Neoplasias de origen mesodérmico

FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS. PROVINCIA MAYABEQUE.
HOSPITAL GENERAL DOCENTE
“ALEIDA FERNÁNDEZ CHARDIET”.
NEOPLASIAS DE ORIGEN MESODÉRMICO.
Autores:
MCs.Dr.Orlando Lázaro Rodríguez Calzadilla.
Especialista de Primero y Segundo Grado en Cirugía Maxilofacial.
Profesor Auxiliar e Investigador Agregado.
Hospital General Docente “Aleida Fernández Chardiet”.
E-mail: [email protected]
MSc.Dr.Oviedo Pérez Pérez.
Especialista de Primero y Segundo Grado en Cirugía Maxilofacial.
Doctor en Ciencias Estomatológicas.
Profesor Auxiliar e Investigador Auxiliar.
Facultad de Estomatología de La Habana.
E-mail: [email protected]
MSc.Dra.Aileneg Rodríguez Aparicio.
Especialista de Primer Grado en Estomatología General Integral.
Clínica Estomatológica “Enríque Nuñez”.
E-mail: [email protected]
MSc.Dr.Bienvenido Mesa Reinaldo.
Especialista de Primero y Segundo Grado en Cirugía Maxilofacial.
Profesor Auxiliar.
Hospital Docente “Gustavo Aldereguía Lima”.
E-mail: [email protected]
Las neoplasias originadas de los tejidos mesodérmicos de la cavidad bucal, son
lesiones que al examen del complejo bucal deben ser detectadas por el
Estomatólogo, no solamente por ser enfermedades, si no también porque algunas
de ellas pueden potencialmente transformarse en lesiones malignas que afectan la
calidad de vida.
En este capítulo describiremos las neoplasias benignas y malignas de origen
mesodérmico:
I. Neoplasias mesodérmicas benignas.
- Fibroma.
- Lipoma.
- Hemangioma.
- Linfangioma.
- Osteoma.
II. Neoplasias mesodérmicas malignas.
-
Sarcomas.
Linfomas.
Leucemias.
FIBROMA.
Es la neoplasia mesenquimatosa benigna de tejidos blandos más frecuente en la
cavidad bucal formada por tejido conjuntivo fibroso y constituido por fibras
colágenas con células de núcleo alargado y citoplasma fusiforme.
Etiopatogenia.
Es desconocida pero se relaciona con traumas y sepsis oral. Para algunos autores
en la boca se pueden presentar dos tipos de fibroma: uno que es una verdadera
neoplasia y otro causado por factores irritantes que se llamaría fibroma de
irritación; este último no se considera una verdadera neoplasia, si no una
hiperplasia de tejido fibroso ya que regresa al desaparecer el agente causante.
Manifestaciones clínicas.
− Afecta ambos sexos.
− No hay predilección por la raza.
− Mas frecuente entre la tercera y quinta década de la vida.
− Localizacion en la mucosa de la encia, carrillo, lengua, labio y paladar.
− Crecimiento exofítico submucoso.
− Base sesil o pediculada.
− Superficie lisa y ligeramente hipocoloreada en relación a la mucosa circundante
o rojo azulada.
− Consistencia firme y duroelastica.
Fibroma traumático por desplazamiento de
obturación de amalgama en diente 36.
Fibroma traumático en borde lateral derecho de
la lengua por mordedura.
Histología.
El epitelio está distendido por una masa densa de tejido colágeno con fibroblastos
dispersos. Los capilares atraviesan el tejido y hay pocas células inflamatorias o
ninguna.
Diagnóstico diferencial.
− Papiloma.
− Mucocele.
− Hiperplasia vestibular.
− Epulis fibroso.
− Granuloma piógeno.
− Granuloma periférico de células gigantes.
La confirmación diagnóstica será por el resultado histopatológico (biopsia
exerética).
Tratamiento.
Quirúrgico: exéresis con margen mínimo y cierre por primera intención con sutura,
aunque a veces es recomendable fulgurar el lecho cuando proviene de la encía
marginal o adherida.
Pronóstico: favorable.
LIPOMA.
Neoplasia benigna, formada por tejido adiposo adulto, que posee una distribución
general relativamente común.
Etiopatogenia.
Se origina de las células del tejido adiposo de ciertas áreas de la submucosa
bucal, el trauma local puede desencadenarlo.
Manifestaciones clínicas.
− Única neoplasia benigna del tejido graso de muy rara localización en el
complejo bucal, pero frecuente en cuello y cara.
− Más común después de la cuarta década de la vida.
− Aparece sin distinción de sexo y raza.
− Aumento de volumen subcutáneo o submucoso, redondeado ha alargado, bien
delimitado, de consistencia blanda.
− Crecimiento lento y asintomático.
− Generalmente es superficial.
− No es recidivante cuando se elimina completamente.
− El aumento de volumen puede ser de color amarillento o normal, pediculado o
profundo, de larga duración, bien delimitado.
− Forma alargada o redondeada y transcurre de forma asintomática.
− Se presenta con poca frecuencia en la mucosa bucal, siendo la localización
más frecuente la cara interna de la mejilla (carrillo), lengua, el piso de la boca,
paladar y labio; su ubicación en la boca no alcanza el 1%.
− Como rareza se han informado lipomas en el hueso mandibular y seno maxilar
donde aparecen como una zona radiolúcida bien delimitada.
− Se puede observar en piel con mayor frecuencia y alcanzar un gran tamaño.
− Se describe un lipofibroma que su comportamiento clínico, evolución y lugar de
aparición en la boca, son semejantes a los del lipoma; por lo general su
consistencia es más firme, pero su color no varía.
Histología.
Es una neoplasia benigna encapsulada formada por células adiposas que en el
corte histológico muestra su citoplasma vacío, con la técnica histológica corriente
se disuelven los lípidos y su núcleo rechazado periféricamente, con la técnica de
Sudan III se observa la presencia de lípidos. La vascularización es mínima, no es
recidivante, ni sufre transformación sarcomatosa.
El lipofibroma se diferencia del lipoma verdadero, por la presencia de un marcado
estroma de tejido conjuntivo; en ocasiones, presenta una disposición que forma
lobulaciones con el tejido adiposo, entonces los vasos sanguíneos se encuentran
dentro de estos tabiques.
Diagnóstico diferencial.
El diagnóstico diferencial clínico debe efectuarse con una serie numerosa de
neoplasias benignas: fibroma verdadero, fibrohistiocitoma, adenomas, sarcomas y
linfomas. La lesión más corriente de la mucosa oral es el pseudofibroma irritativo
(hiperplasia fibrosa) que corresponde a una adaptación condicionada por algún
factor irritativo.
Tratamiento.
Quirúrgico: exéresis.
Pronóstico: Favorable.
Lipoma en el suelo de la boca a nivel de las
carúnculas sublinguales.
Lipoma en la región posterior del cuello.
ANGIOMAS.
Los angiomas son verdaderos hamartomas debido a que es un crecimiento
anormal de tejido tanto en proporción como en disposición integrado por células
activas.
Las lesiones son benignas y cuando se originan de los vasos sanguíneos se les
denominan hemangiomas y cuando o hacen de los vasos linfáticos reciben el
nombre de linfangiomas.
HEMANGIOMAS.
Loa hemangiomas son lesiones vasculares benignas cutáneas consisten en el
crecimiento de estructura vascular (arterial, venular o capilar, solo o en
combinación) a nivel intradérmico o subdérmico de la piel. Estas lesiones pueden
abarcar una o varias capas de la piel y medir desde 10 micrones a varios
milímetros de diámetro y en profundidad desde 0,2mm hasta varios milímetros.
Existen dos grandes grupos de lesiones cutáneo vasculares: los hemangiomas y
las malformaciones vasculares. Estudios posteriores confirmaron que esta
clasificación no sólo se basa en criterios celulares y clínicos, sino también en
diferencias radiológicas, hemodinámicas e inmunohistoquímicas.
Los hemangiomas corresponden a hiperplasias de los vasos dermoepidérmicos
consecutivas a simples angiectasias, multiplicación de vasos bien diferenciados o
proliferación de células angioblásticas con neoformaciones vasculares en grados
variables de diferenciación. Es un tumor frecuente de la infancia. Exhiben una
marcada proliferación durante los primeros años de vida, seguido de una
invariable y espontánea involución.
La gran mayoría de los hemangiomas no requieren de tratamiento, salvo la
observación periódica por el especialista. Sin embargo, cuando se presentan
situaciones de obstrucción, deformación, ulceración, coagulopatía y falla
congestiva durante la fase de proliferación del hemangioma se requiere intervenir
terapéuticamente.
Etiopatogenia.
Algunos hemangiomas son de origen congénito o hereditario, además se pueden
originar por trauma y su comportamiento siempre es tumoral.
Los hemangiomas se clasifican como capilares y cavernosos, los cuales
describiremos a continuación.
Hemangioma capilar.
Son lesiones pequeñas de color rojo brillante o azulado, que pueden formar
lesiones pedunculadas, están bien delimitadas pero no encapsuladas.
Hemangioma tuberoso o cavernoso.
Se corresponden como dos procesos que pueden aparecer independientemente o
combinados. En los primeros (tuberosos), las modificaciones vasculares se sitúan
en la dermis superficial. En los segundos (cavernoso), se afectan los vasos de la
dermis profunda e incluso hipodermis. Las formas mixtas se presentan en un 20%.
Son más frecuentes en los niños prematuros. Su coloración característica es el
azul irregular. En la dermis profunda e hipodermis se observan vasos maduros
grandes e irregulares.
Las formas superficiales aparecen sobre una mácula de carácter angiomatoso o
más frecuentemente sobre piel de aspecto normal, desarrollándose con cierta
rapidez una lesión sobreelevada de color rojo vinoso, oval o redondeada, de
bordes netos, superficie lisa o lobulada, en cabeza, tronco, genitales y región anal.
Ocasionalmente las lesiones son múltiples. Al comprimir la lesión se reduce de
tamaño y aumenta con los esfuerzos o al llorar, a la vez que el color se hace más
intenso, su consistencia es blanda o esponjosa, es compresible y destila sangre
en la digitopresión.
Se describe un tipo de hemangioma cavernoso denominado hemangioma óseo
central debido a que afecta el hueso maxilar y la mandíbula, cuyo signo principal
es el aumento de volumen de la región donde se localiza, se observa
sangramiento de la encía marginal que puede ser pulsátil.
Radiográficamente es semejante al quiste odontogénico. Es frecuente la forma
multilocular que recuerda la imagen en << panal de abejas>>, se observa
calcificaciones intratumorales que semeja la forma << en rayos de sol>>
Manifestaciones clínicas comunes del hemangioma capilar y el hemangioma
tuberoso o cavernoso.
