se caracteriza por su carácter paucisintomático, siendo ya clásica la descripción de Lahey en 1931 del “Apathetic Hyperthyroidism in the Elderly”. No obstante, y dentro del cuadro clínico de hipertiroidismo subclínico en el anciano, tres son las características clínicas que se deben tener en consideración: 1. Riesgo de Progresión del hipertiroidismo subclínico a hipertiroidismo franco: Diversos estudios con un periodo de seguimiento 168 de entre 4 meses y 4 años, sugieren que los sujetos ancianos con hipertiroidismo subclínico tienen un elevado porcentaje de progresión a hipertiroidismo franco, que oscila entre el 6-30 %. No obstante, también es cierto que tienen un alto porcentaje de regresión a la normalidad, que oscila entre el 10-47 %. Estos datos hacen que se deba hacer un seguimiento de las cifras de TSH antes de decidir tratar el hipertiroidismo subclínico en el anciano. 2. Manifestaciones Cardiacas: destacan sobre todo el aumento de frecuencia cardiaca, palpitaciones y el mayor riesgo de fibrilación auricular. En un estudio llevado a cabo en Framingham sobre 2.007 personas mayores de 60 años y seguidas 10 años, entre los que tenían una concentración basal de TSH inferior a 0,1 mU/L con tiroxina normal, el riesgo relativo de desarrollar fibrilación auricular fue de 3,1 frente a los que tenían una TSH normal. 3. Osteoporosis: El riesgo de osteoporosis en pacientes hipertiroideos es bien conocido. Estudios en pacientes con hipertiroidismo subclínico exógeno no demuestran claramente que este sea un factor de riesgo de osteoporosis y fractura en todas las poblaciones. Por otra parte, es cuestionable que los efectos del hipertiroidismo exógeno sobre el hueso sean comparables a los del hipertiroidismo endógeno. Junto a estas manifestaciones se deben tener en cuenta otros aspectos, a saber: aumento en la masa ventricular izquierda, disminución en la calidad de vida y mayor riesgo de demencia. Finalmente, en cuanto el tratamiento todas las guías de práctica clínica aconsejan la confirmación seriada de los valores suprimidos de TSH antes de plantearse el tratamiento y descartar las causas no relacionadas con hipertiroidismo exógeno y endógeno. Una vez confirmado este, el tratamiento no difiere a grandes rasgos con el tratamiento del hipertiroidismo franco. Bibliografía 1 Sawin CT, Geller A, Wolf PA et al. Low serum thyrotropin concentration as a risk factor for atrial fibrilation in older persons. N Engl J Med 1994; 331: 1249-52. 2 Utiger RD. Subclinical Hyperthyroidism. Just a low serum thyrotropin concentration, or something more? N Engl J Med 1994; 331: 1302-3. 169 3 Samuels MH. Subclinical Thyroid disease in the elderly. Thyroid 1998; 8: 803-13. 4 American Association of clinical Endocrinologists. Subclinical hyperthyroidism: position statement. Endocrine Pract 1999; 5: 2201. 5 Canaris GJ, Manowitz NR, Mayor G, Ridgway Ech. The Colorado thyroid disease prevalence study. Arch Intern Med 2000; 160: 526-34. 6 Toft AD. Subclinical hyperthyroidism. N Engl J Med 2001; 345: 51216. 7 Parle JV, Maisonneuve P, Sheppard MC, Boyle P, Franklin JA. Prediction of all-cause and cardiovascular mortality in elderly people from one low serum tryrotropin result: a 10-year cohort study. Lancet 2001; 358: 861-65. 8 Biondi B, Palmieri EA, Lombardi G, Fazio S. Effects of subclinical thyroid dysfunction on the heart. Ann Intern Med 2002; 137: 904-14. 9 Sawin CT. Subclinical hyperthyroidism and atrial fibrillation. Thyroid 2002; 12: 501-3. 10 Burneister LA, Flores A. Subclinical thyrotoxicosis and the heart. Thyroid 2002; 12: 495-99. 11 Escalada J. Hipertiroidismo subclínico y enfermedad cardiaca. Endocrinol Nutr 2003; 50: 210-15. 170 25. TERAPIA HORMONAL SUSTITUTIVA EN LA MENOPAUSIA Y RIESGO CARDIOVASCULAR. EVIDENCIAS CLINICAS Dr. Antonio Cano Sánchez Hospital Clínico Universitario. Valencia Los reajustes producidos recientemente en las indicaciones de la terapia hormonal de sustitución (THS) en la mujer climatérica proceden esencialmente de la publicación de dos estudios aleatorizados y controlados con placebo, el Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS)1, y el Women’s Health Initiative (WHI)2. Ambos estudios fueron diseñados para aclarar si, de acuerdo con los resultados de los innumerables estudios de observación disponibles y de las modificaciones favorables en indicadores biológicos subordinados, el uso de hormonas era seguido de reducción en el riesgo de acontecimientos cardiovasculares. Los objetivos del estudio HERS se circunscribieron a prevención secundaria. Por tanto, el estudio incluyó a 2.763 mujeres con enfermedad cardíaca coronaria (ECC) establecida. Por el contrario, el estudio WHI se planteó en el campo de la prevención primaria. Para ello, incluyó a una elevada población de mujeres distribuidas en distintos estudios principales y unos cuantos estudios accesorios. La prevención cardiovascular fue tratada en dos ramas, una de mujeres no histerectomizadas (16.608 muje171 res) y otra de mujeres histerectomizadas. La pauta usada en HERS y en las mujeres con útero intacto del WHI fue la misma, una dosis diaria de 0.625 mg de estrógenos conjugados equinos asociados a 2.5 mg de acetato de medroxiprogesterona (AMP). La rama de mujeres histerectomizadas usó solo 0.625 mg de estrógenos equinos como comparación frente al placebo. Contrariamente a las expectativas generadas, el estudio HERS dio un resultado global neutro en cuanto a ECC tras algo más de 4 años de seguimiento. Como aspecto a destacar, se detectó una tendencia distinta en los grupos tratado y placebo, pues mientras en el primero hubo un incremento de acontecimientos coronarios en el primer año y un descenso progresivo en cada año de seguimiento, en el grupo placebo se observó una tendencia neutra, de acuerdo a las expectativas. Este comportamiento del grupo tratado sirvió para acuñar la hipótesis del “daño inicial” (early harm), cuyo fundamento fisiopatológico es aún motivo de conjetura. El hecho de que las pacientes del estudio HERS padecieran ya ECC al inicio, y por tanto se les presumiera una alta prevalencia de aterosclerosis, sirvió para hipotetizar que posiblemente el papel de la THS se limitase a la reducción del riesgo de aterosclerosis. Esto no tendría, en esa perspectiva, por qué venir acompañado de una limitación en el riesgo de desencadenamiento de procesos obstructivos agudos en la luz vascular cuando ya la aterosclerosis está establecida. Más aún, y a la luz de la hipótesis del daño inicial, parecía que incluso sobre una pared vascular con placas ateromatosas la THS potenciase el riesgo. Los argumentos a favor de esta interpretación, y de la falta de protección general observada en el estudio, barajaron posibles efectos sobre parámetros hemostáticos o rasgos específicos de la pauta seleccionada, pues el AMP es un gestágeno que en estudios experimentales ha mostrado un balance global perjudicial para la fisiología de la pared vascular. El estudio HERS ha sido enriquecido posteriormente con los datos del llamado HERS II3, procedentes del seguimiento a más largo plazo de las mujeres que continuaron con el tratamiento originalmente asignado, bien fuese THS o placebo. No se demostró en estas mujeres que la reducción progresiva de riesgo del estudio HERS se mantuviese con posterioridad. Si el resultado negativo del HERS se debía, como algunos argumentaron, a que la protección de la THS se concentraba en la reducción del riesgo de aterosclerosis, era previsible que esta protección se hiciera evidente en prevención primaria. En una estimación a priori el estudio WHI debía res172 ponder a esta necesidad, pues se diseñó con el propósito de incluir a mujeres sin acontecimientos coronarios previos. Nuevamente, sin embargo, las expectativas terminaron en decepción, pues el brazo de las mujeres tratadas con la pauta combinada (no histerectomizadas que recibían estrógenos y AMP) fue interrumpido prematuramente, tras un seguimiento medio de 5.2 años. Aunque el motivo desencadenante fue el alcance del umbral pactado con las participantes para incremento de cáncer de mama (que por cierto no era estadísticamente significativo), la realidad es que se observó un leve aumento, y no una disminución, en ECC y en ictus. También como en el estudio HERS, se encontró una acumulación discreta de acontecimientos en el primer año de tratamiento. Aunque hubo una protección evidente para fracturas osteoporóticas y cáncer colorectal, el balance global fue negativo. Distintos subanálisis publicados con posterioridad han confirmado que tampoco se confirma protección frente al deterioro cognitivo o en cuanto a mejora de calidad de vida en mujeres que, no se olvide, eran asintomáticas como requisito para su participación en el estudio4,5. Como consecuencia de estos hallazgos, las sociedades científicas que se pronunciaron sobre la cuestión (Sociedad Americana del Corazón, Sociedad Norteamericana de Menopausia, y la propia Asociación Española para el Estudio de la Menopausia6,7 recomendaron abandonar el uso de THS si el único propósito para su uso era la prevención de enfermedades crónicas. Por igual razón, se puso especial énfasis en señalar que estas conclusiones no eran aplicables a mujeres más jóvenes, como las que se encuentran en los años inmediatos tras la menopausia, y que fueran sintomáticas. Actualmente, de hecho, no hay ningún preparado que tenga eficacia comparable a los estrógenos en el control del síndrome sintomático climatérico. Tampoco estos datos deberían extrapolarse a otras pautas (la rama con estrógeno solo sigue abierta), a otras dosificaciones más bajas, o a otras vías de administración, como puede ser la transdérmica, muy utilizada en Europa6. ¿Cómo pudo obtenerse un resultado tan contrario a las expectativas avaladas por estudios de observación y a multitud de efectos favorables sobre parámetros subordinados (lípidos, tono vascular, hemostasia, reducción de aterosclerosis en modelos experimentales, etc.)? Aunque las causas siguen en el terreno de las hipótesis, parece que, al margen de lo antes considerado sobre la desafortunada elección de la pauta de tratamiento, la edad de las pacientes es un argumento a tener presente. Tanto HERS como 173 WHI eligieron mujeres con edad media superior a los 60 años, un detalle que debe ser tenido en cuenta a la hora de preguntarse por el estado de su pared arterial. De hecho, hay evidencias crecientes sobre el papel perjudicial que los estrógenos pueden tener sobre la estabilidad de las placas ateromatosas avanzadas o inestables. El incremento en la actividad de metaloproteinasas a nivel local y sistémico, o de la propia proteína C reactiva, son detalles que apuntan hacia un efecto perjudicial de los estrógenos cuando la pared vascular se encuentra ya afectada. Menos claro está el efecto a nivel de la hemostasia, sobre todo de la agregación plaquetar, un factor relevante en este escenario. Por el contrario, el conjunto de datos favorables asociados al uso de estrógenos (vasodilatación, reducción de oxidación de LDL y del estrés oxidativo en su globalidad, etc.) parecen confluir en un efecto protector frente al desarrollo de la placa, y no tanto hacia su estabilidad. En conclusión, éste sigue siendo un campo de muy activa investigación por sus evidentes repercusiones a nivel de una amplia capa de población. En tanto esta cuestión no quede clara, deben seguir vigentes las recomendaciones sobre limitación de uso en mujeres no sintomáticas o que ya han superado el climaterio inmediato. Queda sin resolver la actitud a tomar ante mujeres que, a pesar de haber pasado varios años tras el climaterio, siguen siendo sintomáticas. Es evidente que un adecuado asesoramiento debe preceder a una toma de decisión compartida, donde la interesada sea consciente del balance beneficio/perjuicio. Ante pacientes sanas en fases iniciales de su postmenopausia y con síntomas que afectan a su calidad de vida, la THS sigue siendo la opción más válida y eficaz. Bibliografía 1 Hulley S, Grady D, Bush T, Furberg C, Herrington D, Riggs B, Vittinghoff E. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. JAMA. 1998; 280:605-13. 2 Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, LaCroix AZ, Kooperberg C, Stefanick ML, Jackson RD, Beresford SA, Howard BV, Johnson KC, Kotchen JM, Ockene J; Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin 174 in healthy postmenopausal women: principal results From the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2002; 288: 321-33. 3 Hulley S, Furberg C, Barrett-Connor E, Cauley J, Grady D, Haskell W, Knopp R, Lowery M, Satterfield S, Schrott H, Vittinghoff E, Hunninghake D; HERS Research Group. Noncardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy: Heart and Estrogen/progestin Replacement Study follow-up (HERS II). JAMA. 2002; 288: 58-66. 4 Shumaker SA, Legault C, Rapp SR, Thal L, Wallace RB, Ockene JK, Hendrix SL, Jones BN 3rd, Assaf AR, Jackson RD, Kotchen JM, Wassertheil-Smoller S, Wactawski-Wende J; WHIMS Investigators. Estrogen plus progestin and the incidence of dementia and mild cognitive impairment in postmenopausal women: the Women's Health Initiative Memory Study: a randomized controlled trial. JAMA. 2003; 289: 2651-62 5 Hays J, Ockene JK, Brunner RL, Kotchen JM, Manson JE, Patterson RE, Aragaki AK, Shumaker SA, Brzyski RG, LaCroix AZ, Granek IA, Valanis BG; Women's Health Initiative Investigators. Effects of estrogen plus progestin on health-related quality of life. N Engl J Med. 2003; 348:1839-54. 6 North American Menopause Society. Amended report from the NAMS Advisory Panel on Postmenopausal Hormone Therapy. Menopause. 2003; 10:6-12. 7 Palacios S, Calaf J, Cano A, Parrilla JJ; Asociación Española para el Estudio de la Menopausia. [WHI study on the attention of menopause in Spain: significance of its results] Med Clin (Barc). 2003; 120: 146-7. 175 26. PAPEL DE LA CIRUGIA EN EL TRATAMIENTO DE LA ACROMEGALIA EN LA ACTUALIDAD Dr. José García Uría Hospital Clínica Puerta de Hierro, Madrid. En los últimos años se han desarrollado nuevos y diferentes métodos de tratamiento para la acromegalia. La administración de diferentes análogos de la Somatostatina, o de antagonistas de los receptores de hormona de crecimiento, así como formas especiales de radioterapia, constituyen modalidades terapéuticas cada vez más eficaces. Sin embargo en el momento actual, la cirugía se mantiene como el tratamiento de primera línea para la mayoría de los acromegálicos. Material y métodos Se analizan los aportes de la tecnología en el campo de la técnica quirúrgica y su repercusión en los resultados. Microcirugía, endoscopia, drill de alta velocidad, coagulación bipolar, contribuyen a mejorar las posibilidades de la intervención de forma paralela a los progresos de la investigación farmacológica y su mayor eficacia terapéutica. Se analizan los resultados de una serie de 400 acromegálicos intervenidos en C.P.H. desde 1975 hasta el año 2000. 