Los resultados de un estudio español se han publicado Blood

Los resultados de un estudio español se han publicado
en la versión on-line de la revista Blood
ANÁLISIS MOLECULARES MASIVOS REVELAN
LA COMPLEJIDAD DE LAS CÉLULAS CANCEROSAS

El CNIO ha colaborado con 21 hospitales españoles en un trabajo coordinado por el Grupo
Español de Estudio de Linfomas de Hodgkin.

Este trabajo, realizado íntegramente en España, representa la primera aplicación práctica
de las técnicas de análisis molecular masivo (tissue arrays) al estudio del linfoma de
Hodgkin.

El objetivo de esta investigación conjunta es identificar alteraciones moleculares
características de las células tumorales, que permitan desarrollar métodos predictivos
fiables que sirvan de orientación para el médico a la hora de aplicar el tratamiento más
idóneo.
Madrid, 26 de noviembre de 2002.- De forma coordinada a través del Grupo Cooperativo Español de
Estudio de Linfomas de Hodgkin, se ha realizado en España un estudio pionero sobre linfomas, con la
participación del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) y 21 hospitales nacionales.
Dentro de un proyecto escalonado que incluirá diversos trabajos, el primero de ellos ha analizado las
alteraciones moleculares que se producen en el ciclo celular y el control de la muerte celular (apoptosis) en
los linfomas de Hodgkin (LH), enfermedad de la que cada año se diagnostican en España alrededor de 1.000
nuevos casos. Se trata del primer trabajo de estas características, íntegramente realizado en España, usando
tecnología de análisis molecular masivo. Sus resultados han sido publicados en la versión electrónica de la
revista científica Blood y serán incluidos en la publicación escrita durante el primer trimestre de 2003.
Tal y como explica el doctor Miguel Angel Piris, director del Programa de Patología Molecular del CNIO y
principal investigador del estudio, “este estudio retrospectivo se ha realizado con material de archivo a lo
largo de dos años. En la actualidad se está desarrollando un nuevo análisis, en este caso prospectivo, en la
misma enfermedad. El trabajo que se publica en Blood es importante por el estudio simultáneo de tan alto
número de pacientes (350) y marcadores tumorales (50). Además, es el primer trabajo que utiliza tissue
microarrays –matrices de tejido- para estudiar el linfoma de Hodgkin. Los linfomas de Hodgkin son una
enfermedad clínica y biológicamente heterogénea, difícil de estudiar por la escasez de células neoplásicas y
esto ha marcado un reto en la investigación que, además, ha conseguido validar el uso de microarrays en el
análisis de estos tumores. Los análisis moleculares masivos han revelado la inusitada complejidad de las
células cancerosas y la existencia de múltiples alteraciones en las rutas de control de proliferación y
apoptosis, aparentemente redundantes”.
Más de veinte centros hospitalarios de toda España han colaborado con el CNIO
Los centros españoles que han colaborado en este proyecto son el Hospital Clínico Universitario de
Santiago de Compostela, el Hospital Verge de la Cinta de Tortosa (Barcelona), el Hospital Marqués de
Valdecilla (Santander), el Hospital Virgen de la Salud (Toledo), el Hospital Clínico de Salamanca, el Hospital
Xeral-Cíes de Vigo, el Hospital Universitario de Canarias, el Hospital de Cabueñes (Gijón), el Hospital
Clínico de Asturias, el Hospital Sant Joan de Reus (Tarragona), el Hospital de Jarrio (Coaña), el Hospital
Alvarez Buyllas (Mieres), el Hospital Valle de Nalón (Asturias) y los Hospitales de Alcorcón, Móstoles,
Severo Ochoa de Leganés, Clínico Universitario San Carlos, 12 de Octubre, Ramón y Cajal y Gregorio
Marañón, de Madrid.
Tal y como explica el doctor Carlos Montalbán, del servicio de Medicina Interna del Hospital Ramón y Cajal,
“el linfoma de Hodgkin fue el primer tumor en el que se consiguió un tratamiento que podía curar la
enfermedad, algo que se consigue en alrededor del 75% de los casos. Sin embargo, existe una frustración
importante por el 25% restante de los casos que no se curan. En la práctica clínica se manejan diversos
criterios que permiten valorar qué opciones seleccionar según cada paciente, pero estos criterios a veces no
permiten valorar a priori cual va a ser el comportamiento de alguno de los enfermos, por lo que hay que
buscar claves en la aparición y el desarrollo de la enfermedad. En cuanto a las posibles repercusiones de este
trabajo conjunto, los resultados podrían ayudarnos a identificar a pacientes que necesiten diferentes
tratamientos para curarse y a buscar claves moleculares que abran nuevas vías de información y que
permitan en algún momento actuar sobre las causas primarias de la enfermedad”.
En este proyecto cooperativo, el trabajo del Ramon y Cajal ha consistido en organizar la red de hospitales