- El hemangioma capilar y tuberoso presentan formas clínicas comunes ya que
aparecen en la niñez y la edad adulta; se ubican con mayor frecuencia en la
mucosa del carrillo, lengua y labios; se presentan en la cabeza y el cuello de un
50% al 60%; superficie plana o ligeramente elevada, regularmente su consistencia
es blanda pero puede variar por el aumento del tejido fibroso, en los recien
nacidos pueden tener una consistencia dura. Su coloración puede ser azulada,
roja o purpúrea; crecen lentamente y sus contornos son limitados o difusos.
Cuando se ubica en la lengua puede ocurrir la macroglosia y en el labio
macroquelia; las lesiones son depresibles, regularmente se desvanecen o
blanquean a la digitopresión o vitropresión; permanecen estacionarios y de forma
asintomática, salvo que si ocurre ulceración por trauma, pueden infectarse
secundariamente, entonces pueden doler y sangrar abundantemente.
Los angiomas pueden tener otras formas de presentación como son:
- Angiomas estelares (nevus aracneus o spider naevus): consisten en una
elevación angiomatosa puntiforme o de 2 a 3 milímetros, con frecuencia pulsátil,
de la que irradian finísimas y múltiples arborizaciones teleangiectásicas tortuosas.
Se deben a diminutos aneurismas arteriales revestidos a veces de células
glómicas o musculares lisas, o bien corresponden a pequeñas anastomosis
arteriovenosas; son muy frecuentes y banales, aparece casi siempre en la cara
durante la pubertad o en brotes eruptivos con elementos múltiples (estrellas
vasculares), durante el embarazo o en el curso de cirrosis hepática alcohólica.
- Angiomas seniles: aparecen en la piel y son los llamados puntos rubí, perlas
sanguíneas o angiomas cereza, habitualmente múltiples y progresivos, que surgen
en casi todos los adultos y ancianos a nivel del tronco, en forma de pequeñas
elevaciones puntiformes o lenticulares a menudo pediculadas, rojo vino o
violáceas.
Son
hemangiomas
capilares
genuinos.
Su
importancia
es
exclusivamente cosmética.
- Malformaciones vasculares: son fallas que se producen durante el desarrollo
embrionario. Están presentes desde el nacimiento, aunque a veces no haya sido
evidente. Este tipo de anomalía vascular crece proporcionalmente con el niño y
nunca involucionan. Algunos pueden expandirse coincidentemente con episodios
de sepsis, trombosis, alteración hormonal, trauma o intervención quirúrgica. Se
dividen en malformaciones vasculares de bajo flujo (capilar, linfática y venular) y
de alto flujo (arterial o arteriovenoso).
- Hemangioma plano de color rosado: manchas congénitas que están presentes
desde el nacimiento, de color rosado, rojo intenso o violáceo que se desvanecen a
la vitropresión, de dimensiones muy variables, contornos nítidos e irregulares y sin
otros cambios ostensibles en su superficie. Está presente en el 0,3% al 0,5% de
los recién nacidos. El 66% de estas lesiones presentarán cambios progresivos de
color y textura hasta la adultez. Una de sus formas clínicas es el angioma “en
mancha de vino oporto” o “port wine stain” o “nevo teleangiectásico”. De
localización preferente lateral en cara, de tono oscuro y papilomatoso,
distribuyéndose por el territorio cutáneo y mucoso de una o varias ramas del
nervio trigémino. En más de la mitad de los casos está asociado a síndromes o
angiomatosis graves.
- Malformaciones venosas: pueden ser localizadas o extensivas, simples o
múltiples y localizadas en cualquier lugar de la cabeza, los miembros y el tronco.
La mayoría son de aparición esporádica, aunque hay familias con la forma múltiple
y
son
de
tipo
hereditaria
autosómica
dominante.
Sus
características
patognomónicas son el color azul, apariencia esponjosa a la palpación y aumento
lento del tamaño. Algunos de estas malformaciones, en especial cuando son
superficiales, pequeñas y simples.
Existen otros tipos como arteriovenoso, esclerosante, infantil, plexiforme y
crisoideo que no tienen importancia en la boca.
Histología.
El hemangioma capilar está formado por un conjunto de capilares de paredes
finas, revestidos de células endoteliales, llenos de sangre, separados por un
escaso estroma de tejido conjuntivo. Puede haber áreas con rupturas de vasos,
hemorragias y trombosis.
El hemangioma cavernoso se encuentra constituido por grandes espacios
vasculares, limitado por células endoteliales, separadas por un estroma de tejido
conjuntivo pobre. Cuando un hemangioma capilar de larga evolución se convierte
a causa de la proliferación de las células endoteliales y del estroma, en una lesión
poco celular y fibrótica, recibe el nombre de esclerosante.
Diagnóstico diferencial.
El diagnóstico diferencial puede realizarse con pigmentaciones focales, como por
ejemplo tatuajes, nevus, melanomas y hemangiomas. Es importante inducir el
blanqueamiento de la zona por digitopresión o vitropresión, para diferenciar el
hemangioma de otras lesiones tumorales como por ejemplo la eritroplasia.
Tratamiento.
El tratamiento consiste en el uso de cosméticos, nieve carbónica, escisión de la
lesión, injertos pediculados, aplicación de rayo laser, tatuaje, embolización de los
vasos aferentes y soluciones esclerosantes o criocirugía para reducir el
hemangioma.
Las radiaciones están contraindicadas, ya que el riesgo de que pueda
desarrollarse un sarcoma en el hueso expuesto adyacente, es una clara
posibilidad.
Pronóstico.
Favorable o reservado.
Paciente femenina de 46 años de edad con
presencia de hemangioma capilar en el borde
derecho de la lengua que le dificulta la dicción.
Observe dorso de la lengua la presencia de un
hemangioma capilar.
Hemangioma capilar en Mucosa de labio inferior
nasal.
Hemangioma capilar en región lateral derecha
de nariz.
Hemangioma capilar congénito
que se extiende desde región frontal
a la hemicara izquierda.
LINFANGIOMAS.
Es una neoplasia mesenquimatosa benigna que se caracteriza por la proliferación
de los vasos linfáticos y que son menos común que la neoplasia de su contraparte
formada por la proliferación de los vasos sanguíneos; el hemangioma.
Etiopatogenia.
La etiología del linfangioma es controvertida, algunos autores plantean que es un
crecimiento hamartomatoso mientras que otros sugieren que es una malformación
congénita.
Los linfagiomas se clasifican en:
1- Linfangioma capilar.
2- Linfangioma cavernoso.
3- Linfangioma celular o hipertrófico.
4- Linfangioma sistémico difuso.
5- Linfangioma quístico o higroma.
Manifestaciones clínicas.
La neoplasia mesenquimatosa puede aparecer en el nacimiento o temprana edad
(5 primeros años de vida) aunque pueden diagnosticarse en edades más
avanzadas; se localizan en la cabeza y en el cuello en un 50%; cuando se
observan en la lengua pueden causar macroglosia, dificultar al hablar y para la
deglución. Otras localizaciones; en la mucosa del carrillo y glándulas salivales
mayores. Su extensión es variable; coloración blanquecina, rosada, amarilla,
pardo o azulada; las cavidades son grandes se comportan de forma asintomática.
Se pueden presentar como
múltiples excrecencias vesiculares, depresibles,
traslúcidas, de larga duración salvo que sean grandes, pueden manifestarse
también como nódulos o masas de límites difusos, de consistencia blanda. No
desaparecen a la digitopresión.
Existe diferencias entre el linfangioma capilar y cavernoso que a continuación
relacionamos:
Linfangioma capilar: por lo general es superficial, y tiende a adoptar forma papilar,
los vasos linfáticos están poco dilatados, se sitúan por debajo de la mucosa, su
coloración tiende hacer blanquecina o rosada, su extensión es variable. No
desaparecen con la compresión.
Linfangioma cavernoso: se sitúan más profundamente, aparecen como nódulos o
masas de límites difusos y consistencia blanda, que se reducen a la presión y
provocan deformidad, su coloración varia del amarillo al pardo, incluso al azulado.
Histología.
Formado por espacios linfáticos revestidos de epitelio; los cuales los de tipo
capilar se diferencian de su hemangioma homólogo por la ausencia de células de
sangre; el estroma es escaso o no existe, sobre todo en el tipo cavernoso; una
sola hilera de células endoteliales reviste los largos linfáticos comunicados entre
sí. Existen numerosos espacios grandes de paredes delgadas que contienen linfa
clara y homogénea.
Diagnóstico diferencial.
Casi todas las lesiones vasculares son extensas por lo que no es posible
confundirla con las lesiones focales de la línea media de la lengua. Como por
ejemplo glositis romboidal media, tiroides lingual o lesiones quísticas, lipoma,
quiste branquial en el cuello o ránula cervical o plunging ránula.
Tratamiento.
Quirúrgico cuando causa asimetría facial.
Pronóstico.
Muy recidivante.
Higroma Quístico, Linfangioma Quístico o Higroma Cysticum colli.
Etiopatogenia.
Se mantienen las mismas dudas si se trata de una neoplasia benigna o un
hamartoma; se originan a partir de las células endoteliales de los vasos linfáticos.
Manifestaciones clínicas.
Estas lesiones congénitas se originan con mayor frecuencia en el cuello o en la
axila, aunque se han informado hallazgos retroperitoniales; se presenta en la
infancia, ambos sexos y no tiene predilección por la raza ni por el sexo. El tumor
puede ser extenso, de consistencia renitente y ubicación unilateral, extendiéndose
desde el cuello hacia arriba, crece progresivamente llegando a desplazar
estructuras normales en las zonas afectadas por el tumor, forma una masa
voluminosa que puede alcanzar gran tamaño y provocar deformidades.
La dilatación progresiva de los espacios linfáticos engendra una poderosa fuerza
de invasión que hace que el tumor se infiltre entre los tejidos por los planos de
clivaje, alcanzando gran profundidad; su consistencia es blanda, esponjosa y falta
de límites precisos y bien definidos.
Histología.
Está formado por conductos linfáticos dilatados recubiertos de endotelio, los
conductos se encuentran en yuxtaposición unos con otros, con muy poco estroma
fibroso interviniente. La infiltración de los tejidos adyacentes es común, pese a
esto, las células endoteliales no muestran signos de celularidad, pleomorfismo e
hipercromatismo.
Diagnóstico diferencial.