177 Resultados Los resultados demuestran la necesidad de una curva de aprendizaje y de una experiencia mantenida en el tiempo por parte del cirujano. Las posibilidades de reducción del nivel de GH postoperatorio por debajo de 2 ng/ml con IGF-I normal superan el 90% en los casos de pacientes con microadenomas. En estas series la insuficiencia pituitaria inducida por el acto quirúrgico fue inferior a 1 %, la mortalidad 0,25 % y la aparición de fístula de l.c.r. postquirúrgica de 1 %. Discusión Los adenomas son tumores histológicamente benignos pero susceptibles de infiltrar las paredes de dura de la silla con clara repercusión en el pronóstico de la enfermedad acromegálica. La mera observación o el tratamiento médico pueden conllevar riesgo evolutivo que desaparece con una resección quirúrgica del tumor. Los adenomas sangran entre un 3 % y un 6 % al año y un aumento brusco de tamaño puede suponer un riesgo de compromiso para la función visual. Además el tratamiento quirúrgico es en el momento actual el más eficiente, si valoramos el grado de eficacia y su coste económico. 178 27. CRITERIOS DE CURACION DE LA ACROMEGALIA. REVISION CRITICA DE LOS ULTIMOS CONSENSOS Dr. Juan Soler Ramón Hospital Universitari de Bellvitge. Barcelona La acromegalia es una enfermedad que raramente se cura con una primera actuación, de forma que para el control del proceso es necesario recurrir a diversas terapias como la cirugía, la radioterapia, los análogos de la somatostatina, los agonistas dopaminérgicos, o los novedosos antagonistas del receptor de GH . Cada profesional genera su algoritmo particular según su experiencia y según sus disponibilidades, pero en general es necesario aplicar más de uno de los posibles tratamientos. De esta manera el control de la acromegalia se centra en cuatro aspectos interelacionados: la masa tumoral, la actividad de la enfermedad, los déficits secretores y las comorbilidades. Los diversos consensos establecen el concepto de curación/control de un paciente, definiéndose si está perfectamente controlado, inadecuadamente controlado o mal controlado, aunque en ocasiones surgen muchas dudas. En el año 2000 y recientemente en el 2002, se han publicado varios consensos que pueden orientar en el concepto de control de los pacientes 179 acromegálicos. Una editorial publicada recientemente por Trainer y de lectura recomendada ofrece un algoritmo de actuación en el diagnóstico de la acromegalia que también sirve para detectar la actividad de los pacientes acromegálicos. Se considera que un paciente está controlado cuando se obtiene una normalización de los dos marcadores utilizados como parámetros de control: GH tras sobrecarga oral de glucosa (SOG), e IGF-I. Otros pacientes se clasifican también como curados porque presentan la IGF-I normal pero la GH está disregulada, existe normalización de la secreción global de GH pero no se ha recuperado toda la cinética de regulación. Otros pacientes se consideran claramente no curados porque presentan la GH y la IGF-I elevadas, y otros pacientes, con IGF-I elevada y GH normal, también se consideran no curados. Esta última situación se presenta sobre todo si se valora la determinación de la GH por métodos modernos más sensibles, como IRMA, y se referencia con los consensos antiguos que utilizaban determinaciones de GH por RIA que obtienen valores más altos, como publico Freda en 1998. En algunas series hasta un 40 % de las muestras de los pacientes presentan alguna de estas discordancias. Si se valora el eje somatotropo como expresión de la hiperproducción de la hormona del crecimiento por el tumor causante de la acromegalia, se puede detectar exceso de secreción directamente o bien analizando alguno de los péptidos efectores, proteínas que se sintetizan por la acción de la GH sobre el hígado y otros tejidos. Además de la IGF-I, buen marcador y quizás menos variable que la GH, también puede valorarse la IGFBP-3, proteína transportadora que se encuentra aumentada en la acromegalia, o también la subunidad formada conjuntamente con las otras dos del complejo ternario, ALS, que también está aumentada en la acromegalia. Aunque en esta enfermedad hay una buena correlación entre IGF-I e IGFBP-3, esta última infraestima la actividad hasta en un 50 % de muestras, por lo que se descarta la posibilidad de utilizar la determinación de la proteína transportadora IGFBP-3 como parámetro para valorar la actividad o no actividad del proceso. Un estudio publicado por Parkinson en el año 2001 confirma que, no sólo en controles normales si no también en la acromegalia, existe una correlación lineal entre las concentraciones de GH y su producto de síntesis, IGF-I, aunque a concentraciones muy elevadas esta linearidad se pierde. Además, insiste en el hecho de que las mujeres, por la conocida acción de resistencia de los estrógenos frente a la GH, presentan unas concentracio180 nes promedio de IGF-I 82 ng/ml inferiores a las de los hombres, y si se trata de mujeres tratadas con estrógenos, la diferencia es de 130 ng/ml menos que el promedio de los hombres. Así, es importante recordar que en las mujeres, a igualdad de concentración de GH o de actividad de la acromegalia, la concentración de IGF-I será inferior a la de los hombres. En conclusión, las concentraciones de IGF-I deben interpretarse en función del sexo de los pacientes, además de la edad. Estas situaciones discordantes son especialmente complejas en pacientes que han sido sometidos a tratamientos que lesionan continuamente la hipófisis, como la radioterapia. Existe datos en la literatura que sugieren que la radioterapia consigue normalizar más rápida y frecuentemente la GH que la IGF-I, de forma que en el seguimiento de pacientes sometidos a radioterapia es muy frecuente que presenten la GH normal pero la IGFI elevada, contrariamente a lo observado tras cirugía. De todos estos estudios se pone en evidencia que no sólo hay que vigilar la globalidad del paciente acromegálico, sino también las posibles discordancias teniendo en cuenta el método utilizado para determinar la GH y la IGF-I y referenciarlo a valores de normalidad adecuados, si no que también hay que tener presente el tipo de tratamiento que se le ha practicado. 181 28. TRATAMIENTO FARMACOLOGICO DE LA ACROMEGALIA Y OPCIONES DE FUTURO Dr. César Varela da Costa Hospital Ramón y Cajal. Madrid Tras los intentos fallidos de la década de los 60 usando Estrógenos o Progesterona, el primer tratamiento médico de la Acromegalia, digno de tal nombre, surgió a inicios de los 70 con la Bromocriptina (Parlodel ®). En dosis superiores a 20 mg/dia, el fármaco consiguió descensos de GH en, al menos, 31 Series que totalizaban 549 casos1. Sin embargo, habia pocos efectos sobre el tamaño del tumor, y solo el 5 % de los casos alcanzaban valores de GH que cum-plieran los criterios actuales de control de la enfermedad2. La respuesta a los nuevos Agonistas Dopaminérgicos (AD) es algo mejor. En 3 Series que totalizaron 93 casos3-5, la Cabergolina (Dostinex ®), normalizó los niveles de GH e IGF1 en 0-28 % de los casos y hubo disminución del tumor en 0-16 %. Los mejores resultados se dieron en pacientes que presentaban co-secreción de Prolactina. El primer avance clínicamente significativo en el tratamiento médico de la Acromegalia se pro-dujo en 1992 con la comercialización de la Octreótida (Sandostatin ®). Este Análogo de Soma-tostatina (AS) es un octapéptido cíclico sintético. Tiene mayor afinidad por los receptores 183 trans-membrana (SST) que la Somatostatina nativa, por lo que su potencia es 45 veces mayor sobre la secreción de GH. Además es muy resistente a las proteasas plasmáticas, por lo que su vida media es de 120 min, a diferencia de los 3-4 min de la Somatostatina. La inyección sc de 50-150 mg / 8 h normalizó la secreción de GH en el 53 % de los casos y los valores de IGF1 en el 68 % de los casos6. El tamaño del tumor disminuyó en el 19 % de los casos con dosis baja y en el 37 % de los casos con dosis alta6. Tres años después se comercializó otro octapéptido cíclico sintético, la Lanreótida, de caracte-rísticas estructurales similares a la Octreotida. Su ligazón a microesferas láctico-glicídicas (lanreótida SR) (Somatulina®) permitió usarla en inyección depot de 30 mg cada 14 días7,8. En 1997 se consiguió unir la Octreótida a microesferas láctico-glicídicas (Sandostatin LAR®)8-10. Se emplea en inyección im en dosis de 10, 20 o 30 mg / 28 días. Hace 2 años apareció una atractiva presentación galénica de Lanreótida pura en forma de gel (Autogel®)11. El nuevo específico tiene igual potencia isodósis que la Lanreótida unida a microesferas. Se emplea en inyección sc de 60, 90 o 120 mg / 28 días. Estas formulaciones (Sandostatin LAR® y Autogel®)) son los dos AS actualmente empleados en la Acromegalia. Con ellas se consigue normalización de la secreción de GH en el 68 % de los casos y de los valores de IGF1 en el 61 % de los casos, aproximadamente7-11. El tamaño del tumor, medido por simulación esférica mediante la fórmula de Di Chiro y Nelson, disminuye, aproximadamente en el 33 % de los casos7-11. Este cálculo debe tomarse con cautela, porque la fórmula de Di Chiro y Nelson tiene un margen de error del 20 %. Las actuales máquinas de RNM de alta resolución hacen cortes finos en 3 planos ortogonales, que, analizados mediante paquetes de Software, permiten calcular el volumen del tumor con un error inferior al 5 %. Tal nivel de precisión es uno de los objetivos del Estudio ACROS que pretende medir evoluti-vamente el volumen tumoral en 35 acromegálicos nuevos tratados solo con Sandostatin LAR®. Los efectos secundarios de los AS actuales son diarrea inicial, eventual disminución de TSH con hipotiroidismo y cálculos biliares en el 13-16 % de los casos sometidos a tratamiento prolongado7-11. La caracterización de los 5 subtipos de SST ha permitido saber que ambos octapéptidos se unen preferentemente a los SST5 y SST212 que son los principalmente implicados en la secreción de GH y en el control de la proliferación de las células Somatotropas. Existen evidencias que sugieren mayor potencia de Octreótida LAR con respecto a Lanreótida SR13-15. Existen también tra184 bajos preliminares que sugieren mayor potencia de Lanreótida Auto-gel con respecto a Octreótida LAR16-18. Es posible obtener ventaja del empleo combinado de AS + AD. Nuestro grupo, trabajando “in vitro” con células procedentes de tumores humanos secretores de GH, pudo comprobar en va-rios sujetos, efecto aditivo dósisdependiente de Bromocriptina en placas cultivadas con una dosis fija de Octreótida o Lanreótida19. Lo mismo ocurría con Quinagolida (Norprolact®). Para algunos autores relevantes20 los actuales AS superan a la Radioterapia convencional, ocupando el segundo lugar después de la cirugía, en el flujo de decisiones terapéuticas en la Acromegalia. Incluso se ha considerado el papel de los AS como alternativa a la cirugía en la primera línea del tratamiento21. La disponibilidad de AS ha coincidido con la aparición de nue-vas técnicas de Radioterapia Hipofisaria. La Radiocirugia mediante LINAC o “Gamma Knife” ofrece buenas perspectivas para el control Acromegalia. Es curioso que algunas variables dependientes de GH, como la Lp(a), no bajen incluso con el control estricto de la enfermedad22. Sin embargo, debe prevalecer el hecho de que bastan grados "aceptables" de control de la Acromegalia, para hacer su curva de mortalidad superponible a la de la población normal, en seguimientos de hasta 20 años23. Con los medios disponibles hoy en dia podemos aspirar al sueño de conseguir el control de ca-si todos los acromegálicos. A ello va a contribuir el Pegvisomant24,25. Es una molécula de diseño que se une al receptor de GH. Tras la unión se forman dímeros por la presencia de Polieti-lenglicol en el preparado. Se bloquea así el receptor de GH y, por lo tanto, la hipersecreción de GH deja de hacer efecto tisular. También la GH sérica deja de ser una variable útil en la evolución de la enfermedad. Se han seguido durante aproximadamente 2 años, varias cohortes que totalizan más de 167 casos, sin que se apreciase aumento significativo del tamaño del tumor24. Los niveles de IGF1 se normalizaron en el 97 % de los casos24,25.El fármaco se aplica en inyección sc diaria y será próximamente comercializado en España con el nombre de Somavert ®, para tratamiento médico de segunda línea en la Acromegalia. Examinando los trabajos publicados en ciencias básicas, las mejores expectativas de futuro para el tratamiento médico de la Acromegalia se centran en los nuevos AS. El SOM-230 es un AS que se comporta como ligando “casi” universal26,27. Se une a los SST1, SST2; SST3 y SST5. Tiene una afinidad por los SST1 y SST5 30-40 veces superior a la Octreótida27. 185 Su vida media es muy larga (24 h)27. En estudios “in vivo” en la rata tiene una potencia reductora de GH e IGF1 que supera en un 28 % a la de la Octreótida27.Se están llevando a cabo estudios en Fase I en otros animales, con resultados similares26,27. El BIM-23244 es un AS desarrollado por S. Melmed; uno de los investigadores que más ha trabajado en la caracterización de los SST27. Se liga con la mayor afinidad conocida a los SST2 y SST527. Puede usarse en combinación con el SOM-230. La quimera BIM-23A387 se liga selectivamente a los SST2 y a los receptores de Dopamina DA228, mostrando efectos híbridos AS y AD en una sola molécula. En cultivos celulares de tumores humanos secretores de GH, su EC(50) para suprimir la secreción de GH es 50 veces más baja que la de cualquier AS (SST2) y cualquier AD (DA2) de los estudiados, tanto individualmente como en combinacion28. La eficacia del BIM-23A387 es mayor en los tumores que presentan co-secreción de Prolactina28. Estos nuevos AS hacen especular con la posibilidad futura de controlar el 100 % de los casos de Acromegalia empleando solo tratamiento médico. La investigación básica sobre nuevos AS se está desarrollando con mucha rapidez. El RC-160 (Vapreótida) es un AS SST2 acetilado, 100 veces más potente que la Somatostatina nativa en la inhibición de la secreción de GH en la rata29. Sin embargo, el aspecto más atractivo del RC-160 es su potencial antiproliferativo, que se ha demostrado en el carcinoma endometrial humano29 y en el carcinoma de próstata avanzado30. Otro AS SST2, el RC121, se está probando en oncología básica como transportador de citotóxicos (Doxorrubicina)31-33. El compuesto obtenido se llama AN-238 y ha demostrado su utilidad, “ex vivo”, en líneas celulares tumorales de procedencia animal31 y humana32,33. Es autor de todos esos trabajos29-33 AV Shally, el veterano neuroendocrinólogo y Premio Nobel de Medicina. Se concluye que las nuevas moléculas AS de diseño son mucho más potentes que las actuales AS y ofrecen excelentes perspectivas de futuro para el control la Acromegalia, y de las otras indicaciones presentes de los AS. Se espera además que abran horizontes en el campo de la Terapéutica Oncológica. Bibliografía 1 Shimon I, Melmed S. Management of Pituitary Tumors. Ann Intern Med. 1998, 129: 484-497. 