que han colaborado, la del protocolo de recogida de los datos clínicos, la revisión cítica de los mismos y la
valoración del impacto de las variables clínicas y moleculares sobre la respuesta del linfoma del Hodgkin al
tratamiento. “La otra parte de nuestro trabajo”, añade el doctor Montalbán, “ha consistido en el análisis de
los datos. En general, esta investigación ha requerido una colaboración muy activa por parte de clínicos y
patólogos de los hospitales participantes”.
En este trabajo se han contemplado dos aspectos fundamentales. Por una parte, describir las alteraciones
encontradas en células tumorales de los LH, distintas a las células normales; además, establecer una
correlación entre estas alteraciones y la evolución clínica de los pacientes, especialmente en términos de
supervivencia. Es decir, qué variaciones moleculares explican y permiten predecir la variabilidad en la
respuesta al tratamiento.
“Hemos observado”, explica el doctor Juan Fernando García, del Grupo de Linfomas del CNIO, “que las
moléculas que facilitan la división celular están alteradas, mientras que las que actúan como freno están
inhibidas. Además, se ha comprobado que múltiples y concurrentes alteraciones en los mecanismos de
control celular participan en promover la división celular e inhibir la apoptosis en las células tumorales de
los LH, también llamadas de Reed-Sternberg. Probablemente el aspecto más relevante y práctico de estos
estudios es el análisis final de las relaciones existentes entre las alteraciones moleculares encontradas y el
comportamiento clínico de los tumores. Así, se ha demostrado cómo las alteraciones en la expresión de
varias de las proteínas reguladoras del ciclo celular y la apoptosis guardan una asociación estadísticamente
significativa con una peor respuesta al tratamiento y una supervivencia global reducida. Estas observaciones
aportan una base para el futuro desarrollo y diseño de modelos predictivos de pronóstico, que
proporcionarán importantes datos para tener en cuenta en las decisiones terapéuticas”.
De hecho, el análisis estadístico de los resultados y la tecnología utilizada abren nuevas puertas para que el
médico, que sitúa a cada paciente en grupos de riesgo según una serie de factores como la edad, la
afectación, etc., pueda aplicar criterios más eficaces o fiables. La capacidad predictiva de los criterios
pronósticos y clínicos que se usan ahora es limitada; hay por ejemplo pacientes de bajo riesgo que tienen
mala respuesta al tratamiento y no se sabe por qué. Aunque los LH son una enfermedad potencialmente
curable, el tratamiento es eficaz en aproximadamente el 75-80% de los casos, pero en el 20-25% restante los
pacientes no se curan y no se conoce qué diferencia hay entre ambos grupos. El objetivo inmediato del
trabajo ha sido identificar las alteraciones moleculares más relevantes. “En cuanto al objetivo último”,
continúa Juan F. García, “se trata de desarrollar métodos predictivos fiables basados en características
biológicas, reto que actualmente ocupa a los participantes en el proyecto”.
Método de trabajo
Esta iniciativa del Grupo Español para el Estudio de los Linfomas de Hodgkin ha hecho del CNIO su centro
de operaciones y los hospitales participantes han aportado muestras de pacientes y han analizado también
casos clínicos reales experimentando con los arrays. Se ha establecido una base de datos global para
introducir, comparar y analizar los resultados a lo largo de dos años, que es el tiempo que aproximadamente
ha durado el trabajo.
El trabajo tiene especial interés porque la maquinaria del ciclo celular es común en todas las células, pero las
células tumorales presentan alteraciones propias de cada tipo tumoral y en el caso de los LH sus
características han sido siempre un enigma. Según el doctor García, “el análisis masivo con microarrays ha
permitido una visión estadística. Los arrays son muestras de tejido que se introducen en las celdillas de una
matriz, sobre la que el investigador estudia la presencia o ausencia de proteínas o genes conocidos por su
acción sobre el ciclo celular o la apoptosis”.
Linfomas de Hodgkin (LH)
El LH representa aproximadamente el 1,5% de todas las neoplasias malignas y el 10-15% de todos los
linfomas. Según los últimos datos de la Unión Europea, la incidencia aproximada es de 3 nuevos casos por
cada 100.000 habitantes. Cada año se diagnostican en España alrededor de 1.000 nuevos casos,
representando una incidencia global (ajustada por edades) de 1,98 por 100.000 habitantes (2,68 para varones
y 1,82 para mujeres). La tasa de mortalidad reportada en España en 1998 fue de 0,76 por 100.000 habitantes.
En todos los países es una enfermedad más prevalente en varones, especialmente en los pacientes jóvenes.