Se debe diferencial con el quiste de la fisura branquial, de la histiositosis sinusal y
el lipoma, cuando la masa es pequeña puede simular una inflamación
granulomatosa específica, como por ejemplo la tuberculosis. Si se detecta una
gran masa deformable en la parte lateral del cuello de un niño el diagnóstico más
probable es el higroma quístico.
Tratamiento.
Escisión quirúrgica de la masa con disección cuidadosa de los tejidos que lo
rodean, a los que puede infiltrar.
Pronóstico.
Favorable.
OSTEOMA.
Es un crecimiento osteogénico neoplásico benigno, formado por hueso maduro
benigno que puede crecer dentro del hueso (intraóseo) o en su periféria
(perióstico), no se encuentra considerado como una exostosis o exostosis.
Cuando esta formado por una estructura ósea compacta se le denomina ebúrneo
y cuando está formado por hueso trabecular o reticular se le denomina esponjoso.
Etiopatogenia.
Crecimiento benigno que se origina a partir del periostio, con características de
una neoplasia, nace de manera espontánea y tiene un desarrollo limitado.
Manifestaciones clínicas.
El osteoma puede aparecer con frecuencia a partir de la 5ta década de la vida
aunque hay casos reportados a los 13 y 18 años de edad; afecta a ambos sexos,
pero con mayor frecuencia al sexo femenino. El osteoma ebúrneo se ha reportado
con mayor incidencia en el sexo masculino.
Los osteomas son neoplasma osteogénicos benignos raros; crecen lentamente y
transcurren de forma asintomática; se localizan en el esqueleto craneofacial.
Siendo mas común en la rama ascendente del hueso mandibular, paladar duro y
estructuras de la articulación temporomandibular, nariz, senos paranasales
y
órbita. La variedad periostótica o periférica se manifiesta como tumefacción
circunscrita, redondeada ovalada o polilobulada, cuyo principal signo es la
asimetría que causan; la variedad intraósea resulta más difícil de diagnosticar ya
que demora en causar expansión de las corticales, por lo general constituye un
hallazgo radiológico. Producen un aumento de volumen bien definido de tejido
maduro óseo, en ocasiones de tamaño considerable específicamente los que se
ubican cercanos a la órbita y senos paranasales, que generalmente son
sintomáticos. Gay y Berini en una revisión de 86 casos de osteomas de la región
craneofacial, los clasifica bajo una perspectiva didactica en 4 grupos en relación
con la sintomatologia que determinan:
1. Osteomas de los senos paranasales.
2. Osteomas productores de asimetría facial.
3. Osteomas que afectan la A.T.M.
4. Osteomas con sintomatologia oral.
Los osteomas de los senos paranasales por su peculiar personalidad clínica,
deben considerarse aisladamente, ya que siendo periféricos, dan lugar a
sintomatologia parecida a la de los osteomas centrales, en especial por su
pobreza de signos y largo tiempo de latencia.
Clinicamente, los huesos mas afectados son el frontal, el etmoides y el maxilar
superior. Se manifiestan por síntomas neurológicos, oculares y nasales. Los
pacientes suelen aquejar
cefalea frontal y temporal, asi como neuralgias
periorbitarias y retrobulbares, además de manifestarse las parestesias de los
nervios supra e infraorbitales. Entre los síntomas oculares destaca el exoftalmo y
la diplopia. En casos avanzados puede evidenciarse paresias o parálisis de la
musculatura motora del globo ocular. Si el osteoma se desarrolla a partir del
etmoides o el esfenoides puede existir compresión de las vías lagrimales con
epifora. Con respecto a los síntomas nasales el más común es la rinorrea,
probablemente por sinusitis. Si el tumor tiene tamaño considerable puede
ocasionar signos de compresion endocraneal.
Los osteomas productores de asimetría facial pueden ser periféricos o centrales.
Los periféricos tienen límites bien definidos, superficie lisa, forma esférica y
pedículo más o menos ancho; a nivel del gonión deben diferenciarse de
hiperostosis consecutivas a hipertrofias de los maseteros. Cuando es central los
límites no son bien definidos, la superficie es más rugosa y abombada; el hueso
mas afectado suele ser el maxilar. En esta localización es muy difícil establecer el
diagnóstico diferencial con la displasia fibrosa.
Los osteomas que afectan a la A.T.M casi siempre son periféricos al cóndilo
mandibular. Clínicamente determinan limitación de la apertura bucal, latero
desviación mandibular y dolor por disfunción con predominio de subluxaciones
articulares contralaterales.
Los osteomas con síntomas orales son tumores centrales de la región alveolar de
los maxilares que durante su crecimiento ocasionan dolor por lesión del paquete
vasculonervioso de los dientes. En algunos casos provocan ulceraciones de la
mucosa, sobre todo en pacientes con prótesis.
Imagenología.
Aparece como una masa opaca, esclerótica; su densidad determina si es ebúrneo
o esponjoso. Cuando está situado dentro de los huesos y es pequeño o algo
difuso, se puede confundir con una osteítis esclerosante.
Histología.
El hueso esponjoso está formado por hueso trabecular duro con amplias mallas,
que pueden contener grasa o algunos espacios medulares; el ebúrneo o duro está
constituido por tejido compacto con escasos espacios medulares.
Diagnostico dieferencial.
Puede diferenciarse con el síndrome de Gardner, osteoblastoma, exóstosis y
enostosis, osteomielitis esclerosante difusa, cementoma, lesiones radiolúcidas
interradiculares expansivas, fibromas centrales osificantes o cementificantes y
tumores odontogénicos mixtos.
Tratamiento.
Quirúrgico: exéresis del tumor.
Pronóstico.
Favorable.
Fig 10. Presencia de osteoma ebúrneo
localizado en cortical vestibular de región de
canino y bicúspides inferiores izquierda.
Fig 11. Exéresis del osteoma.
SARCOMAS.
Es una enfermedad maligna que se caracteriza por la evolución polifásica que
iniciada en la transformación de una célula o grupo celular, concluye con la
curación o la muerte del paciente.
Los sarcomas son tumores malignos formados de un tejido semejante al
conjuntivo
embrionario,
compuesto
por
numerosas
células
apretadas
y
estrechamente incluidas en una sustancia fibrilar homogénea.
Etiopatogenia.
En cuanto a la etiología en los sarcomas de tejido blando se sugiere que la
radiación previa es un factor causal. La neurofibromatosis de Von Recklinghausen
predispone a algunos de estos tumores. El linfangiosarcoma se diagnostica en
extremidades con linfedema crónico. Los sarcomas de tejidos duros su etiología
es desconocida.
Manifestaciones clínicas comunes.
Los sarcomas son tumores poco frecuentes (menos del 1% de todos los tumores
malignos). La distribución por sexos no ofrece diferencias, mientras que por
edades se aprecia un predominio en la infancia y hacia la quinta década de la
vida; no hay predilección por el sexo y la raza; en la boca son raros, pero pueden
ubicarse en cualquier estructura anatómica. A pesar de su poca incidencia el
Fibrosarcoma y Rabdomiosarcoma son los que más se han diagnosticado en la
cavidad bucal; su crecimiento es acelerado; son tumores indurados, fijos y con
tendencia a ulcerarse; ocasionan metástasis a distancia por vía hemática, más
frecuente a pulmón y ganglios linfáticos.
Sarcomas de tejidos blandos:
Los subtipos predominantes en los sarcomas de tejidos blandos son el
liposarcoma, el histiocitoma fibroso maligno y el fibrosarcoma; su manifestación
predominante (una masa de comienzo insidioso y crecimiento lento hasta alcanzar
un notable tamaño o producir síntomas) es lo suficientemente ambigua para ser
causa de trágicos errores; durante su crecimiento se forma una seudocápsula,
como resultado de la compresión tumoral sobre estructuras próximas. A través de
dicha seudocápsula las células tumorales se extienden en desorden por las
regiones vecinas.
Los sarcomas de tejidos duros predominan en los jóvenes menores de 15 años y
en personas de edad avanzada, con una frecuencia algo mayor en los varones
(60% de los casos); son tumores poco frecuentes (1-1,5% de todos los casos).
Tratamiento.
Quirúrgico, radiante, quimioterapia o combinado.
Pronóstico.
Reservado. La histología es un parámetro que se ha de considerar, aunque no se
correlaciona tan exactamente con el pronóstico.
LINFOMAS.
Reciben el nombre de linfomas malignos las neoplasias del sistema linfoide que
asientan preferentemente en los ganglios linfáticos. Para el diagnóstico de
linfomas se tiene en cuenta que las células linfoides se sitúan sobre todo en los
ganglios linfáticos, el timo, el bazo y el hígado, también se hallan en la médula
ósea, la piel y la submucosa del aparato respiratorio y del tubo digestivo, lo que
explica la posible afección politópica de los síndromes linfoproliferativos.
LINFOMA O ENFERMEDAD DE HODGKIN.
Etiología.
La etiología de la enfermedad de Hodgkin se desconoce. Basándose en estudios
epidemiológicos que demuestran una curva bimodal en cuanto a la edad de
presentación, con un primer pico alrededor de los 20 años y otro a partir de los 50,
se ha sugerido que la etiología podría ser distinta según la edad de presentación.
La intervención de virus parece muy verosímil. Por una parte, la etiología vírica de
neoplasias linfoides en animales está bien establecida. Por otra, los individuos que
han padecido una mononucleosis infecciosa presentan un riesgo de contraer la
enfermedad 3 veces más alto que el resto de la población. Mediante la reacción en
cadena de la polimerasa (PCR) y la hibridación in situ con sondas fluorescentes
(FISH) es posible demostrar en la mitad de los casos de enfermedad de Hodgkin,
la integración del virus de Epstein Barr (VEB) en el tumor, sobre todo en las
formas de esclerosis nodular y celularidad mixta. El papel de otros virus (p. ej.,
herpesvirus 6), así como el significado de la t(14;18) (q32;q21) y de la expresión
del oncogén bcl-2 que pueden observarse en algunos casos, está mucho menos
claro. En los enfermos con SIDA la infección por el VEB parece desempeñar un
papel relevante en la aparición de linfomas. Asimismo, se han descrito pequeñas
“epidemias” de enfermedad de Hodgkin, con largos intervalos en la presentación
de los distintos casos, en individuos de determinados colectivos (p. ej., escolares).
Por otra parte, los raros casos familiares de la enfermedad apoyan la existencia de
una base genética que facilitaría su desarrollo. En este sentido, los estudios de
sistema HLA no han sido concluyentes, pero se ha descrito una mayor frecuencia
de la enfermedad entre los individuos HLA-A1, B5 y, sobre todo, B18-positivos.
Por último, el déficit inmunológico, en particular las alteraciones de los linfocitos T,
son constantes
en esta enfermedad.