2 Giustina A, Barkan A, Casanueva FF, Cavagnini F, Frohman L, Ho K, Veldhuis J, Wass J, Von Werder K, Melmed S. Criteria of cure of 186 Acromegaly: A Consensus Statement. J Clin Endrocrinol Metab. 2000, 85: 526-529. 3 Cozzi R, Attanasio R, Barausse M, Dallabonanza D, Orlandi P, Da Re N, Branca V, Oppizzi G, Delli D. Cabergoline in acromegaly: a renewed role for dopamine agonist treatment. Eur J Endocrinol. 1998, 139: 516-521. 4 Colao A, Ferone D, Marzullo P, Di Sarno A, Cerbone G, Sarnacchiaro F, Cirillo S, Merola B, Lombardi G. 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Valencia El síndrome de déficit de GH del adulto El déficit de GH en el adulto es un síndrome que está comprobado que se asocia a un conglomerado de factores de riesgo vascular1. Entre éstos están el aumento de grasa corporal total, preferentemente de distribución abdominal, mayor prevalencia de HTA, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, alteraciones de la fibrinolisis y desarrollo precoz de arteriosclerosis. Los pacientes con déficit severo de GH presentan una mayor mortalidad de causa cardiovascular1,2. Asimismo, el déficit de GH se asocia a una mayor prevalencia de fracturas y una menor densidad mineral ósea, y además a una menor calidad de vida como se evidencia por los cuestionarios generales y específicos diseñados al respecto3. Cabría pues preguntarse si el efecto deletéreo del déficit de GH en el adulto se resuelve con el tratamiento sustitutivo con dicha hormona. Diversos ensayos clínicos aleatorizados con placebo han mostrado que el tratamiento con GH en el adulto deficitario revierte varias de las alteraciones observadas4,5. Sobre la base de dichos estudios el tratamiento con GH para 191 esta indicación ha sido aprobado en Estados Unidos y en la Unión Europea. En España se aprobó en 19986. La secreción de GH en el adulto normal La secreción de GH en el adulto normal varía según factores como la edad, el sexo y el índice de masa corporal. La secreción de GH es mayor en mujeres que en hombres jóvenes, y disminuye con la edad y la adiposidad corporal. La secreción de GH disminuye con la edad, y es menor en caso de obesidad7. Esta variación en los sujetos normales debe tenerse en cuenta en el tratamiento, ya que con se suele dosificar en función del peso o la superficie corporal. Diagnóstico del déficit de GH en el adulto Las guías de consenso recomiendan estudiar aquellos pacientes que presenten una evidencia de enfermedad hipotálamo-hipofisaria, aquellos pacientes con antecedente de irradiación craneal, traumatismo craneal, y aquellos pacientes con diagnóstico de déficit de GH en la infancia. El nivel basal de GH, IGF-1, IGFBP3, así como la secreción integrada de GH o la excreción urinaria de GH no se han mostrado suficientemente útiles para el diagnóstico de déficit severo de GH, debido fundamentalmente a la superposición de resultados entre sujetos normales y enfermos8-10. Es necesario recurrir a estímulos de la secreción de GH para demostrar déficit del mismo. Las pruebas de estímulo con clonidina y levodopa no se recomiendan, debido a superposición de resultados con los normales. El estándar oro para realizar el diagnóstico es la hipoglucemia inducida con insulina. Un resultado inferior a 5 ng/dl se considera anormal, y el inferior a 3 ng/dl indicaría déficit severo. La prueba de hipoglucemia insulínica está contraindicada en los pacientes con antecedente de cardiopatía isquémica o de epilepsia. Otros estímulos utilizados son arginina, GHRH y el péptido GHRP-6 (GH Releasing peptide 6), así como las combinaciones arginina+GHRH o GRH+GHRP-611. Tratamiento a largo plazo: Beneficios y riesgos Hay pasado ya más de 12 años desde los primeros estudios y las cohortes seguidas por Salomon y Gibney, que muestran que los beneficios de este tratamiento objetivados por la composición corporal, los parámetros lipídicos, y por los cuestionarios de calidad de vida, se mantienen y son sig192 nificativamente diferentes de los observados en los pacientes seguidos sin tratamiento7. La principal preocupación del empleo de la GH se centra en la posibilidad de que su administración a largo plazo aumente el riesgo de padecer procesos neoplásicos. Por otro lado está el conocido efecto de la GH sobre el metabolismo hidrocarbonado. El conocimiento de la seguridad a largo plazo de este tipo de tratamiento solo puede analizarse en el estudio de los registros postcomercialización de los pacientes tratados. Hasta la fecha tenemos una experiencia limitada sobre el tratamiento sustitutivo con GH de pacientes adultos en comparación con la que tenemos con los niños. El efecto adverso más frecuente fue la retención hídrica que en la mayoría de los casos fue transitoria. No se observó mayor incidencia de la esperada para una población adulta de eventos cardiovasculares o trastornos del metabolismo hidrocarbonado. Finalmente y atendiendo a nuestra principal preocupación, globalmente no se ha observado un aumento de la incidencia de tumores de novo ni de recurrencia o progresión tumoral. El análisis de los distintos tipo tumorales mostró que únicamente los tumores intracraneales muestra una incidencia mayor que la esperada, sin embargo no se ha observado mayor incidencia de tumores del tracto gastrointestinal, mama y próstata que son los que se asocian con niveles elevados de IGF-I sérica. En conclusión, hasta la fecha el tratamiento sustitutivo con GH de pacientes adultos ha demostrado un buen perfil de seguridad12. Equilibrando riesgo beneficio, no hay datos que aconsejen suspender el tratamiento en pacientes mayores de 60 años, creando un agravio asociado con la edad. Se aconseja durante el tratamiento sustitutivo con GH mantener los niveles de IGF-I, dentro de los límites de la normalidad para la edad. La utilización de la GH dentro del Sistema Nacional de Salud El Sistema Nacional de Salud aprobó la utilización de hormona de crecimiento en el adulto en 1998, quedando, al igual que con la utilización de la misma hormona para otras indicaciones, sujeta a visado de inspección para su dispensación, previa aprobación por el Comité Asesor de la Administración. Cada comunidad autónoma que tuviera transferidas las competencias en materia de sanidad tenía su propio comité asesor, y existía un comité del INSALUD para aquellas comunidades que no tenían transferidas estas competencias. En estas últimas se crearon nuevos comités cuando se produjo la transferencia de las competencias en materia de sanidad a todas las comunidades autónomas. 193 La Sociedad Española de Endocrinología aprovechó este momento para realizar recomendaciones consensuadas mediante el Grupo de Trabajo de GH de la SEEN13, en colaboración con representantes de los comités de todas las comunidades autónomas, acordes con la evidencia científica disponible y la indicación aprobada por el ministerio, con el objetivo de que se utilizaran criterios únicos de tratamiento que evitaran diferencias geográficas. Recomendaciones de la SEEN Las indicaciones de tratamiento se resumirían en: Pacientes adultos con deficiencia grave de hormona de crecimiento (GH) causada por una enfermedad hipotálamo-hipofisaria, y asociada a otro déficit que no sea prolactina (PLR). Antes deberán estar adecuadamente sustituidas las otras deficiencias hormonales hipofisarias (excepto prolactina). Pacientes diagnosticados en la infancia de deficiencia aislada de GH de origen hipotálamo-hipofisario. La deficiencia de GH deberá ser confirmada en la edad adulta. Pacientes diagnosticados de déficit de GH por deleción del gen de GHRH, del receptor de GHRH y del gen de GH. Pacientes diagnosticados durante la infancia de deficiencia de GH de origen hipotálamo-hipofisario asociada a deficiencia de alguna otra hormona hipofisaria. Estos casos no necesitarán ser reevaluados. Establecimiento del diagnóstico: Se practicará una prueba de estímulo farmacológico de GH y se determinará IGF-1. En el déficit aislado de inicio en la infancia se deberán realizar dos pruebas de estímulo farmacológico de GH más la determinación de IGF-1.Se considerará que existe deficiencia grave de GH cuando el máximo valor de GH tras estímulo adecuado sea igual o inferior a 3 ng/ml (IRMA con el estándar 88/624, 1 mg = 3 UI). Si se utilizase como estímulo GRHP6+GHRH, el máximo valor de GH deberá ser ≤ 15 ng/ml. Pruebas recomendadas De primera línea: Hipoglucemia Insulínica. De segunda línea: Cualquier otro estímulo farmacológico internacionalmente admitido. Se desaconseja el empleo de la prueba de clonidina. 194 Contraindicaciones Enfermedad tumoral hipotálamo hipofisaria no controlada Enfermedad maligna activa. Hipertensión intracraneal. Retinopatía diabética proliferativa o preproliferativa. Hipersensibilidad a la GH o alguno de los excipientes del preparado. Dosis de GH recomendadas Dosis inicial para las 4 primeras semanas: 0,15-0,3 mg/día, subcutánea al acostarse. Dosis inicial máxima: 0,5 mg/día. La dosis de inicio tendrá en cuenta la edad, sexo y vía de administración de tratamiento estrogénico, en su caso. Dosis de mantenimiento: En general, no superior a 1 mg/día. Se recomienda ajustar mensualmente la dosis los 3 primeros meses, dependiendo de las concentraciones de IGF-1. En caso de aparición de efectos secundarios (retención hídrica, síndrome del túnel carpiano, artralgias, hiperglucemia, hipertensión intracraneal benigna, etc.) se recomienda reducir la dosis a la mitad o suspender el tratamiento. Bibliografía 1 Rosen T, Johannsson G, Johansson JO, Bengtsson BA. Consequences of growth hormone deficiency in adults and the benefits and risks of recombinant human growth hormone treatment. A review paper. Horm Res 1995;43(1-3):93-9. 2 Erfurth EM, Bulow B, Eskilsson J, Hagmar L. High incidence of cardiovascular disease and increased prevalence of cardiovascular risk factors in women with hypopituitarism not receiving growth hormone treatment: preliminary results. Growth Horm IGF Res 1999;9 Suppl A:21-4. 3 Monson JP, Abs R, Bengtsson BA, Bennmarker H, Feldt-Rasmussen U, Hernberg-Stahl E, Thoren M, Westberg B, Wilton P, Wuster C. Growth hormone deficiency and replacement in elderly hypopituitary adults. KIMS Study Group and the KIMS International Board. Pharmacia and Upjohn International Metabolic Database. Clin Endocrinol (Oxf) 2000;53(3):281-9. 195 4 Baum HB, Biller BM, Finkelstein JS, Cannistraro KB, Oppenhein DS, Schoenfeld DA, Michel TH, Wittink H, Klibanski A. Effects of physiologic growth hormone therapy on bone density and body composition in patients with adult-onset growth hormone deficiency. A randomized, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 1996; 125(11):883-90. 5 Whitehead HM, Boreham C, McIlrath EM, Sheridan B, Kennedy L, Atkinson AB, Hadden DR. Growth hormone treatment of adults with growth hormone deficiency: results of a 13-month placebo controlled cross-over study. Clin Endocrinol (Oxf) 1992;36(1):45-52. 6 Instituto Nacional de Salud. Subdirección General de Inspección Sanitaria. Utilización de hormona de crecimiento en pacientes adultos, 1998. 7 Bengtsson BA, Johannsson G, Shalet SM, Simpson H, Sonken PH. Treatment of growth hormone deficiency in adults. J Clin Endocrinol Metab 2000;85(3):933-42. 8 Gharib H, Cook DM, Saenger PH, et al. American Association of Clinical Endocrinologists medical guidelines for clinical practice for growth hormone use in adults and children--2003 update. Endocr Pract 2003;9(1):64-76. 9 Abs R. Update on the diagnosis of GH deficiency in adults. Eur J Endocrinol 2003;148 Suppl 2:S3-8. 10Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of adults with growth hormone deficiency: summary statement of the Growth Hormone Research Society Workshop on Adult Growth Hormone Deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1998;83(2):379-81. 11Torres E, Leal-Cerro A, Casanueva FF. Diagnóstico del déficit de hormona de crecimiento en pacientes adultos. Endocrinol Nutr 2002;49(10):313-5. 12García-Mayor RV. Seguridad del tratamiento con hormona de crecimiento en adultos deficitarios. Endocrinol Nutr 2003;503:100-2. 13Girbés J, Varela C, Webb S, Leal A, Sanmarti A, Garcia-Mayor R, Torres E, Irigoyen L, Monereo S. Protocolo unificado de utilización de la hormona del crecimiento en pacientes adultos deficitarios. Endocrinol Nutr 2003;50(2):49-60. 196 30. OPCIONES TERAPEUTICAS EN LA TALLA BAJA EN EL NIÑO Dr. Vicente Albiach Mesado Hospital Universitario La Fe. Valencia Introducción La estatura es una característica distintiva de cada individuo, que resulta de la particular dinámica del crecimiento longitudinal y que corrientemente se utiliza para conocer o reconocer a cada persona. En una cultura como la actual, con tanta preocupación por el cuerpo, la estatura genera determinadas repercusiones socioculturales y psicológicas. Ha sido estudiada la autopercepción de la estatura en comparación con la talla medida y se ha encontrado que la diferencia entre ambas (autoestimada–medida) es mayor en las personas más bajas y también que la mayoría de los participantes en el estudio querrían haber sido más altos por considerar que así habrían tenido más facilidades prácticas y sociales, en su vida1. Esta valoración positiva de las tallas altas y el conocimiento de que hoy existen tratamientos médicos que pueden conseguir aumentar la estatura en determinados casos, hace que la talla baja sea uno de los motivos más frecuentes de consulta en Endocrinología Pediátrica. 