No se han descrito alteraciones
cromosómicas características, aunque a menudo se registran hiperploidías.
Frecuencia.
La incidencia de la enfermedad de Hodgkin en los países occidentales es de 1 a 3
casos por 100.000 habitantes y año. En la mayoría de los países, esta afección
presenta una curva bimodal en cuanto a la edad de presentación, con un pico
alrededor de los 20 años y otro en los 50. Respecto al sexo, predomina
ligeramente en los varones (60%), siendo dicho predominio más acusado en la
infancia (3-10:1) y casi inexistente en la edad media de la vida, en la que las
mujeres enferman tanto como los varones.
Clasificación:
Jackson y Parker (1947)
Para granuloma
Lukes et al (1965)
Linfocítico y/o histiocítico.
Rye (1965)
Predominio Linfocítico
1. Nodular.
2. Difuso
Granuloma
Esclerosis nodular.
Esclerosis ondular
Celularidad mixta
Mixto
Fibrosis difusa
Sarcoma reticular
Depleción linfocítica
Reticular
Manifestaciones clínicas.
− Adenomegalias. La enfermedad suele ponerse de manifiesto por la aparición
de adenomegalias, en general localizadas en un solo territorio ganglionar. Las
regiones supraclaviculares, axilares e inguinales, por este orden, son los
territorios afectados
con mayor frecuencia. En cambio, los ganglios
epitrocleares, del hueco poplíteo o el anillo linfático de Waldeyer prácticamente
nunca se afectan.
− En ocasiones se hallan racimos de adenomegalias de distinto tamaño. En dos
tercios de los enfermos existen adenomegalias mediastínicas, sobre todo
paratraqueales y mucho más rara vez hiliares.
− Las adenomegalias mediastínicas no están calcificadas, excepto en el caso de
que el paciente haya sido tratado. La combinación de adenomegalias
supraclaviculares y ensanchamiento mediastínico por adenomegalias en un
individuo joven es sumamente sugestiva de enfermedad de Hodgkin.
− En el 25% de los casos hay adenomegalias retroperitoneales.
− Entre las características físicas de las adenomegalias destaca su carácter
elástico e indoloro; en ocasiones, los ganglios experimentan variaciones
espontáneas en su tamaño. Más rara vez se observan problemas por
compresión de las estructuras próximas a los ganglios (p.ej., síndrome de
obstrucción de la vena cava superior, linfedemas, invasión del esternón).
− Recibe el nombre de signo de Hoster el dolor que se experimenta en las
adenomegalias en relación con la ingestión de bebidas alcohólicas, hecho
infrecuente (1-10% de los casos) y característico, pero no específico, de la
enfermedad.
− Síntomas generales. Alrededor de un tercio de los enfermos presentan
síntomas de tipo general (fiebre, sudación, pérdida de peso) en el momento del
diagnóstico. La fiebre no suele tener un patrón bien definido. La fiebre de PelEbstein, consistente en períodos febriles de 1-2 semanas de duración seguidos
por intervalos de apirexia de similar duración, es poco frecuente. En ocasiones
la fiebre es la única manifestación de la enfermedad (formas abdominales), por
lo que la posibilidad de una enfermedad de Hodgkin ha de tenerse siempre en
cuenta cuando se investiga un síndrome febril prolongado de origen
desconocido.
− La sudación suele ser de predominio nocturno y puede llegar a ser muy
profusa. Por último, una pérdida de peso superior al 10% en los 6 meses que
preceden al diagnóstico es otro dato de actividad de la enfermedad. La
presencia de cualquiera de estos signos (fiebre, sudación, pérdida de peso)
sirve para clasificar al paciente en fase B de la enfermedad y tiene interés
pronóstico.
− En el 10-15% de los casos puede haber prurito, sobre todo en las
extremidades, de intensidad variable. Otras lesiones cutáneas que de forma
inespecífica pueden aparecer son, entre otras, ictiosis, eritrodermia, dermatitis
y alopecia mucinosa. La invasión de la piel por tejido hodgkiniano es
excepcional. Afectación hepática.
− El hígado se halla afectado en el 5-15% de los casos al inicio de la
enfermedad. La afección hepática es poco probable cuando el bazo no se
palpa (5% de los casos), aumentando las posibilidades cuando hay afectación
esplénica (50% de los casos). Como norma, cuando el bazo no está afectado,
el hígado tampoco lo está.
− La hepatomegalia, la modificación de las pruebas hepáticas o la presencia de
alteraciones gammagráficas no son específicas de la enfermedad. Así, por
ejemplo, puede haber in-crementos inespecíficos de la fosfatasa alcalina
sérica, sobre todo en formas avanzadas de la enfermedad y con síntomas B,
que desaparecen al tratar la enfermedad. Mediante ecografía y/o TC pueden
observarse imágenes compatibles con invasión linfomatosa del hígado, aunque
las lesiones suelen ser de carácter mínimo y focal y, por tanto, no se detectan
en general con estas exploraciones. El único medio para diagnosticar la
infiltración hodgkiniana del hígado es la biopsia.
− La aparición de una ictericia en la enfermedad de Hodgkin plantea diversas
posibilidades diagnósticas: a) infiltración hepática (80% de los casos); b)
compresión de las vías biliares por adenomegalias; c) hepatitis; d) hemólisis
inmune, y e) colestasis inespecífica sin infiltración linfomatosa.
− De forma excepcional, se afecta exclusivamente el hígado, en cuyo caso la
enfermedad
puede
manifestarse
en
forma
de
insuficiencia
hepática
rápidamente progresiva o hepatitis aguda, cuyo diagnóstico se establece en la
autopsia o, de forma inesperada, al efectuar una biopsia de hígado. Si el
diagnóstico se realiza en vida del enfermo, el tratamiento quimioterápico propio
de la enfermedad de Hodgkin puede resolver el cuadro en pocos días.
− Afectación esplénica. Es raro palpar un bazo aumentado de tamaño en el
momento del diagnóstico. Sin embargo, el 30-60% de los enfermos presentan
infiltración del bazo, sobre todo cuando hay manifestaciones de tipo general.
− En las fases más avanzadas del proceso, el bazo se halla comprometido en el
70-80% de los enfermos. La palpación del bazo no significa necesariamente
que éste se halle afectado. Así, en el 25% de los casos con esplenomegalia, el
bazo no se halla invadido. Por el contrario, en el 30% de los casos en los que
no está aumentado de tamaño existe infiltración del bazo.
− Cuanto mayor es su peso, más posibilidades hay de que esté infiltrado. Cuando
el bazo pesa más de 400 g, la invasión hodgkiniana es prácticamente segura.
Salvo raras excepciones, siempre que el hígado está afectado, el bazo también
lo está.
− Médula ósea. Al igual que la afectación hepática, la infiltración de la médula
ósea sólo puede demostrarse mediante biopsia. Se halla en alrededor del 10%
de los casos. Es más frecuente a medida que aumenta la edad del paciente, en
las formas avanzadas, con síntomas B e histologías desfavorables.
− Habitualmente, la infiltración de la médula ósea no ocasiona síntomas, si bien
cabe sospecharla en pacientes con profunda citopenia hemoperiférica. La RM
puede ser útil para su detección, aun en ausencia de lesión esquelética.
− Esqueleto. La invasión del esqueleto puede producirse por vía hematógena o
por contigüidad y ocasiona dolores óseos, sobre todo nocturnos, e incrementos
de la fosfatasa alcalina sérica. Es más frecuente en los varones (2/1) entre los
30 y los 50 años. La EN es el tipo histológico que con mayor frecuencia
produce este tipo de lesión. Las zonas que se afectan más a menudo son las
costillas y las vértebras. En estas últimas la lesión linfomatosa respeta el disco
intervertebral, dando lugar a las típicas vértebras de marfil o aplastamientos
vertebrales.
− Pulmón. En el momento del diagnóstico el 10-20% de los enfermos presentan
afectación pulmonar. La invasión del parénquima pulmonar ocurre casi siempre
por contigüidad a partir de adenomegalias hiliares. Las lesiones son muy
variadas: infiltrados, condensaciones, atelectasias, cavidades, nódulos únicos o
múltiples (a veces subpleurales). Las lesiones múltiples son propias de las
diseminaciones hematógenas de la enfermedad. En las fases más avanzadas
puede observarse derrame pleural en el que es posible identificar eosinófilos,
histiocitos atípicos y células de R-S.
− La incorporación de la Tomografía Computarizada (TC) torácica al estudio de
los pacientes con enfermedad de Hodgkin permite poner de relieve no sólo
adenomegalias que han escapado al estudio radiológico convencional, sino
también la participación esporádica pulmonar, pleural o, incluso, pericárdica en
el proceso. La gammagrafía con 67 Ga es útil para confirmar el carácter
hodgkiniano de lesiones mediastinicopulmonares de naturaleza dudosa.
− Otras manifestaciones. Aunque de forma mucho menos frecuente que las
mencionadas, la enfermedad de Hodgkin puede acompañarse de otras
manifestaciones. Así, puede asociarse un síndrome nefrótico, por depósito de
inmunocomplejos, amiloidosis o cambios mínimos. La forma más frecuente es
la debida a cambios mínimos y suele resolverse cuando la enfermedad
responde al tratamiento.
− Las adenomegalias retroperitoneales, cuando son de gran tamaño, pueden
comprimir los uréteres y ocasionar hidronefrosis. Entre las complicaciones
neurológicas, la compresión de la médula espinal, por invasión del espacio
epidural a partir de ganglios de la región lumbar, puede deparar signos de
paraparesia. Es una complicación que requiere tratamiento quirúrgico y/o
radioterápico urgente. La meningosis es sumamente rara. En los pocos casos
registrados se trataba de enfermos con invasión del área linfática de Waldeyer.
Entre
los
trastornos
neurológicos
cabe
citar
también una
serie
de
manifestaciones paraneoplásicas: leucoencefalopatía multifocal progresiva,
síndrome de Guillain Barré, degeneración cerebelosa subaguda, entre otras.
Las complicaciones por amiloidosis, muy frecuentes cuando no existían
tratamientos eficaces para la enfermedad de Hodgkin, prácticamente han
desaparecido en la actualidad.
Exámenes complementarios.
− Radiológicamente, las lesiones pueden ser osteosclerosas, osteolíticas o
mixtas. La forma osteosclerosa es la más común. El hallazgo en el estudio
radiológico de masas fusiformes paravertebrales apoya la invasión por
contigüidad a partir de adenomegalias.
− La gammagrafía con 99 Tc puede demostrar focos de hipercaptación cuando la
radiología convencional no demuestra imágenes patológicas. El número de
falsos positivos, sin embargo, es alto. En la actualidad, la resonancia magnética
(RM) se está empleando en la valoración de las lesiones óseas en los linfomas.
Histología.
Formas histológicas y formas de presentación:
Las distintas formas histológicas de la enfermedad suelen originar cuadros clínicos
relativamente característicos en su forma de presentación.
El predominio linfocítico (PL) variedad nodular suele adoptar un curso clínico
benigno, con buena respuesta al tratamiento, recaídas frecuentes y evolución a
linfoma de alta malignidad en alrededor del 10% de los casos. Como ya se ha
mencionado, dicha forma histológica corresponde más a un linfoma no hodgkinia,
no que a una auténtica enfermedad de Hodgkin.
El PL variedad difusa suele afectar a individuos jóvenes, sobre todo varones.
Cursa con adenomegalias laterocervicales altas. El mediastino y el abdomen no se
hallan afectados. No causa síntomas B. Son formas de excelente pronóstico y
curables en su mayoría con radioterapia sobre la zona afectada.
La esclerosis nodular (EN) afecta sobre todo a mujeres jóvenes. Las
adenomegalias mediastínicas son muy frecuentes, sin que la enfermedad suela
extenderse a los territorios infradiafragmáticos. A veces invade los huesos y las
partes blandas.
La celularidad mixta (CM) afecta sobre todo a varones de mediana edad. Suele
dar lugar a formas muy sintomáticas, con fiebre, sudación y pérdida de peso. La
afectación abdominal y de la médula ósea es frecuente. En cambio, es posible que
haya pocas adenomegalias periféricas o que éstas falten del todo.
La depleción linfocítica (DL) se diagnostica en individuos de edad avanzada. Da
lugar a formas diseminadas de la enfermedad, con frecuente afectación de la
médula ósea, pancitopenia, hepatomegalia, ictericia y fiebre. El diagnóstico
diferencial con los linfomas no hodgkinianos de alto grado de malignidad puede
ser sumamente difícil.
Alteraciones de la inmunidad. La enfermedad de Hodgkin cursa con un trastorno
constante de la inmunidad celular, mientras que la inmunidad humoral se conserva
hasta que el proceso se halla muy avanzado. Existen alteraciones de la inmunidad
celular desde las fases iniciales de la enfermedad y son tanto más acusadas
cuanto peor es el tipo histológico y mayor es el grado de afectación. Infecciones.
Los pacientes con enfermedad de Hodgkin presentan una especial predisposición
a contraer infecciones debido al trastorno de la inmunidad que presentan y a los
efectos del tratamiento. Entre las infecciones bacterianas, las causadas por
Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli y Klebsiella
pneumoniae son particular-mente frecuentes. Asimismo, son posibles las
infecciones por L. monocytogenes y TBC.
Las infecciones por herpes virus (varicela-zoster, herpes simple, citomegalovirus)
también son frecuentes, particular-mente por varicela-zoster (9-30% de los casos,
según las series).
Los hongos, sobre todo C. neoformans, N. asteroides e H. capsulatum, pueden
dar
lugar
a
infecciones
graves.
Como
en
los
restantes
enfermos
inmunodeprimidos, la toxoplasmosis puede complicar la evolución de los pacientes
con enfermedad de Hodgkin.
La esplenectomía que a veces se realiza como parte del estudio de extensión
predispone a gravísimas sepsis por gérmenes capsulados (neumococos,
Haemophilus influenzae, meningococos). Su frecuencia puede estimarse en el 1%
de casos y año. Aunque es más frecuente en niños y durante los primeros 2 años
que siguen a la esplenectomía, la sepsis puede producirse a cualquier edad y con
independencia del tiempo transcurrido desde la extirpación del bazo. La vacuna
antineumocócica y la profilaxis con penicilina pueden disminuir el riesgo.
Alteraciones de la inmunidad.
La enfermedad de Hodgkin cursa con un trastorno constante de la inmunidad
celular, mientras que la inmunidad humoral se conserva hasta que el proceso se
halla muy avanzado. Existen alteraciones de la inmunidad celular desde las fases
iniciales de la enfermedad y son tanto más acusadas cuanto peor es el tipo
histológico y mayor es el grado de afectación.
Infecciones. Los pacientes con enfermedad de Hodgkin presentan una especial
predisposición a contraer infecciones debido al trastorno de la inmunidad que
presentan y a los efectos del tratamiento. Entre las infecciones bacterianas, las
causadas por Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli
y Klebsiella pneumoniae son particular-mente frecuentes. Asimismo, son posibles
las infecciones por L. monocytogenes y TBC. Las infecciones por herpes virus
(varicela-zoster,
herpes
simple,
citomegalovirus)
también
son
frecuentes,
particular-mente por varicela-zoster (9-30% de los casos, según las series).
Los hongos, sobre todo C. neoformans, N. asteroides e H. capsulatum, pueden
dar
lugar
a
infecciones
graves.
Como
en
los
restantes
enfermos
inmunodeprimidos, la toxoplasmosis puede complicar la evolución de los pacientes
con enfermedad de Hodgkin. La esplenectomía que a veces se realiza como parte
del estudio de extensión predispone a gravísimas sepsis por gérmenes
capsulados (neumococos, Haemophilus influenzae, meningococos). Su frecuencia
puede estimarse en el 1% de casos y año. Aunque es más frecuente en niños y
durante los primeros 2 años que siguen a la esplenectomía, la sepsis puede
producirse a cualquier edad y con independencia del tiempo transcurrido desde la
extirpación del bazo. La vacuna antineumocócica y la profilaxis con penicilina
pueden disminuir el riesgo de esta complicación.
Laboratorio clínico.
− VSG (volumen de sedimentación globular) acelerada no sólo constituye un
magnífico parámetro de actividad de la enfermedad sino que también tiene
valor pronóstico. En los pacientes en remisión, el incremento de la VSG hará
sospechar una recaída de la enfermedad.
− Puede haber anemia normocrómica y normocítica con las características
propias de las enfermedades.
− Prueba de Coombs positiva.
− Cifra de leucocitos puede ser normal o alta.
− Datos bioquímicos, las tasas de a2 -globulina, gammaglobulina, ferritina,
fibrinógeno y otros reactantes de fase aguda, así como el receptor soluble de la
interleucina 2 (IL-2) (CD25) pueden incrementarse. Sin embargo, ninguno de
estos parámetros es tan fiable ni tiene tanto valor como la VSG.
− El descenso de la albúmina ha demostrado tener valor.
− pronóstico en algunos estudios.
− La lacticodeshidrogenasa (LDH) puede elevarse.
− Incrementos de la fosfatasa alcalina sérica debido a infiltración.
− ósea o hepática, pero también de forma inespecífica.
− Hipercalcemia es mucho más propia de los linfomas no hodgkinianos que de la
enfermedad de Hodgkin. Aún más raro es el hallazgo de secreción inadecuada
de ADH, hipoglucemia o acidosis láctica.
Tratamiento.
El tratamiento óptimo de la enfermedad de Hodgkin no está aún plenamente
establecido. A pesar de que en pocas enfermedades neoplásicas se han alcanzado tantos avances terapéuticos como en ésta, su tratamiento se halla en continua
evolución debido a dos factores: a) la existencia de un 40-60% de pacientes con
enfermedad avanzada que no responden al tratamiento o recaen después de
alcanzar una remisión, y b) los efectos secundarios (p. ej., esterilidad, neoplasias
secundarias) ligados al tratamiento. Por ello se investigan continuamente
tratamientos que puedan ser más eficaces y, al mismo tiempo, más seguros. Por
otra parte, el tratamiento de cierto estadios (p. ej., IIIA) puede variar en función de
las características de cada centro (p. ej., disponibilidad de equipos de radioterapia
modernos). Las bases del tratamiento de la enfermedad de Hodgkin son
radioterapia y quimioterapia.
Pronóstico.
Clásicamente, el pronóstico de la enfermedad de Hodgkin se ha considerado
ligado a las formas histológicas (mejor pronóstico para el PL y la EN que para la
CM y la DL), estadio (peor pronóstico cuanto más avanzado), sintomatología
general (peor pronóstico para las formas B) y edad del enfermo (peor pronóstico
cuanto mayor es la edad). Estos factores pronósticos están profundamente
relacionados entre sí. Debido a la eficacia cada vez mayor de los tratamientos, los
factores pronósticos se han ido modificando. En la actualidad, por ejemplo, las
formas histológicas han perdido casi por completo su valor. Por el contrario, se
están identificando otros parámetros. A continuación se detallan los factores
pronósticos más importantes.
La edad avanzada continúa teniendo gran valor. Las enfermedades asociadas
pueden desempeñar un papel determinante. Así, la enfermedad de Hodgkin que
se observa en los individuos con SIDA tiene mal pronóstico debido al estado de
inmunodepresión, mala tolerancia al tratamiento e infecciones de todo tipo que
presentan estos enfermos. Respecto a los síntomas B y a los estadios avanzados,
a pesar de que en algunas series recientes, tratadas con las formas más eficaces
de quimioterapia, no se ha verificado su valor, continúan siendo parámetros que
se han de tener en cuenta.
La masa tumoral (masa mediastínica superior a un tercio del diámetro torácico,
múltiples territorios ganglionares afectados, afectación de dos o más territorios
extranodales) tiene gran importancia. En este sentido, los enfermos en estadio III
tienden a subclasificarse según la extensión de la enferme-dad en III 1
(enfermedad limitada a la parte alta del abdomen: bazo, hilio esplénico, hilio
hepático o tronco celíaco) o III 2 (afectación baja o extensa: ganglios paraórticos,
inguinales, mesentéricos). Cuando son tratados sólo con radioterapia, los
enfermos III 2 tienen peor pronóstico que los III 1. En cambio, cuando el
tratamiento incluye quimioterapia el pronóstico de ambos subestadios se iguala, lo
que ilustra la importancia del tratamiento en los factores pronósticos. La afectación
masiva esplénica (más de 5 nódulos) es otra medida de la masa tumoral de
interés pronóstico. En los enfermos tratados con las quimioterapias más recientes
la afectación de la médula ósea (como único territorio extranodal afectado) no
tiene valor pronóstico.
Entre los datos analíticos, el incremento de la VSG es un excelente índice de la
actividad de la enfermedad y un signo de mal pronóstico. También la linfopenia
(inferior a 1´10 9 /L) tiene importancia. La hipoalbuminemia es un parámetro al que
cada día se presta mayor atención desde el punto de vista pronóstico. Respecto a
la histología, sólo la DL y la EN (variedad DL) tienen mal significado pronóstico.