197 Crecimiento longitudinal y maduración ósea La coordinación del crecimiento de los distintos tejidos, órganos y sistemas que constituyen el organismo está regulada por un complejo sistema hormonal y de factores de crecimiento, determinada genéticamente e influida por diversos factores ambientales. El crecimiento implica la síntesis de nuevas moléculas y, por tanto, es un proceso dependiente de la nutrición. En el cartílago epifisario, auténtico órgano efector del crecimiento longitudinal, tienen lugar, regulados por la hormona de crecimiento (GH), el factor 1 de crecimiento insulinoide (IGF-1) y otras hormonas, los procesos de crecimiento y maduración óseos. Ambos son inseparables y, respectivamente, promotor y limitativo del crecimiento longitudinal. La GH induce la proliferación de los condrocitos menos diferenciados, más próximos a la epífisis, y además los faculta para producir IGF-1. Éste, a su vez, promueve la multiplicación y diferenciación de los condrocitos más diferenciados y la síntesis de matriz extracelular. Tanto las hormonas tiroideas como los esteroides sexuales estimulan la secreción de GH y, en el cartílago de crecimiento, favorecen la mineralización. Los andrógenos incrementan la proliferación de los condrocitos, la T3 no la estimula y el estradiol la disminuye. La estimulación de los receptores de estrógenos conduce a una progresión acelerada de la maduración ósea hasta llegar a la detención del crecimiento longitudinal2,3. Desde el nacimiento hasta la edad adulta se distinguen tres fases de crecimiento diferentes: La primera abarca los tres primeros años de vida y se caracteriza por un crecimiento rápido, con gran desaceleración, regulado por factores prenatales, nutricionales y, desde el final del primer año, por el eje GH-IGF-1. La segunda fase se prolonga hasta la pubertad y, en ella, el crecimiento es más lento y dependiente de la GH. La tercera fase se caracteriza por el brote puberal, regulado por la GH y los esteroides sexuales, y que consiste en una gran aceleración seguida de una desaceleración que concluye cuando cesa el crecimiento. En las tres fases se requieren una nutrición adecuada, una situación psicosocial satisfactoria y una función tiroidea normal para que el crecimiento sea normal4. Talla baja y retraso de crecimiento Se considera talla baja (TB) aquella inferior al percentil 3 (–2 SD) y retraso de crecimiento cuando este se produce a una velocidad (VC) inferior al 198 percentil 25 durante más de seis meses. Una VC lenta tiene mayor significación que la talla baja, como indicador de una patología subyacente. Generalmente la TB y la VC lenta se manifiestan conjuntamente. La mayoría de los pacientes con TB, e incluso con VC lenta, no presentan un trastorno endocrinológico. En una revisión de 114.881 escolares, el 1’2 % presentaba una talla inferior al percentil 3. De los 79.495 que fueron medidos un año más tarde, 578 presentaban una talla < percentil 3 y una VC < 5 cm / año. De estos fueron estudiados 555 y solo el 4’5% presentaban un trastorno endocrinológico: déficit de GH (3%), S. de Turner (3% de las niñas) o hipotiroidismo (<1%). Las otras causas fueron: talla baja familiar (37%), retraso constitucional del crecimiento y la maduración (27%), combinación de ambos (17%), otros procesos (9%) y talla baja idiopática (5%). La clasificación y el diagnóstico de los retrasos de crecimiento se complica por el hecho de que algunas de las categorías no están bien delimitadas, se superponen con frecuencia (RCCM y TBG) y, en ocasiones, la causa del retraso no está clara5. Tabla 1. Clasificación de los retrasos de crecimiento Primarios*: Osteocondrodisplasias (Hipocondroplasia, Acondroplasia, otras) Cromosomopatías (S. Turner, S. Noonan, otras) Retraso de crecimiento intrauterino (RCIU) Secundarios: Malnutrición Enfermedades crónicas (Insuficiencia renal crónica, otras) Trastornos endocrinológicos: Déficit de IGF-1: Déficit de GH (DGH): hipotalámico / hipofisario GH bioinactiva Insensibilidad a la GH (primaria, secundaria) Defectos primarios de síntesis de IGF-1 Defectos primarios de transporte /aclaramiento de IGF1 Resistencia al IGF-1 (receptor, postreceptor) Retraso constitucional de crecimiento y maduración (RCCM) Talla baja genética (TBG) Talla baja idiopática (TBI) * Defecto intrínseco del cartílago de crecimiento. 199 Tratamiento con GH La GH se utiliza para el tratamiento del DGH desde hace, al menos, 45 años. Inicialmente se trataba de GH extractiva (hipófisis humanas) y era muy escasa. Desde 1985 se dispone de GH biosintética en grandes cantidades y, ante la presión social y el mayor conocimiento de los efectos de la GH en diversas situaciones, se han ido ampliando tanto el número de indicaciones como el de pacientes en tratamiento con dicha hormona8. Consideraremos las indicaciones para el uso de la GH, actualmente aprobadas por la Administración de nuestro país. Déficit de GH Puede ser congénito o adquirido, aislado o asociado a otros déficit de hormonas hipofisarias. Forma clásica. En ella el déficit es severo y se manifiesta por un importante retraso del crecimiento, TB, crecimiento lento, retraso de la edad ósea (EO), ausencia de otras etiologías que expliquen el cuadro clínico y secreción escasa de GH. Puede deberse a alteraciones de diversos genes (GH, GHRH, POU1F1, Pit-1, Prop-1, HESX-1), a alteraciones anatómicas hipotálamo-hipofisarias congénitas (defectos de la línea media, displasia septo-óptica) o adquiridas (craneofaringioma, glioma, histiocitosis), a infecciones, a traumatismos o a la radioterapia (también la quimioterapia) en supervivientes de tumores, principalmente intracraneales. En el estudio diagnóstico, la resonancia nuclear magnética (RNM) pone en evidencia las alteraciones orgánicas existentes. Pero aún así, son frecuentes las formas idiopáticas9, 10, 11. Si el DGH es congénito, el recién nacido puede presentar hipoglucemias, especialmente severas si se asocia un déficit de ACTH y que pueden persistir aún tras el inicio del tratamiento con glucocorticoides. En este caso el tratamiento con GH debe iniciarse de inmediato. Los recién nacidos varones pueden presentar micropene, especialmente si existe un déficit asociado de gonadotropinas. Un nivel de GH < 20 ng/ml, en el recién nacido, es sugestivo de hipopituitarismo6, 11. 200 Las siguientes características sugieren la posibilidad de un trastorno genético: retraso de crecimiento de inicio temprano, historia familiar, talla baja extrema (-3SD), mínima o nula respuesta de la GH a los secretagogos y niveles muy bajos de IGF-1 e IGFBP3(-2SD). Si se trata de un déficit adquirido es necesario estudiar la posibilidad de que la causa sea tumoral. En este caso, ante una tumoración activa estaría contraindicado el tratamiento con GH. Cuando el DGH se asocia a otros déficit hipofisarios, estos son, por orden de frecuencia: FSH y LH, TSH, ACTH. El déficit asociado de ADH ocurre en los hipopituitarismos adquiridos. DGH idiopático. Suele ser esporádico y en la mayor parte de los casos se debe a una disfunción hipotalámica. El diagnóstico se basa en la auxología, retraso de la EO, ausencia de otros procesos (p.ej. enfermedad celiaca), niveles de IGF-1 e IGFBP3 y una respuesta de GH a dos tests de estímulo < 10 ng/ml. Este último es un criterio arbitrario y resultados ligeramente superiores o inferiores no definen una situación fisiológica claramente diferenciada6,10,11. Los tests de estimulación de GH más usados son: insulina, clonidina, l-Dopa, glucagón y arginina. Se considera que existe un déficit completo si la respuesta de GH es < 5 ng/ml y parcial si es < 10 y > 5 ng/ml. Si existe hipotiroidismo la respuesta será baja y en la obesidad también6, 10, 11. Durante el periodo prepuberal, la respuesta de GH suele ser baja y se incrementa con el inicio de aquella; también lo hace tras la administración de esteroides sexuales, por lo que diversos autores recomiendan realizar una primación o cebamiento con esteroides sexuales previamente a la realización de tests en este periodo. De todos modos no hay consenso al respecto11, 12. GH bioinactiva. Existe un cuadro clínico sugestivo de DGH, respuesta normal de GH a los tests de estimulación y respuesta clínica a la administración de GH. Se interpreta como la posible existencia de una GH de bioactividad disminuida, pero algunos autores sugieren que puede tratarse de una forma parcial de DGH13 o una forma de disfunción neuroendocrina6. 201 Tratamiento. la GH se administra por vía subcutánea, vespertina, seis o siete días a la semana, hasta el final del crecimiento. La dosis recomendada es de 0.070.1 UI / Kg / día (0.025-0.035 mg / Kg / día). Se ajusta la dosis en función de la respuesta, la cual es mayor durante el primer año y se sustituyen las demás hormonas deficitarias10,14. Síndrome de Turner Afecta a 1/2000 nacidas vivas y se debe a una monosomía X parcial o completa. Las dos manifestaciones más frecuentes son el retraso de crecimiento y la disgenesia gonadal. El 95-100 % de las pacientes presentan retraso de crecimiento que se debe a la suma de tres factores: un moderado retraso de crecimiento intrauterino, un crecimiento lento durante la infancia (4.44 cm / año) por disfunción del cartílago de crecimiento y cierta resistencia a la GH y la ausencia del brote puberal. La talla final, sin tratamiento, es unos 20 cm inferior a la media de la población general (143 cm)6, 15. La sintomatología es muy variable y en muchos casos los estigmas característicos del síndrome apenas son evidentes. Debe realizarse un cariotipo a cada niña con retraso de crecimiento sin otra causa obvia que lo explique. La presencia de cromosoma Y implica riesgo de que se desarrolle un gonadoblastoma. Estas pacientes no tienen DGH y la administración de esta hormona acelera el crecimiento e incrementa la talla final. Se recomienda iniciar el tratamiento cuando se enlentece la VC y la talla se aproxima al percentil 3, a una dosis de 0.14 UI / Kg / día (0.045-0.05 mg / Kg / día ). Para mejorar la talla final es importante maximizar el crecimiento antes del inicio de la pubertad; algunos autores recomiendan añadir oxandrolona a partir de los 8 años, sin sobrepasar la dosis de 0.05 mg / Kg / día y vigilando una posible virilización; los estrógenos, se recomienda administrarlos tarde, a los 12 o 15 años15. Además del retraso de crecimiento, las pacientes con síndrome de Turner presentan otras anomalías a tener en cuenta: trastornos cardiológico, renales, auditivos, cognitivos, autoinmunes (tiroiditis) e intolerancia a la glucosa, entre otros. 202 Insuficiencia renal crónica En este proceso, la nutrición deficiente, el déficit de zinc, el hiperparatiroidismo secundario, la anemia y la acidosis crónica son la causa del retraso de crecimiento. Se produce un defecto en la transducción de la señal postreceptor de la GH, disminuye el aclaramiento de las IGFBPs y la biodisponibilidad de la IGF-1 y se produce una insensibilidad a la GH. En dosis farmacológicas (0.045-0.05 mg / Kg / día), antes del trasplante, la GH mejora el crecimiento de estos pacientes. Ha sido eficaz administrada por via intraperitoneal6, 16. Síndrome de Prader-Willi Es una enfermedad minoritaria, con una prevalencia de 1 / 25.000-1 / 52.000, debida a la ausencia de la región 15q11-13 de origen paterno, que condiciona una alteración hipotalámica. Se caracteriza por hipotonía perinatal, retraso mental leve o moderado, obesidad, Aumento de la masa grasa y disminución de la masa magra, hipogenitalismo, retraso de crecimiento y tendencia a padecer diabetes. Se considera que estos pacientes tienen un DGH y, de hecho, durante el tratamiento con GH mejora la composición corporal y también el crecimiento. El Ministerio de Sanidad autorizó el uso de la GH en estos pacientes para modificar la composición corporal, pero la FDA lo hizo como promotor del crecimiento, a la dosis de 0.03 mg / KG / día16. Retraso de crecimiento intrauterino Se trata de recién nacidos con un peso inferior a 2.500 g a una edad gestacional de más de 37 semanas, o bien un peso o una talla inferiores al percentil 3-10 para la edad gestacional. A lo largo de los dos primeros años la mayoría de ellos recupera, pero un 10 % de los lactantes con RCIU siguen creciendo mal y no experimentan ningún crecimiento de recuperación. El crecimiento lento se atribuye a una resistencia a la GH o al IGF-1. Cuando se administra la GH en dosis altas (0.48 mg / Kg / semana) induce la aceleración del crecimiento. (16) Es la última, y reciente, indicación de tratamiento con GH aprobada por el Ministerio de Sanidad10, 16. 203 Otras procesos en los que se ha usado la GH En esta Comunidad Autónoma se autoriza el uso de GH en pacientes con talla inferior a – 2.5 SD, VC inferior al percentil 25 y talla adulta predicha igual o inferior a 158 cm en varones y 147 cm en mujeres, en ausencia de criterios clásicos de DGH. Recientemente la FDA ha aprobado el uso de GH para tratar pacientes con talla baja idiopática, definida como menor de –2.25 SD, sin criterios de DGH17. La GH ha sido utilizada, con resultados poco concluyentes o todavía provisionales en numerosos y diversos procesos: Talla baja familiar y retraso constitucional del crecimiento y maduración, síndromes de SilverRussell, Noonan y Down, displasias óseas, estados catabólicos, regeneración de fracturas, defectos del tubo neural, enfermedades crónicas, envejecimiento y otras6, 16. Conclusión La GH es una hormona eficaz y segura, a las dosis utilizadas, en el tratamiento del DGH, total o parcial, y de otros procesos. Cada vez se usa en más situaciones y a dosis más altas y ha pasado de utilizarse como sustitución de una hormona deficitaria a incrementar una hormona ya presente, en parte, al menos, debido a la demanda que genera la presión social derivada del llamado “heightism”o creencia de que ser alto es ser mejor. Bibliografía 1 Henzé Y, Bley D, Bonnet D. La stature: mesure et perception d’un caractère biologique. Antropo 2003; 5: 1-8. www.didac.ehu.es/antropo. 2 Ohlsson C, Issgaard J, Törnell J et al. Endocrine regulation of longitudinal bone growth. Acta Paediatr 1993; 391 (suppl): 33-40. 3 Horton WA. Bone and cartilage growth. En: Growth disorders:pathophysiology and treatment. Kelnar CJH, Savage MO, Stirling HF, Saenger P (Eds.) London. Chapman Hall Medical, 1998: 27-38. 4 Karlberg J. The human growth curve. En: The Cambridge encyclopedia of human growth and development. Ulijaszek SJ, Johnston FE, Preece MA. (Eds.). Cambridge,Cambridge University Press, 1998; 226. 204 5 Rosenfeld RG, Cohen P. Disorders of growth hormone / Insulin-like growth factor secretion and action. En: Pediatric Endocrinology. 2nd. Ed. Sperling M. (Ed.). Philadelphia, Saunders, 2002: 211-288. 6 Allen DB. Growth hormone treatment. En: Pediatric Endocrinology. 4th. Ed. Lifshitz F. (Ed.). New York, Marcel Dekker, 2003: 87-111. 7 Lindsay R, Feldkamp M, Harris D, et al. Utah growth study: growth standards and prevalence of growth hormone deficiency. J Pediatr 1994; 125:29-35. 8 Guyda HJ. Four decades of growth hormone therapy for short children: what have we achieved? J Clin Endocrinol Metab 1999; 84 (12): 4307-4316. 9 Geffner ME. Hypopituitarism in childhood. Cancer Control 2002, 9 (3): 212-222. 10 American Association of Clinical Endocrinologists. Medical guidelines for clinical practice for growth hormone use in adults and children2003 Update. Endocrine Practice 2003, 9 (1) : 65-79. 11 Sizonenko PC, Clayton PE, Cohen P, et al. Diagnosis and management of growth hormone deficiency in childhood and adolescence. Part 1: Diagnosis of growth hormone deficiency. Growth Hormone & IGF Research 2001, 11: 137-165. 12 Marin G, Domené H, Barnes KM, et al. The effects of estrogen priming and puberty on the growth hormone response to standardized treadmill exercise and arginine-insulin in normal girls and boys. J Clin Endocrinol Metab 1994, 79: 537- 541. 13 Styne DM.Abnormal growth. En: Pediatric Endocrinology. Styne DM (Ed.) Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2003: 44-82. 14 Tanaka T, Cohen P, Clayton PE, et al. Diagnosis and management of growth hormone deficiency in childhood and adolescence. Part 2: Growth hormone treatment in growth hormone deficient children. Growth Hormone & IGF Research 2002, 12: 323-341. 15 Saenger P, Albertsson Wikland GS, Conway M, et al. Recommendations for the diagnosis and management of Turner syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2001, 86: 3061-3069. 205 16 Henwood M, Grimberg A, Moshang T. Expanded spectrum of recombinant human growth hormone therapy. Curr Opin Pediatr 2002, 14: 437-442. 17 FDA Talk Paper, T03-56, 25 July, 2003. 206 31. VALORACION DE LA TALLA BAJA EN EL NIÑO Dra. Rosa Alpera Lacruz Hospital Clínico Universitario. Valencia Es difícil establecer una separación nítida entre lo que es una talla normal y lo que es una talla baja. La talla, como otras variables biológicas, se comporta a lo largo del proceso de crecimiento como una variable continúa, cuyos valores se distribuyen de una forma simétrica en torno a una media, pudiendo representarse como una campana de Gauss. Siguiendo un criterio estadístico, se aceptan como normales las tallas situadas entre ± 2 DE de la media para la edad, sexo y grupo étnico del sujeto. Por tanto se considera que una talla es baja cuando se sitúa por debajo de –2 DE (=P3) de la media, reservando el término de talla baja extrema o enanismo para aquellos sujetos cuya talla se encuentra por debajo de –3 DE. Al ser el crecimiento un proceso dinámico y de regulación multifactorial no puede ser evaluado con una medición única y estática, sino que debe ser siempre valorado de una manera evolutiva y considerando el conjunto de datos antropométricos y madurativos. Por tanto, para decir si el crecimiento de un niño es normal o anormal, además de la talla es imprescindible la valoración de la velocidad de crecimiento que variará en función de la edad, sexo y desarrollo puberal. 207 En general, cuando la velocidad de crecimiento se encuentra por debajo de –1 DE (@ P25) de la media de una manera mantenida, debe hacernos sospechar la existencia de una patología de fondo, máximo si se encuentra por debajo de –2 DE (> P3). Para valorar correctamente los datos antropométricos y madurativos es preciso contar con estándares de referencia para cada población que estén debidamente actualizados, ya que el patrón de crecimiento y de maduración puberal varía en función de factores étnicos y de las distintas condiciones ambientales, socio-económicas y geográficas. Pero, además cada individuo debe ser valorado, en relación a su familia para tener presente el componente genético. Por tanto, datos como la talla de los padres son indispensables para el cálculo del rango normal para la talla parental, así como del potencial genético o talla diana. Dado que el crecimiento es un proceso biológico que viene determinado genéticamente, pero modulado por una serie de factores que facilitan o dificultan la consecución de un determinado potencial genético, cualquier alteración de algunos de estos factores puede conducir a un trastorno del crecimiento y como consecuencia a una talla baja. De entre dichos factores se encuentran los siguientes: el estado nutricional y metabólico, sistema hormonal, factores de crecimiento peptídico, factores ambientales (psicoafectivos, climáticos, socioeconómicos) e integridad de los sistemas y órganos. La mayoría de los factores actúan de forma simultánea durante todo el proceso, no obstante algunos parecen asumir un papel predominante en determinadas fases. En el año 1989 Karlberg1 propuso un modelo de curva de crecimiento que resulta de la sumación de tres componentes: ➢ Fetal – primera infancia, que se inicia en la segunda mitad de la gestación y se extiende hasta los tres años y que no depende prácticamente del genotipo, ni es dependiente de la hormona de crecimiento, más bien del aporte de sustratos energéticos y nutrientes esenciales, así como de la insulina y factores de crecimiento tisulares (IGF-I, IGF-II, factor de crecimiento neuronal, etc) ➢ Prepuberal o de la segunda infancia: se inicia hacia el final del primer año y se extiende hasta que termina el crecimiento; el genotipo en esta fase es determinante y la GH su principal regulador. 208 ➢ Puberal: este componente se suma al anterior cuando aparecen los esteroides sexuales y se manifiesta por lo que conocemos como estirón puberal, donde también es determinante el genotipo del momento que se inicia el componente puberal de la curva de crecimiento, así como la GH como uno de los mecanismos reguladores más importantes, siendo los esteroides sexuales los responsables directos del estirón puberal, y lo son como resultado de su acción anabolizante directa sobre el cartílago de crecimiento, así como porque modulan (especialmente el estradiol) el incremento de la secreción de GH que se produce durante este periodo2. Por todo lo anteriormente expuesto creemos oportuno hacer una clasificación que facilite la orientación diagnóstica en base a los datos obtenidos de la anamnesis y de la exploración del enfermo. TALLA BAJA "VARIANTE DE LA NORMALIDAD" ➢ Talla baja familiar (TBF) ➢ Retraso constitucional del crecimiento y desarrollo (RCCP). ➢ Asociación de talla baja familiar y RCCP TALLA BAJA PATOLÓGICA ➢ ARMONICA: o De inicio prenatal ➢ Retraso crecimiento intrauterino ➢ Cromosopatías. ➢ Infecciones prenatales. ➢ De origen placentario ➢ Drogas ➢ Endocrinopatías. o De inicio postnatal ➢ Malnutrición crónica ➢ Enfermedades sistémicas crónicas ➢ Enfermedades endocrinológicas. 209 ➢ De origen psicosocial ➢ Iatrogénicas. ➢ Talla baja idiopática. ➢ DISARMONICA: ➢ Osteocondrodisplasias ➢ Enfermedades óseas metabólicas (raquitismo) ➢ Trastornos de columna. Las causas más comunes de talla baja son el primer grupo denominado “variantes de la normalidad” (70-80%); las consultas por este motivo, en los últimos años se han visto engrosadas por la excesiva valoración social de la talla, así como por la polémica sobre las posibles repercusiones que esta pueda tener en el desarrollo psicológico del niño y en su adaptación psicosocial en la edad adulta. El término talla baja familiar hace referencia a individuos sanos de talla baja, que maduran a un ritmo anormal y cuyos familiares más próximos son de talla baja. El retraso constitucional de crecimiento y pubertad se caracteriza por presentar durante la infancia talla baja asociado a un retraso de la maduración ósea, así como en el inicio de la pubertad, culminando en una talla normal, aunque algunos no alcanzan la talla diana, desconociéndose el porqué. Últimamente se está cuestionando el término de normalidad de este grupo, ya que se han identificado algunos subgrupos cuyo fallo en el crecimiento se produciría por diferentes alteraciones nutricionales3 (deficiencia de micronutrientes, como el zinc), hormonales (deficiencia parcial de GH transitoria o insensibilidad parcial a la GH), óseas con escasa expresividad clínica o genéticas. Dentro de este subgrupo uno de los hallazgos más interesante ha sido el descubrimiento del gen shox, localizado en el brazo corto de los cromosomas X e Y; éste ha sido implicado como responsable del hipocrecimiento en algunas familias con talla baja, así como en el síndrome de Turner y en la discondrosteosis (S. De Leri-Weill). Se desconoce el mecanismo por el que este gen influye en el crecimiento pero mutaciones en el mismo que disminuyen su funcionalidad (haploinsuficiencia) son suficiente para inhibir el crecimiento normal, y se espe210 cula con la posibilidad de que variaciones polimórficas en este gen estén implicadas en la variabilidad normal de la talla 4. Por los datos disponibles el grupo denominado “variantes normales”, sería clínica y etiopatogénicamente heterogéneo, ya que junto a incidencias de talla baja y retraso de maduración, que serían normales, existirían subgrupos con patologías diversas, no diagnosticadas o todavía desconocidas. De ahí que un grupo de expertos5 haya planteado utilizar el término de talla baja idiopática para referirse a todas aquellas situaciones de talla baja (incluyendo la TBF y RCCP) de etiología desconocida y en las que se hayan descartado las causas más habituales de talla baja. Siguiendo la clasificación en el grupo de talla baja patológica, la malnutrición sabemos que es la primera causa, en el mundo, de talla baja; en los países desarrollados la malnutrición primaria es excepcional, pero de manera secundaria puede aparecer en una gran variedad de enfermedades crónicas contribuyendo al fracaso del crecimiento: en aparato digestivo (la celiaquía, la lambliasis, enfermedad inflamatoria intestinal...); en el sistema respiratorio (fibrosis quística, asma..); enfermedades del colágeno (artritis crónica juvenil, lupus eritematoso..) La talla baja de origen emocional6, se clasifica en dos subtipos; el tipo I que afecta fundamentalmente a lactantes, se asocia a una escasa ganancia ponderal y en estos casos no se ha demostrado que existe una deficiencia hormonal, siendo por tanto el origen mutricional; y el tipo II más propio de niños mayores y adolescentes en los que se suman talla baja y retraso en la pubertad, asociando un déficit de GH y también de gonadotrofinas (LH y FSH); suelen presentar otros síntomas, como trastornos conductuales, vómitos, polipsia, etc. El tratamiento es separarlos del ambiente que provoca el maltrato psíquico y físico. El tratamiento con GH de estos sujetos no es efectivo. La talla baja secundaria a patología endocrinológica, viene a representar el 5% del total y dentro de este grupo la deficiencia de GH (congénita o adquirida), aislada o asociada a otras hormonas hipofisarias (panhipopituitarismo), el hipotiroidismo (aunque desde que se impuso el screening neonatal se ha reducido notablemente), síndrome de Cushing (sobre todo el exógeno por tratamiento de enfermedades crónicas), la pubertad precoz y seudohipoparatiroidismo. Dada la multiplicidad de etiologías para la talla baja, el diagnóstico diferencial resulta complejo. 211 Metodología diagnóstica La metodología diagnóstica se inicia con la valoración de la historia clínica de manera exhaustiva, examen físico completo y valoración auxológica en la que se incluirá siempre la maduración ósea. Deberá hacerse una historia familiar, que recogerá datos tan importante como la talla de los padres y hermanos, así como el ritmo de maduración (léase edad de menarquia en la madre y edad de pubertad en el padre); historia gestacional (peso y talla del RN, edad gestacional, afecciones durante el embarazo, presentación de nalgas, episodios de hipoglucemia, ictericia prolongada no filiada y síntomas compatibles con deficiencia de GH). La exploración general debe atender a todos los aparatos y sistemas, poniendo además especial atención en si existen signos carenciales (craneotabes, fragilidad de pelos y uñas), en anomalías menores como pueden ser en la cara (hipertelorismo, epicantus, micrognatia...etc.); en las manos (acortamiento metacarpianos, clinodactilia, surcos) y grado de maduración sexual. Por último en la historia personal constatar si es posible patrón de crecimiento previo a la consulta, hábitos alimentarios, ambiente que rodea al niño, síntomas sospechosos de algún tipo de enfermedad, tomas de fármacos susceptibles de provocar trastornos en el crecimiento. Disponemos de tablas de tallas realizadas en comunidades autónomas, longitudinales de Aragon y país vasco y trasversales de Madrid, Galicia y Canarias, así como también existen estándares de referencia para algunos síndromes (Down, Turner; Nonan..). Valoración auxológica: ➢ Talla, velocidad de crecimiento, perímetro craneal ➢ Peso, pliegues cutáneos, IMC. ➢ Proporciones corporales (segmento superior e inferior). ➢ Maduración ósea, dentición, cierre fontanelas Pruebas complementarias ➢ Hemograma,VSG ➢ Metabolismo de hierro ➢ Electrolitos, Calcio y fósforo. 212 ➢ Anticuerpos antitransglutaminasa ➢ Análisis de orina ➢ Examen parasitológico de hecs. ➢ Cariotipo (si es niña) ➢ Hormonas tiroideas ➢ IGF-1 y IGF-BP3 ➢ Rx de mano y muñeca izquierda ➢ Test de sudor (opcional) ➢ Cortisol libre urinario (opcional) Si las pruebas son normales y la velocidad de crecimiento sigue siendo baja, podemos iniciar el estudio de GH. La incidencia del déficit de GH es baja, se estima entre 1/4000 y 1/10000 niños nacidos vivos y su etiología es variada. Deficiencia congénita de GH ➢ Idiopática ➢ Genética: ➢ Déficit aislado de GH (1A, 1B, II y III ) ➢ Panhipopituitarismo (I, 1B, II) ➢ Malformaciones de línea media: displasia septo-óptica, labio leporino. ➢ Disgenesia hipofisaria: hipoplasia, agenesia, hipófisis eptópica. ➢ GH biológicamente inactivo Deficiencia adquirida de GH: ➢ Idiopática ➢ Infecciones SNC ➢ Tumores SNC 213 ➢ Irradiación craneal ➢ Traumatismo craneales graves ➢ SIDA Deficiencia transitoria de GH: ➢ Hipotiroidismo ➢ Anorexia nerviosa ➢ Deprivación afectiva ➢ RCCP Insensibilidad a la GH: ➢ Síndrome de Laron ➢ Forma adquirida (anticuerpos antiGH). El aspecto general de un niño con deficiencia de GH es muy característico: talla baja, armónico, estado de nutrición bueno, rasgos faciales suaves (cara de querubín) con frente abonbada, nariz chata, raíz nasal hundida, voz fina, chillona, pelo fino y ralo, escaso apetito y cierta apatía. El término de deficiencia “clásica” o completa de GH, hace alusión a una afección de naturaleza congénita o adquirida y que se caracteriza por la ausencia absoluta o relativa de GH en suero o plasma tras la realización de dos Tests farmacológicos de provocación de la secreción de GH (pico de GH < 3ng/ml) y se acompaña de valores disminuidos de IGF-I. La deficiencia parcial se establece cuando existe una respuesta a dos Tests farmacológicos < 10 ng/ml y > 5ng/ml. Los criterios clínicos que la definen son7: ➢ Talla baja < -2 DE para edad y sexo ➢ Velocidad de crecimiento disminuida < - 1 DE ➢ Maduración ósea retrasada (más de un año) ➢ Valores de IGFI y de IGF BP3 disminuidos 214 Tradicionalmente la secreción de GH es evaluada con test farmacológicos (insulina, clonidina, arginina, L-Dopa, etc), en la práctica clínica hipoglucemia insulínica y clonidina son los mayoritariamente afectados. Si los resultados confirman la deficiencia de GH se complementa el estudio con RMN, siendo los hallazgos más frecuentemente encontrados8: hipoplasia de la adenohipófisis con o sin sección del tallo hipofisario, neurohipófisis ectópica y silla turca vacía. Por último mencionar los estudios moleculares indicados en casos concretos que pueden identificar las bases moleculares que sustentan el diagnóstico de deficiencia, como es el caso de los genes Prop I y Pit I que codifican factores de trascripción implicados en la síntesis de GH y en el desarrollo de la hipófisis. Bibliografía 1 Karlberg J. A biologically oriented mathematical model (ICP) for human growth.Acta Paediatr Scand 1989; (Supl 350):70-94. 