Existe una serie de variables ligadas al tratamiento de gran interés. Así, los
enfermos que pueden recibir el total del tratamiento previsto tienen mejor
pronóstico que aquellos a los que se tiene que modificar las dosis. Además, la
remisión completa y la rapidez con que ésta se consigue tienen también
significado pronóstico.
En resumen, en el momento del diagnóstico, la edad avanzada, los síntomas B, el
estado general, el número de territorios afectados, la masa tumoral, la histología
(peor pronóstico para la DL) y el aumento de la VSG son datos pronósticos muy
importantes. Posteriormente, la respuesta al tratamiento tiene también gran valor.
LOS LINFOMAS NO HODGKINIANOS.
Los linfomas no hodgkinianos (LNH) son un grupo heterogéneo de neoplasias que
tienen su origen en la proliferación de células linfoides detenidas en diversas
etapas de su desarrollo madurativo. Las características de los LNH dependen
básicamente del tipo de célula proliferante, del lugar donde asienta el linfoma y del
grado de masa tumoral. Entre los LNH se incluyen desde procesos sumamente
indolentes, y que permiten al enfermo una larga supervivencia, hasta algunas de
las neoplasias más agresivas que pueden afectar al hombre.
Frecuencia.
La incidencia de los LNH en los países occidentales es de 3 a 6 casos por 100.000
habitantes y año. En la mayoría de países la incidencia de linfomas va en
aumento. Los linfomas de grado bajo de malignidad se diagnostican en personas
cuya edad media es de 60 años, sin predominio sexual.
Por el contrario, los linfomas de grado intermedio y alto de malignidad pueden
observarse en todas las edades y predominan en varones. Determinados tipos de
linfoma T (p. ej., la leucemia/linfoma T del adulto) son prácticamente exclusivos de
ciertas áreas geográficas (sur del Japón, Caribe, ciertas regiones de EE.UU.),
donde pueden adoptar carácter endémico.
Etiopatogenia.
La causa de los LNH no está esclarecida. Con toda probabilidad, los factores que
intervienen son di-versos. Causas predisponentes. Algunas inmunodeficiencias
congénitas (ataxia telangiectasia, síndrome de Bloom, síndrome de WiskottAldrich), así como en los estados de inmunodepresión postrasplante y
enfermedades autoinmunes (síndrome de Sjögren, tiroiditis de Hashimoto, LES), la
incidencia de linfomas es superior a la de la población general. En el SIDA la
frecuencia de linfomas es asimismo alta. Algunos fármacos (p. ej., hidantoínas,
ciclosporina A) parecen facilitar la aparición de linfomas. En Hiroshima y Nagasaki
la incidencia de linfomas aumentó después de la explosión de la bomba atómica
en 1945. La exposición al benceno, amianto, tintes y otras sustancias químicas
como los pesticidas se ha relacionado con una mayor incidencia de linfomas.
Virus. El virus de Epstein Barr (VEB) es el causante del linfoma de Burkitt y tiene
una intervención decisiva en los linfomas que aparecen en los individuos
inmunodeprimidos y con infección por el Virus de inmunodeficiencia humana
(HIV). Asimismo, el HTLV-I es el responsable de la leucemia/linfoma T del adulto.
Alteraciones cromosómicas y oncogenes. Ciertas alteraciones cromosómicas y
oncogenes desempeñan un papel determinante en la aparición de linfomas. En el
linfoma de Burkitt, el protooncogén c-myc, situado en el cromosoma 8, interviene
en la translocación de material genético entre los cromosomas 8, 14, 2 o 22. La
t(8;14)(q24;q32), detectable en alrededor del 90% de los casos de linfoma de
Burkitt, da lugar a la activación del protooncogén c-myc, hecho que, junto con la
infección por el VEB, es fundamental en la génesis del tumor. A su vez, en los
linfomas foliculares el oncogén bcl-2, normalmente situado en el cromosoma 18,
pasa al cromosoma 14 (en el locus que regula las cadenas pesadas de las
inmunoglobulinas). La t(14;18)(q32;q21), presente en el 80% de linfomas
foliculares, da lugar a la activación del oncogén bcl-2, lo que resulta en la
inhibición de la muerte celular programada o apoptosis. Otra alteración
cromosómica de gran interés es la t(11;14)(q13;q32) en relación con el oncogén
bcl-1/PRAD1. Dicha alteración es sumamente característica de los linfomas de las
células del manto (mantlecell) o centrocíticos.
Clasificación clínica.
Linfomas poco agresivos.
Fenotipo B.
a) Linfocítico de células pequeñas.
b) Linfoplasmocitoide.
c) Folicular, predominio de células pequeñas.
d) Folicular mixto, células pequeñas y grandes.
e) MALT (tejido linfoide asociado a las mucosas).
Fenotipo T.
a) Micosis fungoide/síndrome de Sézary.
Linfomas agresivos.
Fenotipo B.
a) Folicular, predominio de células grandes.
b) De las células del manto (centrocítico).
c) Difuso de células grandes.
d) Difuso, mixto, de células pequeñas y grandes.
e) Difuso de células grandes.
f) Inmunoblástico (con esclerosis o sin ella).
Fenotipo T.
a) Linfomas T periféricos (en estadio IV).
b) Leucemia/linfoma T del adulto.
c) Linfoma anaplásico Ki-1 (CD30)+ (75% de los casos).
d) Tipo linfadenopatía angioinmunoblástica.
e) Con disproteinemia.
f) Linfoepitelioide (Lennert).
Otros.
a) Linfomas muy agresivos.
Fenotipo B.
a) Difuso, de células pequeñas no hendidas (Burkitt y no Burkitt).
b) Linfoblástico (5% de los casos).
Fenotipo T.
a) Linfoblástico (95% de los casos).
Anatomía patológica.
Linfoma linfocítico de células pequeñas (linfoma linfocítico bien diferenciado
difuso, LLBDD).
Comprende el 5-10% de todos los linfomas. La arquitectura ganglionar se halla
totalmente
borrada
por
una
proliferaciónde
linfocitos
pequeños
(“bien
diferenciados”), con escaso citoplasma, cromatina condensada y nucléolos poco o
nada evidentes. Hay nula o escasa actividad mitótica. Esta histopatología es
indistinguible de la que se observa en la leucemia linfática crónica, y al igual que
en ésta puede haber un patrón seudofolicular en vez de difuso. En ocasiones el
cito-plasma de las células linfoides es más abundante y basófilo (linfoma
linfoplasmocitoide, macroglobulinemia de Waldenström).
El fenotipo es prácticamente siempre B con inmunoglobulinas de superficie (SIg)
(IgM o IgM + D) de débil intensidad, receptores para el complemento (CD21), HLADR (Ia) y positividad para los determinantes antigénicos CD5, CD19, CD20, CD23
y CD24. El CD9 y el CD10, en cambio, son negativos y sólo una tercera parte
expresan
el
CD25.
Las
formas
linfoplasmocitoides
presentan
además
inmunoglobulinas citoplasmáticas (CIg) del mismo isotipo que la SIg.
Linfomas foliculares. Los linfomas foliculares constituyen el 40-50% de todos los
linfomas. Su rasgo principal reside en la arquitectura folicular que presentan. Basta
la existencia de algunos nódulos neoplásicos, con independencia de su número,
para que el linfoma se considere folicular.
En ocasiones hay zonas de infiltración difusa. De hecho, la transformación de
linfoma folicular a difuso forma parte de la historia natural de este grupo de
linfomas (alrededor del 40% de los casos a los 4 años del diagnóstico).
Los linfomas foliculares tienen su origen en las células centrofoliculares y, según la
célula neoplásica predominante, se distinguen las siguientes variedades: a) de
células pequeñas hendidas (20% de todos los linfomas); b) de células pequeñas
hendidas y de células grandes (20%), y c) de células grandes (10%). El
diagnóstico diferencial entre es-tas formas no siempre es fácil.
El fenotipo de las células es B. Expresan SIg (IgM o IgM + D) de fuerte intensidad
y los siguientes determinantes antigénicos: CD9, CD10, CD19, CD20, CD22,
CD24, CD37 y HLA-DR. El CD5, característico de los linfomas linfocíticos de
células pequeñas, es negativo. En el interior de los folículos linfoides se identifican
células reticulares dendríticas (CRD+) muy prominentes y también células T
(CD4+), a veces en gran cantidad. Desde el punto de vista citogenético, la
translocación t(14;18)(q32;q21) es muy constante.
Linfomas difusos. Representan el 50-60% de los linfomas. En este grupo de
linfomas la arquitectura ganglionar está totalmente borrada por la proliferación
neoplásica.
Con excepción del linfoma linfocítico de células pequeñas (LLBD-D), todos los
linfomas difusos son de malignidad intermedia o alta.
Entre los linfomas de malignidad intermedia se distinguen: a) de células pequeñas
hendidas (linfocítico mal diferenciado difuso, LLMD-D) (10-15% de todos los
linfomas); b) de células pequeñas hendidas y de células grandes (mixto difuso,
LM-D) (5%), y c) de células grandes (“histiocítico” difuso, LH-D) (20%). En el 80%
de los casos el fenotipo es B.
Entre los linfomas de malignidad alta se distinguen: a) inmunoblástico (histiocítico
difuso, LH-D) (10% de los linfomas); b) linfoblástico (5%), y c) de células pequeñas
no hendidas (Burkitt) (5%). Estos dos últimos se tratan con detalle en los
apartados correspondientes. El linfoma inmunoblástico puede ser B (90% de los
casos) o T (5-10%) y afecta primordialmente a individuos de edad avanzada con
trastornos de la inmunidad.
Patrones histopatológicos discordantes, compuestos y progresión histopatológica.
En los enfermos en los que se biopsia más de un ganglio linfático, no es
infrecuente que el linfoma no sea del mismo tipo anatomopatológico en todos
ellos. Tal circunstancia se conoce como linfoma discordante y puede observarse
en el 10-30% de los pacientes. En ocasiones, la divergencia histopatológica no se
observa entre ganglios sino entre un ganglio y otros tejidos, sobre todo la médula
ósea.
En casos de histología discordante el tratamiento debe indicarse en función del
tipo histopatológico de peor pronóstico.
De forma más excepcional (1-5% de los casos), en un mismo ganglio pueden
coexistir dos tipos distintos de linfoma; esta situación, que se conoce como linfoma
compuesto (composite), no debe confundirse con la descrita anteriormente. Las
posibles discrepancias, por otra parte, no se circunscriben únicamente a los
distintos tipos de LNH, sino que en un mismo paciente es posible encontrar, de
forma simultánea y en distintos tejidos, datos histopatológicos de LNH y de
enfermedad de Hodgkin o leucemia linfática crónica.