2 Mac Gillivray MH,Morishma A,Conte F,Grumbach M,Smith EP. Pediatric Endocrinology Update:an overview. The essential roles of estrogens in pubertal growth,epipyseal fusion and bone turnover: Lessons from mutations in the genes for aromatase and the estrogen receptor. Horm Res 1998;49 (Supl 1):2-8. 3 Pombo M, Morteiro P, BarreiroJ etal.Etiopatogenia y tratamiento de la talla baja idiopática.Horm Factores Crecim.1998;3:44-52. 4 PozoJ, Gracia R, Argente J. Hipocrecimiento:concepto clasificación y metodologia diagnóstica. En: Tratado de Endocrinologia pediátrica y de la adolescencia. J Argente Oliver, A. Carrascosa Lezcano, R Gracia Bouthelier, F. Rodriguez Hierro (Ed) Doyma. Barcelona, 2000: 205. 5 Ranke MB. Towards a consensus on the definition of idiopathic short stature. Horm Res 1996; 45 (Supl 2):64-66. 6 Bizzard RM. Psychosocial short stature. En: Lifshitz F, editor. Pediatric Endocrinology (2ª ed).Nueva York: Marcel Dekker Inc, 1990; 77-91. 7 ArgenteJ, Pozo J, Perez-Jurado LA. Hipocrecimiento por alteraciones de la secreción de hormona de crecimiento. En: Tratado de Endocrinologia pediátrica y de la adolescencia J Argente Oliver,A. 215 Carrascosa Lezcano, R. Gracia Bouthelier, F. Rodriguez Hierro (ed) Doyma. Barcelona 2000: 330. 8 Zucchini S, Di Natale B, Ambrosetto R, De Angelis R, Cacciari E, Chiumello G. Role of magnetic resonance imaging in hypothalamicpituitary disorders. Horm Res 1995; 44 (Supl 3): 8-14. 216 32. NUEVOS ANALOGOS DE INSULINA DE ACCION LENTA (GLARGINA Y DETEMIR) Dr. José R. Domínguez Escribano Hospital de San Juan. Alicante De igual forma que se ha avanzado notablemente en la síntesis y comercialización de análogos de insulina de acción rápida, cuyos principales exponentes son las insulinas lispro y aspártica, también se ha hecho un gran esfuerzo en la obtención de análogos de insulina de acción lenta, mediante tecnología DNA recombinante. Fruto de este esfuerzo investigador es la síntesis dos nuevas moléculas, denominadas insulina glargina e insulina detemir, cuya comercialización en nuestro país está muy próxima. La secreción fisiológica de insulina de los sujetos normales, no se consigue reproducir en la mayoría de los pacientes diabéticos con los preparados comerciales de insulina actualmente disponibles, siendo por tanto, muy difícil mantener las cifras de glucemia dentro de los rangos de normalidad que permitan mantener al paciente asintomático y disminuir el riesgo de desarrollar complicaciones tardías. Desde hace años se recomienda la estrategia de tratar al diabético, especialmente el tipo 1, con una terapia que combine una insulina basal, caracterizada por un perfil de concentración sérica de insulina lo más estable 217 posible a lo largo de las 24 horas del día, con varias inyecciones complementarias subcutáneas de insulina de acción rápida antes de las comidas1. Sin embargo, uno de los problemas principales de esta estrategia terapéutica es que las formulaciones de insulina disponibles para su uso como insulina “basal” (NPH, ultralenta, etc.) no logran en la mayoría de los casos un aporte estable de insulina a lo largo del día. Ello se debe principalmente a tres motivos: 1) presentan picos en su absorción, con el riesgo de hipoglucemia 2) la duración de su efecto es mas limitada de lo deseable, con el consiguiente riesgo de hiperglucemia, especialmente antes del desayuno 3) presentan una gran variabilidad en su absorción, lo que supone una reproductibilidad individual relativamente baja, que lógicamente dificulta la obtención de un buen control metabólico. La insulina glargina (HOE 901, Lantus®) se ha creado mediante el uso de tecnología DNA recombinante en una cepa no patógena de E. Coli, realizándose 2 modificaciones en la molécula de insulina humana: 1) se prolonga el extremo carboxiterminal de la cadena B de la insulina con 2 residuos adicionales de arginina y 2) se sustituye por glicina el aminoácido asparragina situado en posición 21 de la cadena A. Estos cambios aumentan el punto isoeléctrico, que pasa de un pH de 5,4 de la insulina humana natural a un pH de 7 en la insulina glargina. Esto hace que aunque la insulina glargina siga siendo soluble en soluciones debilmente ácidas (pH 4), precipite cuando aumenta el pH, como ocurre con el pH neutro del tejido celular subcutáneo. Al administrarse de forma subcutánea se produce microprecipitación de la insulina en el lugar de la inyección y se retrasa su absorción, dando lugar a una tasa de absorción más uniforme y estable. Figura 1. Estructura de la Insulina Glargina. 218 Al comparar la insulina glargina con la insulina NPH, hoy día la insulina basal más utilizada, se comprueba como la absorción de glargina es mucho más lenta, lo que se traduce en un perfil de insulinemia y acción más aplanado, pero también más prolongado, que la NPH. Ello puede constatarse en varias experiencias publicadas2,3, como la reseñada en la Figura 2 utilizando la técnica de clamp euglucémico. Figura 2. Perfil de acción de la insulina glargina (comparado con NPH) Tasas medias de infusión de glucosa en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 tras una inyección subcutánea de 0.3 UI/Kg de insulina glargina o insulina NPH. Casi todos los estudios de fase III randomizados, doble ciego con insulina glargina frente a insulina NPH en la diabetes tipo 1 y tipo 2, han mostrado mejorías significativas en las cifras de glucemia basal y en el porcentaje de hipoglucemias tanto globales como nocturnas. Sin embargo, en la mayoría de estos estudios solo se han obtenido modestas mejorías de la HbA1c con la insulina glargina. Aun así estas mejorías deben ser tenidas en cuenta, sobre todo porque no son a costa de incrementar los episodios de hipoglucemia, que de hecho disminuyen notablemente, especialmente las nocturnas que en cierto modo son más peligrosas4,5,6,7. Se ha postulado que esta ausencia de mejoría franca en los niveles de HbA1c con glargina en los primeros ensayos clínicos publicados puede ser debida a la falta de experiencia e inseguridad en el manejo del nuevo fármaco, lo que ha llevado a una utilización demasiado cautelosa del mismo, con valores diana de glucemia quizás demasiado elevados. Se han proyectado nuevos ensayos con algoritmos terapéuticos más agresivos a la hora de acercar al paciente a la normoglicemia, cuya publicación se espera se produzca en breve plazo. 219 La disminución de las hipoglucemias nocturnas es algo que se repite en casi todos los estudios con DM1 que comparan glargina con NPH y también ocurre en los estudios realizados con DM27,8, donde quizás tenga mayor importancia dado que suelen ser pacientes de edad mas avanzada, donde es relativamente fácil que pasen desapercibidas y causen deterioro de funciones cognitivas. En muchos pacientes con diabetes tipo 2, gracias al hecho de conservar cierta reserva de las células beta, puede conseguirse aceptable control metabólico con una sola dosis diaria de insulina glargina, preferentemente nocturna, pudiendo añadirse hipoglucemiantes orales, mejor secretagogos, en las comidas, (repaglinida, nateglinida o sulfonilureas). La formulación acídica de la insulina glargina limita sus posibilidades de mezclarla con otras insulinas. Se ha postulado también que por su bajo pH podría producir molestias locales en el punto de su administración subcutánea, y en algunos estudios así ha sido referido. Lo cierto es que ello ha sido poco relevante en la práctica clínica, siendo muy elevado el grado de satisfacción de los pacientes tratados con insulina glargina en casi todos los ensayos clínicos publicados, tanto en diabéticos tipo1 como tipo25,6,7,9. En los estudios clínicos publicados hasta la fecha, la insulina glargina fue bien tolerada y mostró un perfil de seguridad similar al de la insulina humana. Su administración en dosis única diaria se ha demostrado eficaz independientemente de la hora del día en que se administre: desayuno, comida o cena4, aunque se aconseja darla antes de la cena o antes de acostarse. Aunque su uso durante el embarazo aun no está aprobado por las autoridades sanitarias, se ha publicado su utilización con éxito en una gestante que sufría frecuentes episodios de hipoglucemia severa nocturna sin pródromos10. En resumen pueden simplificarse las “virtudes” de la insulina glargina en tres puntos: ➀ una sola dosis de insulina glargina al día equivale a 2 dosis/día de NPH. ➁ con glargina se consigue un buen descenso de la glucemia basal, con menos hipoglucemias nocturnas y con niveles similares de Hemoglobina glicosilada, que con NPH. ➂ glargina es por lo general muy bien tolerada. Otro análogo de insulina de acción prolongada cuya comercialización en España se prevee muy próxima es la insulina Detemir (análogo NN304). Su nombre comercial probablemente sea Levomir. Su espectro de acción es parecido a la glargina: prácticamente no existe pico plasmático en su absorción y su duración es alrededor de 20 horas, características que le hacen válida para cubrir los requerimientos basales de insulina. Esta insu220 lina se consigue sustituyendo el último aminoácido de la cadena B de la insulina humana por un ácido graso, el ácido mirístico (Fig. 3). Figura 3. Estructura molecular de la insulina Detemir En realidad la insulina detemir es el representante más destacado, por ahora, de un grupo de análogos de insulina, investigado a partir de las experiencias de Kurtzhals y colaboradores, que comparten una cierta semejanza estructural. Todos ellos basan su efecto en que la acilación con ácidos grasos en el grupo e-amino de la B29 lisina provoca una gran afinidad de la molécula de insulina por la albúmina sérica, lo que a su vez prolonga su vida media y por tanto su tiempo de acción. Se han sintetizado varios análogos con diferente afinidad por la albúmina. El más conocido es la LisB29(Ne-tetradecanoyl) des-(B30) insulina, o insulina detemir, pero existen otros análogos menos difundidos como por ejemplo la LisB29 (Nε ω-carboxynonadecanoyl) des-(B30) insulina. Este compuesto, también denominado O346, tiene una afinidad por la albúmina sérica humana 30 a 40 veces superior a la insulina detemir. Ello se traduce en que se prolonga 9 veces la vida media plasmática después de su inyección subcutánea en animales, si se compara con la administración subcutánea de la insulina humana. La O346 sigue teniendo acción insulínica incluso cuando se inyecta cada 2 días La alta afinidad de la insulina O346 por la albúmina a nivel del líquido intersticial tiene el inconveniente de que reduce su ligazón al receptor de insulina y determina por tanto una relativamente baja eficacia biológica, equivalente solo al 18 % de la insulina humana. La insulina detemir administrada vía subcutánea tiene una vida media plasmática 7 veces mayor que la insulina humana regular. El ácido mirís221 tico de su molécula se une a receptores de ácidos grasos presentes en la albúmina del paciente, tanto en el tejido celular subcutáneo como en el torrente circulatorio y el líquido intersticial, disociándose lentamente con posterioridad de ésta proteína para ser recaptada por los tejidos efectores. Como es habitual con las hormonas protéicas, solamente la fracción libre de la insulina puede unirse a los recpetores específicos de las células diana, provocando la entrada de glucosa y demás acciones de la hormona. Se piensa que la absorción de la insulina detemir tras su administración subcutánea está además notablemente enlentecida por la estabilización de las subunidades hexaméricas. Al sustituir con insulina detemir a pacientes tratados previamente con NPH es necesario utilizar dosis en torno a 2.5 veces más elevadas. Las características farmacodinámicas más relevantes de la insulina detemir son las siguientes: Duración más prolongada que la insulina NPH cuando se administra vía subcutánea, en torno a unas 16-20 horas. Perfil de absorción, y subsiguiente concentración plasmática, más plano que la insulina NPH. Baja variabilidad en la absorción cuando se administra vía subcutánea, menor que la de la insulina NPH. Su acción no se modifica por circunstancias patológicas relativamente frecuentes como son la insuficiencia renal y/o hepática11. Lógicamente, estas características farmacológicas deberían traducirse en una serie de ventajas desde el punto de vista clínico, algunas de las cuales ya han sido comprobadas en la práctica. Resumidamente las más destacables serían las siguientes: Mejores niveles de glucemia en ayunas que con las pautas insulínicas más habituales en la actualidad y menor variabilidad en las cifras de glucemia basal12,13, 14. Menor riesgo de hipoglucemias, tanto desde la perspectiva del número global como sobre todo de las nocturnas12,13, 15. Hasta la fecha la mayor parte de los estudios publicados con insulina detemir han mostrado una menor ganancia de peso que con los tratamientos alternativos12,15. No hay publicados apenas estudios que comparen detemir y glargina, ya que la mayoría de los ensayos clínicos se han realizado casi siempre comparando cada análogo con NPH. No obstante, parece ser que la insulina 222 detemir es de más corta duración que glargina pero más reproducible, es decir con menor variabilidad intra-individual. La insulina detemir puede mezclarse con insulina regular o análogos de insulina rápida, a diferencia de la insulina glargina, si bien la estabilidad de las mezclas está limitada a unas 72 horas. Además de los análogos descritos se está trabajando mediante ingeniería genética en la obtención de otros análogos hepatoselectivos que teóricamente permitirían imitar mejor la liberación de insulina al sistema venoso porta hepático en vez de al tejido celular subcutáneo. No obstante su desarrollo está todavía en una fase muy inicial. Como conclusión, los análogos de insulina de acción lenta glargina y detemir van a convertirse, con mucha probabilidad, en una alternativa válida a la insulina NPH de cara a conseguir una concentración basal estable de insulina plasmática las 24 horas del día. Bibliografía 1 American Diabetic Association. Report of the expert commitee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes care 1997; 20: 1183-1197. 