El 20-40% de los pacientes con linfomas de malignidad baja experimentan a lo
largo de su evolución la transformación de su linfoma hacia formas de peor
pronóstico. Aunque esta circunstancia es particularmente frecuente dentro de los
primeros 6 años que siguen al diagnóstico, puede observarse hasta después de
15 años desde su aparición. Paracortical.
Manifestaciones clínicas.
− Inicio extraganglionar. En el 15-25% de los casos los LNH se manifiestan en
órganos extraganglionares. La afectación extraganglionar (o extranodal) puede
ser la única manifestación del linfoma (linfomas extraganglionares primarios) o,
lo que es más frecuente, puede formar parte de un linfoma diseminado. Las
localizaciones extraganglionares más frecuentes son: anillo linfático de
Waldeyer, tubo digestivo, piel, esqueleto, pulmón, tiroides y gónadas. En la
mayoría de los casos la histología es de tipo difuso. Los linfomas del anillo
linfático de Waldeyer y del tubo digestivo son los ejemplos más característicos
de los cuadros que se incluyen en los linfomas MALT en virtud de la unidad
funcional de dicho tejido y de determinadas características anatomopatológicas
comunes a todos ellos. En los individuos con infección por el HIV, en los que la
incidencia de linfomas de alta malignidad es elevada, son frecuentes los
linfomas primarios del SNC.
− En todos estos casos, las manifestaciones clínicas son de carácter compresivo
y tumoral. Cuando los linfomas afectan el anillo linfático de Waldeyer
(amígdalas, nasofaringe y base de la lengua) las manifestaciones clínicas
consisten en sensación de ocupación, dificultad para la deglución, obstrucción
nasal y, en ocasiones, aparición de una adenopatía laterocervical. Los linfomas
de tubo digestivo asientan sobre todo en el estómago y el íleon y,
excepcionalmente, en el colon y el recto. Se ponen de manifiesto por dolores
abdominales, hemorragias u oclusión intestinal, circunstancia esta última
particularmente frecuente en los niños. A menudo los LNH del anillo linfático de
Waldeyer se acompañan de infiltración gástrica por el linfoma, y viceversa. En
la piel aparecen infiltrados nodulares o en forma de placa. En el tiroides se
advierten nódulos o un agrandamiento difuso sin anomalías en el estudio
gammagráfico. En los huesos hay dolores e imágenes líticas. En los linfomas
del SNC se producen alteraciones de la conducta, hipertensión endocraneal y
déficit neurológicos; en estos casos, la TC es de gran ayuda diagnóstica.
− Sin embargo, en la mayoría de los linfomas extraganglionares (sobre todo en
las formas primarias) el diagnóstico rara vez se sospecha clínicamente y sólo
se establece des-pués de una biopsia.
− Inicio ganglionar. Las adenomegalias son la forma de presentación más común
de los LNH. En el caso de los linfomas de baja malignidad es típica una historia
de adenomegalias en di-versos territorios con fluctuaciones espontáneas del
tamaño de los ganglios e incluso su desaparición, desde meses o años antes
del diagnóstico. Las adenomegalias suelen ser simétricas, indoloras y
fácilmente movilizables. A diferencia de lo que ocurre en la enfermedad de
Hodgkin, pueden observar-se adenomegalias epitrocleares. Los ganglios
retroperitoneales se hallan afectados en alrededor del 90% de los casos. La
invasión de los ganglios mesentéricos es muy común. A veces, el tamaño de
las adenomegalias es tal que pueden llegar a formar mazacotes palpables en el
abdomen. No es raro, por tanto, que en tales ocasiones aparezcan problemas
compresivos (p. ej., hidronefrosis, linfedemas). Sin embargo, el estado general
suele estar conservado.
− Por el contrario, en los linfomas de alta malignidad la historia clínica suele ser
breve, de semanas o, a lo sumo, meses de duración. El inicio puede ser
brusco. A veces las adenomegalias no tienen carácter simétrico sino que se
hallan localizadas en un territorio ganglionar. La afectación del estado general
suele ser importante.
− En el linfoma linfoblástico, que afecta con frecuencia el mediastino, la tos, la
disnea y, a veces, un síndrome de obstrucción de la cava superior rápidamente
progresiva son muy comunes como forma de presentación. A su vez, el linfoma
de Burkitt suele diagnosticarse en el curso de una laparotomía efectuada por
abdomen agudo.
− Otras manifestaciones. En el 15-25% de los casos puede ha-ver fiebre,
sudación y pérdida de peso. La sintomatología general es más frecuente en los
linfomas difusos, de alta malignidad, que en los foliculares, de baja malignidad.
− El 20-30% de los enfermos, sobre todos aquellos con histologías de bajo grado
de malignidad, presentan esplenomegalia. Alrededor del 20% presentan
adenomegalias mediastínicas (paratraqueales o hiliares). La presencia de una
gran masa mediastínica es propia, pero no exclusiva, del linfoma linfoblástico.
− Así, existen linfomas de células B grandes, que cursan con intensa esclerosis
en el seno del tumor, que también pueden dar lugar a una gran masa
mediastínica. La distinción entre ambas entidades es importante, ya que el
pronóstico y el tratamiento son diferentes. Las adenomegalias mediastínicas
son menos frecuentes en los LNH (20% de los casos) que en la enfermedad de
Hodgkin (40-60%) y, a diferencia de lo que ocurre en ésta, en los LNH puede
haber afectación.
− a un lado y otro del diafragma sin adenomegalias mediastínicas (salto
mediastínico). El compromiso del parénquima pulmonar es raro al inicio de la
enfermedad pero puede producirse en los casos avanzados, en recaídas o en
los enfermos resistentes al tratamiento. La infiltración pulmonar suele ocurrir
por contigüidad, a partir de adenomegalias hiliares. En el 5-10% de los casos
hay derrames pleurales, a veces de características quilosas. El estudio de la
citología del líquido y, sobre todo, de la biopsia pleural es útil en el diagnóstico.
− La hepatomegalia no es demasiado frecuente. No obstan-te, alrededor de la
mitad de los enfermos presentan infiltración hepática. El único medio para
demostrarla es la biopsia, ya que las pruebas funcionales hepáticas pueden ser
normales.
− La TC puede ser normal o mostrar múltiples nódulos en el parénquima
hepático. La infiltración de las glándulas salivales y lagrimales configura el
síndrome de Mikulicz. Aunque la infiltración de la piel es propia de los linfomas
cutáneos de células T (micosis fungoide, síndrome de Sézary), también los
linfomas B pueden acompañarse de lesiones cutáneas infiltrativas.
− En el momento del diagnóstico, sólo el 1% de los enfermos presenta infiltración
del SNC (meningosis linfomatosa, compresiones medulares) pero, a lo largo de
la evolución, el 10% puede llegar a presentar esta complicación. Los enfermos
con linfoma linfoblástico, linfoma de Burkitt o linfoma de células grandes,
jóvenes y con invasión de la médula ósea se hallan especialmente
predispuestos a presentar esta complicación; la infiltración testicular y la de los
senos nasales también se consideran factores de riesgo. En los enfermos con
estas características debería efectuarse una punción lumbar en el momento del
diagnóstico para descartar una infiltración asintomática del SNC. Lo más
frecuente, sin embargo, es que la infiltración del SNC se ponga de manifiesto
en el contexto de una enfermedad activa, en recaída o progresión, y resistente
al tratamiento. Los cambios de conducta, las cefaleas, los déficit neurológicos y
la ciatalgia son las manifestaciones clínicas más frecuentes. El estudio del LCR
suele demostrar alguna alteración (células linfomatosas, hipoglucorraquia,
hiperproteinorraquia, incremento de la b2 microglobulina) que sugiere el
diagnóstico. En cambio, la TC cerebral suele ser de poca ayuda, ya que la
forma más frecuente de afectación (meningosis linfomatosa) no determina
imágenes características.
Laboratorio.
La VSG, la hemoglobina, los leucocitos y las plaquetas suelen ser normales. El
incremento de la VSG es un parámetro de actividad de la enfermedad. En algunos
casos hay anemia moderada, normocrómica y normocítica.
En menos del 5% de los casos hay anemia hemolítica autoinmune (a veces por
crioaglutininas), circunstancia que es más frecuente en los linfomas B de bajo
grado de malignidad.
También es posible la trombocitopenia de origen inmune. Puede haber linfopenia
(menos de 1´10 9 /L).
La biopsia de médula ósea muestra infiltración por linfoma en alrededor del 50%
de los casos. La infiltración es básicamente de carácter nodular, intersticial o
difuso. A diferencia de lo que ocurre en la leucemia linfática crónica, los nódulos
son de situación paratrabecular. La infiltración es más frecuente en los linfomas de
bajo grado de malignidad (5-15%). De forma similar a lo que ocurre en la médula
ósea, la expresión hemoperiférica de los LNH es frecuente. Así, cerca del 90% de
los pacientes con LLBDD, el 20-50% de aquellos con LLMDN, el 10-15% de los
casos de linfoma de Burkitt y el 5-10% con linfomas de células grandes presentan
células linfomatosas en sangre periférica. Sin embargo, la cifra de leucocitos suele
ser normal o moderadamente alta (15-30 ´ 10 9 /L). El porcentaje de células
linfoides atípicas no suele superar el 50%. Si se analizan las características
fenotípicas (p. ej., proporción de células kappa/lambda), mediante citofluorometría
o se aplican técnicas para estudiar el reordenamiento de los genes de las Ig,
puede comprobarse con gran frecuencia la presencia de linfocitos B monoclonales
en sangre periférica, como expresión de enfermedad generalizada.
El significado clínico de tal hecho se desconoce. La cifra de LDH puede aumentar,
especialmente en los linfomas de alto grado de malignidad, con mucha masa
tumoral y mal pronóstico. En el 5-10% de los enfermos, sobre todo con linfomas
de bajo grado de malignidad, puede haber componentes monoclonales IgG o IgM.
En
ocasiones
hay
hipercalcemia,
dato
que
es
muy
constante
en
la
leucemia/linfoma T del adulto. El ácido úrico puede estar ligeramente aumentado.
Asimismo, los valores séricos del receptor para la interleucina 2 (IL-2)(CD25)
pueden ser altos, lo cual se ha relacionado con la extensión y la actividad de la
enfermedad.