2 Lepore M, Pampanelli S, Fanelli C, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of s.c. injection of long acting human insulin analog glargine, NPH insulin and ultralente human insulin and continuous sc infusion of insulin lispro. Diabetes 2000; 49: 2142-2148. 3 Owens DR, Coates PA, Luzio SD, et al. Pharmacokinetics of 125I-labeled insulin glargine (HOE 901) in healthy men. Comparison with NPH insulin and the influence of different subcutaneous injection sites. Diabetes Care 2000; 23: 813-819. 4 Hamann A, Matthaei S, Rosak C, et al. A randomized clinical trial comparing breakfast, dinner or bedtime administration of insulin glargine in patients with type 1 diabetes. Diabetes Care 2003; 26: 17381744. 5 Efficacy and safety of HOE 901 versus NPH insulin in patients with type 1 diabetes. The european study Group of HOE 901 in type 1 diabetes. Diabetes Care 2000; 23: 157-162. 223 6 Rosenstock J, Schwartz SL, Clark CM, et al. Basal insulin therapy in type 2 diabetes: 28-week comparison of insulin glargine (HOE 901) and NPH insulin. 7 HOE 901/2004 Study Investigators Group. Safety and efficacy of insulin glargine (HOE 901) versus NPH insulin in combination with oral treatment in Type 2 diabetic patients. Diabet Med 2003; 20: 545-551. 8 Yki-Jarvinen H, Dressler A, Ziemen M; HOE 901/300s Study Group. Less nocturnal hypoglycemia and better post-dinner glucose control with bedtime insulin glargine compared with bedtime NPH insulin during insulin combination therapy in type 2 diabetes 901/3002 Study Group. Diabetes Care 2000; 23: 1130-1136. 9 Witthaus E, Stewart J, Bradley C. Treatment satisfaction and psychological well-being with insulin glargine compared with NPH in patients with Type 1 diabetes. Diabet Med 2001; 18: 619-625. 10 Devlin JT, Hothershall L, Wilkis JL. Use of insulin glargine during pregnancy in a Type 1 diabetic woman. Diabetes Care 2002; 25: 1095-1096. 11 Jacobsen LV, Popescu G, Plum A. Pharmacokinetics of insulin detemir in subjects with renal or hepatic impairment. Diabetes 2002; 51 (suppl 2): A102 (abstract 413-p). 12 Vague F, Selam JL, Skeie S, et al. Insulin detemir is associated with more predictable glycemic control and reduced risk of hypoglycemia than NPH insulin in patients with type 1 diabetes on a basal-bolus regimen with premeal insulin aspart. Diabetes Care 2003; 26: 590-596. 13 Russell-Jones D, Bolinder J, Simpson R. Lower and more predictable fasting blood glucose and reduced risk of nocturnal hypoglycaemia with once daily insulin detemir versus NPH in subjects with Type 1 diabetes. Diabetología 2002; 45 (suppl 2): A51. 14 Hermansen K, Madsbad S, Perrild H, et al. Comparison of the soluble basal insulin analog insulin detemir with NPH insulin. A randomized open crossover trial in Type 1 diabetic subjects on basal-bolus therapy. Diabetes Care 2001; 24: 296-301. 15 Long-term efficacy and safety of insulin detemir in subjects with type 1 diabetes. Favorable weight development and risk reduction of nocturnal hypoglycemia. Standl E, Roberts A, Lang H. Diabetes 2002; 51 (suppl 2): A115 (abstract 467-p). 224 33. NUEVOS ANALOGOS DE INSULINA RAPIDA Dra. Pino Navarro Téllez Hospital General de Alicante Introducción La Diabetes Mellitus (DM) es un trastorno metabólico que resulta de un defecto en la secreción de insulina, acción de la insulina o ambos. Esta alteración conduce indefectiblemente a una situación de hiperglucemia crónica con alteraciones en el metabolismo de los hidratos de carbono, grasas y proteínas y finalmente la aparición de complicaciones crónicas. A pesar de la pureza y estabilidad de las preparaciones disponibles de insulina, es evidente que la farmacocinética que se obtiene tras la inyección subcutánea de las preparaciones de insulina estructuralmente intacta hace difícil conseguir una situación de normoglucemia a lo largo de todo el día1. Análogos de insulina de acción rápida En la última década, se ha prestado especial atención al desarrollo de análogos de insulina con un perfil farmacocinético diferente al de las preparaciones de insulina intacta existentes. Intercambiando el residuo lisina en la posición 28 y prolina en la posición 29 de la cadena β se ha obtenido el 225 análogo de acción rápida Lispro. En el análogo de acción rápida Aspart, el residuo prolina de la posición 29 de la cadena b se ha sustituido por ácido aspártico. Tras la inyección subcutánea de insulina intacta las concentraciones plasmáticas de insulina alcanzan el pico a las 2-4 horas, claramente retrasado respecto a la concentración obtenida por individuos normales con secreción endógena de insulina. Esta es la principal causa de la hiperglucemia observada tras la ingesta en las personas con diabetes. El retraso en la absorción de la insulina intacta administrada subcutáneamente es debido a que en esta preparación la insulina tiende a asociarse en “clusters” hexaméricos, por lo que se necesita un tiempo tras la inyección para que estos clusters se disocien y puedan pasar al torrente circulatorio2. Los análogos de acción rápida tienen menor tendencia a la asociación por lo que se absorben más rápidamente, consiguiendo una concentración plasmática aproximadamente dos veces más elevada y en la mitad de tiempo que la conseguida con la insulina intacta3, 4. Ventajas potenciales de los análogos de acción rápida El perfil farmacocinético de los análogos permite disminuir los niveles de glucemia postprandial3, 5 y se ha propuesto que ello puede asociarse con una disminución de riesgo de complicaciones cardiovasculares6. Otra ventaja es la posibilidad de inyectar la insulina inmediatamente antes de la ingesta ya que parece que esa es la práctica habitual de la mayoría de los pacientes diabéticos7. Se han propuesto otras ventajas adicionales en relación con la calidad de vida por la mayor flexibilidad de las pautas de administración, incluida la inyección incluso posterior a la ingesta8. El uso de los dos análogos de acción rápida disponibles en el mercado se sustenta en la mejora del control metabólico y la reducción de los episodios hipoglucémicos en pacientes con diabetes (tipo 1, tipo 2, niños y gestantes)9-17. Evidencia científica respecto al uso de análogos de acción rápida Algunos estudios no han podido demostrar un efecto beneficioso sobre los niveles medios de glucemia con la utilización de estos análogos frente al uso de insulina humana intacta10-12, 14, 18. Los análogos de acción rápida pueden usarse en tratamiento intensivo o en terapia convencional (insulina basal o mezcla prefijada hasta tres veces al día, con/sin agentes orales asociados), pero sólo los pacientes tratados mediante infusión continua subcutánea de 226 insulina (CSII) muestran una significativa mejoría en la HbA1c cuando se utilizan los análogos de acción rápida19-20. Respecto a los eventos hipoglucémicos, dos meta-análisis publicados arrojan resultados contradictorios21-22. Repercusión económica del uso de análogos Los análogos son más caros que la insulina humana intacta. En España la trasferencia de insulina humana a lispro o aspart supone un incremento del gasto de casi el doble anual. Hay datos que apuntan a un 30 % de utilización de análogos de acción rápida en el año 2000 frente al 70 % de uso de insulina humana intacta, en muchos países desarrollados. Puntos oscuros en el uso de análogos La homología estructural de los análogos de insulina con IGF-1, lleva implícita la preocupación respecto a la progresión de las complicaciones crónicas y el potencial mitogénico con el uso a largo plazo. Por un lado, IGF-1 puede afectar a la progresión de la retinopatía23-24 y por otro, algunos análogos de insulina han mostrado efecto carcinógeno sobre la glándula mamaria de ratas hembras25 o efecto mitogénico sobre células de osteosarcoma26. A pesar de estos posibles efectos sólo hay datos muy limitados respecto a la seguridad a largo plazo de los análogos, entre otras cosas, porque los pacientes con complicaciones microvasculares relevantes han sido excluidos de la mayoría de los estudios clínicos. En base a los ensayos clínicos randomizados, meta-análisis y revisiones publicados14, 21-22, 27-28 y a la experiencia personal tanto en el uso de análogos en ensayos clínicos29-36 como en la práctica clínica diaria, se intentará aportar información acerca de las posibles ventajas del uso de los análogos de insulina de acción rápida en el manejo de la diabetes mellitus, en espera de la publicación de los resultados del “Protocol for a Cochrane Review”37. Bibliografía 1 Zinman B. The physiological replacement of insulin: an elusive goal. N Engl J Med 1989; 321: 363-370. 2 Mosekilde E, Skovbo JK, Binder C, Pramming S, Thorsteinsson B. Modelin absorption kinetics of subcutaneous injected soluble insulin. J Pharmacokinetics Biopharmaceutics 1989; 17: 67-87. 227 3 Howey DC, Bowsher RR, Brunelle RL, Woodworth JR. (Lys(B28),Pro(B29))-human insulin. A rapidly abserbed analogue of human insulin. Diabetes 1994; 43: 396-402. 4 Torlone E, Fanelli C, Rambotti AM, Kassi G, Modarelli F, Di Vicenzo A, Epifano L, Ciofetta M, Pampanelli S, Brunetti P, Bolli GB. Pharmacokinetics, pharmacodynamics and glucose counterregulation following subcutaneous injection of the monomeric insulin analogue (Lys(B28),Pro(B29)) in IDDM. Diabetetologia 1994; 37: 713720. 5 Heinemann L, Kapitza C, Starke AAR, Heise T. Time-action profile of the insulin analogue B28Asp. Diabetic Medicine 1996; 13: 683-684. 6 Haffner SM. The importance of hyperglycemia in the nonfasting state to the development of cardiovascular disease. Endocrine Reviews 1998; 19: 583-592. 7 Heinemann L. Do insulin-treated diabetic patients use an injectionmeal-interval in dayli life? Diabetic Medicine 1995; 12: 449-450. 8 Schernthaner G, Wein W, Sandholzer K, Equiluz-Bruck S, Bates PC, Birkett MA. Posprandial insulin lispro: a new therapeutic option for type 1 diabetic patients. Diabetes Care 1998; 21: 570-573. 9 Martin JM, Anderson DM, UK Lispro Study Group. A short-acting insulin analogue in clinical practice. Diabetic Medicine 1994; 11: 35. 10 Garg SK, Carmain JA, Braddy KC, Anderson JH, Vignati L, Jennings MK, Chase HP. Pre-meal insulin analogue insulin lispro vs. Humulin R insulin treatment in young subjects with type 1 Diabetic Medicine 1996; 13: 47-52. 11 Pfützner A, Küstner E, Forst T, Schulze-Schleppinghof B, Trautmann ME, Haslbeck M, Schatz, Beyer J, German Insulin Lispro/IDDM Study Group. Intensive insulin therapy with insulin lispro in patients with type 1 diabetes reduces the frequency of hypoglycemic episodes. Exp Clin Endocrinol Diabetes 1996; 104: 25-30. 12 Anderson JH, Brunelle RL, Koivisto VA, Pfüzner A, Trautmann ME, Vignati L, DiMarchi R, Multicenter Insulin Lispro Study Group. Reduction of postprandial hyperglycemia and frequency of hypoglycemia in IDDM patients on insulin-analog treatment. Diabetes 1997; 46: 265-270. 228 13 Anderson JH Jr, Brunelle RL, Koivisto VA, Trautmann M, Vignati L, DiMarchi R. Improved mealtime treatment of diabetes mellitus using an insulin analogue. Clinical Therapeutics 1997; 19: 62-72. 14 Holleman F, Schmitt H, Rottiers R, Rees A, Symanowski S, Anderson JH, Benelux-UK Insulin Lispro Study Reduced frequency of severe hypoglycemia and coma in well-controlled IDDM patients treated with insulin Diabetes Care 1997; 20: 1827-1832. 15 Jacobs MAJM, Keulen ETP, Kanc K, Castelijn S, Scheffer P, Deville W, Heine RJ. Metabolic efficacy of preprandial administration of Lys(B28),Pro(B29) human insulin analog in IDDM patients. Diabetes Care 1997; 20: 1279-1286. 16 Vignati L, Anderson JH, Vversen PW. Efficacy of insulin lispro in combination with NPH human insulin twice per day in patients with insulin-dependent or non-insulin-dependent diabetes mellitus. Therapeutics 1997; 19: 1404-1420. 17 Ahmed ABE, Home PD. The effect of the insulin analog lispro on night time blood glucose control in type 1 diabetic patients. Diabetes Care 1998; 21; 32-37. 18 Gale EAM, UK Trial Group. A randomized, controlled trial comparing insulin lispro with human soluble insulin in patients with type 1 diabetes on intensified insulin therapy. Diabetic Medicine 2000; 17; 209-214. 19 Zinman B, Tildesley H, Chiasson JL, Tsui E, Strack T. Insulin-lispro in CSII. Results of a double-blind crossover study. Diabetes 1997; 46: 440-443. 20 Melki V, Renard E, Lassmann-Vague V, Boivin S, Guerci B, HanaireBroutin H, et al. Improvement of HbA1c and blood glucose stability in IDDM patients treated with lispro insulin analog in external pumps. Diabetes Care 1998; 21: 977-982. 21 Davey P, Grainger D, McMillan J, Rajan N, Aristides M, Gliksman M. Clinical outcomes with insulin lispro compared with human regular insulin: a meta-analysis. Clinical Therapeutics 1997; 19: 656-674. 22 Brunelle RL, Llewelyn J, Anderson JH, Gale EAM, Koivisto VA. Metaanalysis of the effect of insulin lispro on severe hypoglycemia in patients with type 1 diabetes. Diabetes Care 1998; 21: 1726-1731. 229 23 King GL, Goodman AD, Buzney S, Moses A, Kahn CR. Receptors and growth-promoting effects of insulin and insulin-like growth factors on cells from bovine retinal capillaries and aorta. J Clin Invest 1985; 75: 1028-1036. 24 Grant MMB, Mames RN, Fitzgerald C, Ellis EA, Aboufrikha M, Guy J. Insulin-like growth factor I acts as an angiogennic ageent in rabbit cornea and retina: comparative studies with basic fibroblast growth factor. Diabetologia 1993; 36: 282-291. 25 Jorgensen LN, Didriksen LH, Drejer K. Carciogen effect of the human insulin analogue B10 Asp in female rats. Diabetologia 1992; 35: A3. 230 34. PRESENT AND FUTURE OF INSULIN SENSITIZING DRUGS IN THE TREATMENT OF TYPE 2 DIABETES Dr. Enzo Bonora Endocrinology and Metabolic Diseases University of Verona, Italy Type 2 diabetes is a very complex, multiple organ disease whose pathogenic factors are a deficient (often inadequate rather than low) insulin secretion and an impaired biological effect of insulin on glucose metabolism (i.e. an insulin resistance). Insulin resistance is a hallmark of type 2 diabetes, but it can be found in several other clinical conditions. As many as 80% of subjects with isolated hypertriglyceridemia and/or isolated low HDL cholesterol are insulin resistant, at least half of subjects with isolated overweight or obesity are insulin resistant, and about 20 % of subjects with isolated high blood pressure or isolated hyperuricemia are insulin resistant (Bonora et al, Diabetes 47:1643, 1998). Yet, there are other common or less common clinical conditions featured by insulin resistance, like endocrine disorders, e.g. polycystic ovary syndrome. Moreover, also 20 % of apparently healthy individuals have insulin resistance. If we think about the epidemiology of insulin resistance of glucose metabolism, we can reasonably estimate that subjects affected are 30 to 40 %, that is a 231 large proportion of the general population. Insulin resistance, in other words, is not a problem confined to diabetes, but is a mass phenomenon. Hundreds of millions people have probably insulin resistance throughout the world and millions of Spanish people have insulin resistance. Insulin resistance is not a matter only of glucose, but also of lipids and urate, blood pressure, coagulation and fibrinolysis, inflammation and endothelial function. In other words, insulin resistance impacts not only glucose metabolism, but also other aspects of human physiology and is thought to play a major role in the pathogenesis of several metabolic and non-metabolic abnormalities. Insulin resistance is related to several classic cardiovascular risk factors like diabetes, obesity, triglycerides, HDL cholesterol, blood pressure and microalbuminuria (Bonora et al, Diabetic Med 19:535, 2002). Most importantly, when the general population is stratified according to the number of abnormalities clustering in the same individual, the abnormalities being impaired glucose regulation, hypertension, dyslipidemia, obesity or central fat distribution, microalbuminuria, i.e. the features of the Metabolic Syndrome, insulin resistance increased across categories, and subjects with 4 to 5 abnormalities have the most severe insulin resistance (Bonora et al, Int J Obes Relat Metab Disord 27:1283, 2003) . These data, and also many other data of the literature, clearly indicate that insulin resistance adversely affects several classic cardiovascular risk factors and, hence, drives to cardiovascular disease. There is no doubt that insulin resistance is a risk factor of classic cardiovascular risk factors. There is good evidence that insulin resistance can contribute to cardiovascular disease also independently of classic risk factors. In fact, crosssectional and longitudinal studies documented that insulin resistance is related to coronary, carotid and femoral atherosclerosis in both nondiabetic and diabetic subjects, also independently of classic risk factors. Within the frame of the Verona Diabetes Complications Study we recently found that insulin resistance at baseline can predict cardiovascular disease at follow-up in type 2 diabetes (Bonora et al, Diabetes Care 25:1135, 2002). The question now is: Which are the actors playing in this shortcut? Or, which are the intermediate abnormalities linking insulin resistance and cardiovascular disease independently of classic risk factors? When we compared the most insulin sensitive with the most insulin resistant subjects, i.e. those of the lower quartile vs. those of the upper quartile of 232 HOMA from the general population from the Bruneck Study, we found that the latter had higher levels of circulating endothelial adhesion molecules, after adjusting for sex, age, BMI and smoking. These circulating adhesion molecules are a marker of endothelial function and existing atherosclerosis and predict clinical cardiovascular events. The most insulin resistant subjects, i.e. those in the upper quartile of HOMA, had further abnormalities: they had higher fibrinogen, higher urate, higher ESR, higher leptin, and higher oxidized LDL, after adjusting for sex, age, BMI and smoking (Bonora et al, Diabetic Med 2003, in press). We also know from other studies that these patients also have abnormalities in the fibrinolytic system, like higher PAI-1 concentration in blood. They have higher coagulation factor VII, higher white blood cell count, CRP, sialic acid, alfa-1 acid glycoprotein, IL-6, TNF-alfa, vWF. These abnormalities document a state of chronic mild inflammation. Interestingly, many of these parameters are risk factors of cardiovascular disease. Overall, these data suggest that insulin resistance can adversely affect several non-classic cardiovascular risk factors and, hence, drives to cardiovascular disease. There is no doubt that insulin resistance is a risk factor of non-classic CVD risk factors. In a wide angle perspective we might consider insulin resistance as a central disorder affecting several metabolic parameters like glucose, lipids, urate but also adversely affecting blood pressure, fibrinolysis and coagulation, oxidative stress, endothelial function, inflammation and liver function. The association between insulin resistance and cardiovascular disease is supported by many experimental studies, many clinical studies and many observational studies. The conclusive proof that this association is causal and not casual or without any mechanistic implication must come from intervention trials. Unfortunately, no intervention trial specifically addressed the issue of the effect of amelioration of insulin resistance on cardiovascular outcome. There are studies in progress but, no data is available yet. Nevertheless, we have some indirect evidence. In fact, the conclusion that the amelioration of insulin resistance results in a better cardiovascular outcome is indirectly supported by evidence from the UKPDS. In this study intensive treatment with sulphonylureas and insulin did not significantly reduce the incidence of myocardial infarction as compared to conventional treatment in overweight patients, whereas intensive treatment with metformin, a drug capable to improve insulin sensitivity, yielded a significant reduction in the incidence of myocardial infarction. 233 In our therapeutical armamentarium we now have a new class of insulin sensitizers: the glitazones, which act though PPARgamma receptors. Glitazones have been successfully introduced for the treatment of type 2 diabetes a few years ago and now millions of people are taking these drugs worldwide. These compounds are insulin sensitizers stronger than metformin. The glitazones not only improve glycemic control, but also have the potential of reducing cardiovascular risk with many mechanisms. They reduce FFA and triglycerides, increase HDL-cholesterol, reduce blood pressure, increase the size of LDL, reduce PAI-1, reduce the oxidative stress, the inflammation and the endothelial dysfunction. In other words, these compounds have potentially favorable effects on several actors on the atherosclerotic scene. 234 35. ARTERIOSCLEROSIS E INFLAMACION Dr. M. Castro Cabezas University Medical Center Utrecht, F02.126, the Netherlands Atherosclerosis is an inflammatory disorder in which immunological mechanisms are involved. Postprandial hyperlipidemia is one of the concealed risk factors in patients with premature atherosclerosis and activation of the complement system plays an important role in de clearance of chylomicrons and their remnants. Chylomicrons and their remnants induce activation of the complement system resulting in postprandial increase of complement factor 3 (C3). Especially, fat in the diet leads to activation of the postprandial complement pathway, which is blunted by glucose in the meals (mixed meals). In patients with premature atherosclerosis but without classical risk factors, postprandial hyperlipidemia is accompanied by an exaggerated increase of C3, which is blunted when postprandial lipemia is decreased, for example by statins. In insulin resistant situations, like familial combined hyperlipidemia, the early normal postprandial C3 increase is absent and a delayed but exaggerated C3 increase at later time points after ingestion of fat occurs. The physiological postprandial complement activation is mediated by the classical or the mannose binding lectin (MBL) pathway, as suggested by 235 the simultaneous plasma C4 increase, which is a component of both pathways but not of the alternative complement pathway. Involvement of the MBL pathway in postprandial lipemia is likely since subjects with MBL deficiency have severe postprandial hyperlipidemia and premature atherosclerosis. Improvement of postprandial lipemia by modulation of postprandial complement activation may be one of the tools in the battle against atherosclerosis. 236 36. IN MEMORIAN DEL PROFESOR D. MIGUEL CARMENA. HUMANISMO Y MEDICINA Dr. Esteban González-Bayo Miguel Carmena Villarta (31.5.1909 – 13.2.2003) Mayo 1982 237 Actividad académica y profesional: • 1931: Premio Extraordinario Complutense de Madrid. de Licenciatura, Universidad • 1931-1934: Formación postgraduada en Alemania (Heidelberg, Berlín) y Reino Unido (Londres). • Enero 1935: Catedrático de Patología General Facultad de Medicina de Cádiz. • Octubre 1943-Septiembre 1979: Catedrático de Patología General Facultad de Medicina de Valencia. El día que me dispuse a escribir esta conferencia, en memoria de D. Miguel Carmena, me puse en contacto con su hijo el Profesor Carmena, para que me facilitara, si la tenía, una biografía de su padre, que de inmediato me remitió. Al recibirla quede sorprendido. Su vida estaba resumida en apenas un folio, en el que de forma precisa, sin ninguna petulancia, se destacaba lo que se consideraba más importante de ella. La sobriedad con que estaba referida me impresionó y de inmediato me pregunté quién podría haberlo escrito y pensé que alguien muy allegado a él. Porque allí estaba una de sus muchas enseñanzas. Hacer lo que tengáis que hacer sin presumir. Sí lo hacéis bien ya os lo dirán los demás. Pues bien, yo hoy soy los demás y quien va a tener la fortuna, en este XV Congreso de la Sociedad Valenciana de Endocrinología, Diabetes y Nutrición, de decir lo bien que lo hizo D. Miguel Carmena. Si se me hubieran consultado sobre el tema a desarrollar en este acto, que vamos a realizar en su memoria, con toda seguridad hubiera escogido el que hoy me ocupa. Porque considero que entre los muchos valores que poseía D. Miguel, tal vez, era su humanidad la cualidad más destacada., por lo que escribir estas líneas, sobre el Humanismo en la Medicina, relacionándolo con su figura, ha sido fácil para mí. Probablemente, entre los múltiples capítulos que en aquella biografía se destacaban: la obtención de la Cátedra de Patología General en Cádiz, las clases prácticas, las sesiones clínicas, etc, el más importante, al menos así lo estimo yo, fuera la capacidad que tenía D. Miguel para transmitir una forma de pensar ante la clínica diaria Desde la confección de sus historias clínicas (“la santa anamnesis”), hasta la forma de acercarse a sus enfermos, que parafraseando al Prof. Laín Entralgo, en él, más que un acercamiento, era un encuentro. 238 Esa forma de pensar no era otra cosa que su humanismo. Porque D. Miguel poseía aquel espíritu que inspiró a los hombres del Renacimiento a desentrañar lo esencialmente humano del hombre. Y así, su relación con el paciente no se limitaba al simple reduccionismo de una patología determinada, sino que lo ampliaba con el conocimiento de su biografía, su familia o su trabajo. Una visión global, en todas sus dimensiones, que el paciente intuía, evocándole la confianza y seguridad que en aquellos momentos necesitaba para poder superar su aflicción. Reconfortado por el sentimiento que le embargaba de sentirse atendido, no sólo por un experto médico, sino también por un hombre. Mi último recuerdo de D. Miguel es un silencio. En el acto de mi jubilación pronuncie unas palabras en las que, lógicamente por mi historia, D. Miguel ocupaba un lugar principal. Al finalizar aquel acto su hijo, el Prof. Carmena, me pidió el texto que había leído, que con gusto le facilité. Unos días más tarde sonó el teléfono de mi casa, era la mujer de D. Miguel que me dijo: "Un momento, que Miguel quiere agradecerte tus palabras" y le pasó el teléfono. Siguió un largo silencio y a su termino volvió a ponerse su mujer y me dijo: "Perdona, pero no ha podido hablar. Está emocionado". Desde luego no pensé que su emoción pudiera relacionarse con lo que yo había dicho. No, D. Miguel no estaba emocionado por lo que yo había escrito, sino por lo que yo había sentido por él al escribirlo. Porque D. Miguel, hasta el final, fue capaz de acercarse a las personas con esa hondura que le permite conocerlas en su intimidad. Sólo desde esta perspectiva pude entender aquel silencio, motivado porque D. Miguel había sido capaz de apreciar el respeto, la devoción y afecto que en lo profundo sentía por él y le transmitían mis palabras. El mismo respeto, devoción y afecto que conservo en mi emocionado silencio de hoy, cuando escribo estas líneas y le recuerdo. Not surprisingly, rosiglitazone inhibited MCP-1 directed transmigration of monocytes in human aortic endothelial cells monolayer, one of the first steps in the atherosclerotic process. Yet, rosiglitazone was able to inhibit PDGF-directed migration of rat aortic vascular smooth muscle cells (VSMC) in a dose-dependent manner, another crucial step in the atherosclerotic process. These findings are consistent with the effect of 6-month treatment with troglitazone, the parental compound of the glitazones on the market, on intimal-media thickness (IMT) in type 2 patients. 239 In conclusion, several routes seem to link insulin resistance to cardiovascular disease, one is going through classic risk factors, like diabetes, dyslipidemia and hypertension, another one is going through non-classic risk factors (e.g. coagulation and fibrinolytic abnormalities). The glitazones seems to be able to favorably interfere at different levels and make these routes more difficult to go through. These compounds are not only drug for diabetes treatment but also for the prevention of cardiovascular disease. 240