Desde el punto de vista de la citogenética, en los linfomas foliculares es muy
frecuente la translocación t(14;18) (q32;p21) (en relación con el oncogén bcl-2). En
los linfomas difusos, la anomalía más frecuente es la t(11;14) (q23;q32) (en
relación
con
el
oncogén
bcl-1);
con
menor
frecuencia
se
observan
t(8;14)(q24;q32), t(14;18)(q32;p21) y t(3;22)(q27;q11). Las anomalías y la trisomía
del cromosoma 7 se han asociado a un mal pronóstico.
Diagnóstico.
El diagnóstico es histológico. La elección del ganglio que se ha de biopsiar es
importante, y deben escogerse, siempre que sea posible, los situados en las
regiones supraclaviculares o laterocervicales en vez de los axilares o inguinales,
donde las lesiones reactivas inespecíficas son más comunes. Una vez extirpado el
ganglio, y antes de fijarlo, deben efectuarse improntas que permitirán un análisis
detallado de la morfología celular y, en determinados casos, la aplicación de
técnicas inmunocitoquímicas para establecer el fenotipo de las células. Cuando se
llega al diagnóstico por la biopsia de un tejido extraganglionar, de interpretación
habitualmente difícil, la biopsia de un ganglio periférico puede ser de gran ayuda.
Diagnóstico diferencial.
El diagnóstico diferencial con ciertas formas de enfermedad de Hodgkin
(predominio linfocítico por linfoma de células pequeñas, celularidad mixta por
linfomas T periféricos, depleción linfocítica por linfomas de células grandes) ya se
ha mencionado en el apartado correspondiente a la enfermedad de Hodgkin. La
distinción entre el linfoma de célulaspequeñas (LLBDD) y la leucemia linfática
crónica puede servirtualmente imposible; ambas entidades constituyen las dos
caras del mismo proceso, con características histológicas, citológicas y fenotípicas
idénticas. El criterio que se emplea suele ser meramente topográfico: si en sangre
periférica hay leucocitosis con linfocitosis absoluta, el diagnóstico es de leucemia
linfática crónica; en caso contrario, se establece el de LLBDD. No obstante,
muchos casos de LLBDD sin expresión hemoperiférica inicial acaban por
leucemizarse.
El diagnóstico diferencial también puede plantearse con los tumores sólidos. En
los adultos, los carcinomas pulmonares de células pequeñas pueden confundirse
con linfomas.
En los niños, a su vez, los tumores embrionarios (neuroblastoma, tumor de Wilms)
y los rabdomiosarcomas pueden confundirse con linfomas. Mientras que el valor
de la inmunohistoquímica en la clasificación de los LNH está todavía por
establecer, en el diagnóstico diferencial su utilidad está fuera de toda duda. Así,
prácticamente todas las neoplasias linfoides (a diferencia de lo que ocurre en los
carcinomas) tienen el antígeno leucocitario común (ALC). En cambio, los
carcinomas presentan antígenos epiteliales de membrana (EMA), antígenos
carcinoembrionarios (CEA) y queratinas. Los tumores embrionarios de origen
neural, a su vez, pueden identificarse con anticuerpos específicos para la enolasa,
y los rabdomiosarcomas, con anticuerpos frente a la mioglobina.
Por tanto, la aplicación de AcMo, tanto en cortes congelados como, lo que es más
práctico, en parafina, puede ser de gran utilidad para establecer el diagnóstico
diferencial entre los linfomas y otros tipos de tumores.
El diagnóstico diferencial también puede plantearse con otras enfermedades del
sistema linforreticular. Así, por ejemplo, la tricoleucemia, la linfadenopatía
angioinmunoblástica,
la
histiocitosis
sinusal
con
linfadenopatía
masiva
(enfermedad de Rosai Dorfman), la hiperplasia nodular linfoide (enfermedad de
Castleman), los seudolinfomas por hidantoínas, el síndrome hemofagocítico
asociado a virus y la histiocitosis maligna son entidades que pueden confundirse
con linfomas malignos.
Tratamiento.
Las bases del tratamiento del Linfoma de Hodgkin son: radioterapia y
quimioterapia.
Pronóstico.
El factor pronóstico de mayor importancia es la histología del linfoma. Los
pacientes con linfomas de bajo grado de malignidad tienen una mediana de
supervivencia de 5-10 años. A su vez, aquellos con linfomas de grados
intermedios de 1,5-3 años. Debe tenerse en cuenta, sin embargo, que debido a la
imposibilidad de curar los linfomas de bajo grado de malignidad y a los tratamiento
cada día más eficaces para los linfomas de grados intermedio y alto, el 40-50% de
enfermos con linfomas de histología “desfavorable” pueden curar, mientras que
prácticamente todos los pacientes con histologías “favorables” acaban por recaer y
suelen morir debido a su linfoma.
LEUCEMIAS.
LEUCEMIA AGUDA LINFOBLÁSTICA.
Concepto.
Las leucemias agudas (LA) son enfermedades de origen todavía no bien aclarado
que se caracterizan por una proliferación incontrolada de una clona de células
inmaduras de la hematopoyesis (blastos) que infiltran la médula ósea (donde
condicionan una supresión del crecimiento y la diferenciación de las células
hematopoyéticas normales) e invaden la sangre periférica y otros órganos.
Aunque su curso es habitualmente agudo, la inmadurez de la célula que prolifera
es lo que define a una leucemia como aguda y la distingue de las leucemias
crónicas, que afectan a células más diferenciadas de la hematopoyesis.
Etiología.
Aunque la causa o las causas de las Leucemias agudas no se conocen con
precisión, se sabe que hay diversos factores que predisponen a sufrir estas
hemopatías. Entre ellos destacan los genéticos, las inmunodeficiencias, ciertos
factores ambientales y los virus.
Varios hechos apoyan la participación de factores genéticos en el desarrollo de las
leucemias agudas. En primer lugar, la probabilidad de que un gemelo sufra esta
enfermedad es superior a la de la población sana, sobre todo si aquélla ocurre
durante el primer año de la vida. En segundo lugar, las LA son más frecuentes en
pacientes afectos de cromosomopatías, tanto numéricas como estructurales. Entre
ellas destacan los síndromes de Down, Klinefelter, Bloom y de Fanconi. Por
último, también se registra una mayor propensión a sufrir una LA en enfermedades
que cursan con inmunodeficiencia, entre las que destaca la ataxiatelangiectasia, el
síndrome de Wiskott Aldrich, las agammaglobulinemias y el síndrome de
Schwachman.
No hay duda de que ciertos factores ambientales influyen en la génesis de las LA.
Entre ellos cabe citar las radiaciones ionizantes, los fármacos y sustancias
mielotóxicas y los virus.
Varios hechos evidencian la participación de las radiaciones ionizantes en la
leucemogénesis. El más claro es la mayor frecuencia de LA registradas después
de las explosiones atómicas de Hiroshima y Nagasaki o tras los accidentes en
centrales nucleares. Otras evidencias adicionales son su mayor frecuencia en
pacientes con espondiloartritis anquilopoyética que recibieron irradiación cervical,
en niños a los que se irradió el timo o la región amigdalar o en individuos con
neoplasias a las que se efectuó irradiación de campo amplio que abarcaba gran
cantidad de médula ósea, especialmente si ésta se asociaba a quimioterapia con
agentes alquilantes.
Está en discusión si las radiaciones no ionizantes, como las electromagnéticas,
predisponen a sufrir LA.
Diversos fármacos o sustancias químicas se han implicado en la génesis de estos
trastornos. Los más importantes son el benzol y sus derivados, otros compuestos
orgánicos como los pesticidas, los fármacos inmunodepresores y los citostáticos,
en especial los agentes alquilantes (sobre todo la mostaza nitrogenada, melfalán y
clorambucilo). Recientemente también se ha observado una mayor frecuencia de
LA en pacientes que han recibido etopósido (VP-16) o tenipósido (VM-26), las
cuales
tienen
unas
características
citológicas
y citogenéticas
peculiares
(translocaciones y o reordenamientos que afectan a 11q23 y 21q22).
Existen evidencias incontestables de que los virus causan leucemias y linfomas en
los animales, e incluso se dispone de modelos experimentales de leucemias
inducidas por virus.
Aunque no hay pruebas definitivas de que ello también ocurra en la especie
humana, el hecho de que existan otras hemopatías malignas de causa vírica,
como el linfoma de Burkitt africano (causado por el virus de Epstein Barr), los
linfomas que se dan en situaciones de inmunodepresión (muchos de ellos también
relacionados con el citado virus) o la leucemia linfoma T del adulto (originada por
el virus HTLV-I), apoya firmemente la suposición de que los virus, especialmente
los retrovirus, contribuyen de una forma sustancial al desarrollo de las LA.
Manifestaciones clínicas.
− Como cualquier tipo de LA, las manifestaciones clínicas dependen, por una
parte, de la insuficiencia medular provocada por la proliferación blástica y, por
otra, de la infiltración de los distintos órganos y tejidos.
− El comienzo es casi siempre agudo y las manifestaciones clínicas no suelen
preceder al diagnóstico en más de 3 meses. Aunque en ocasiones la LAL
puede diagnosticarse al practicar una analítica por cualquier otro motivo, lo
habitual es que los enfermos presenten síntomas. Con frecuencia refieren
astenia, anorexia y pérdida de peso. En la mitad de los pacientes se detecta
fiebre, en general a causa de una infección, aunque en el 25% de los casos su
origen es tumoral. En el 50% de los enfermos se objetiva diátesis hemorrágica
cutánea o mucosa. Existen dolores osteoarticulares en un tercio de los
pacientes, fundamentalmente niños, lo que en ocasiones ha motivado falsos
diagnósticos de enfermedades reumáticas.
− Aunque cualquier órgano puede estar infiltrado por linfoblastos, ello ocurre más
a menudo en el hígado, el bazo y los ganglios linfáticos. En los niños, la
frecuencia de infiltración de estos órganos es del 80, 70 y 60%,
respectivamente, mientras que es algo menor en los adultos. En el 10% de los
casos hay ensanchamiento mediastínico, lo que a veces provoca un síndrome
de la vena cava superior. En menos del 5% de los enfermos se detecta
infiltración del sistema nervioso central (SNC), que se manifiesta en forma de
parálisis de pares craneales y/o de síndrome de hipertensión intracraneal. La
infiltración de otros órganos, como mamas, testículos y piel o mucosas, es muy
poco frecuente en el momento del diagnóstico, aunque puede constituir la
localización inicial de las recaídas.
− Ciertas variedades de LAL tienen una presentación clínica característica. Las
LALB suelen cursar con hepatosplenomegalia de gran tamaño, masa
abdominal y afectación temprana del SNC. A su vez, la LALT afecta con
frecuencia a varones, en general adolescentes, cursa con masa mediastínica
en más de la mitad de los casos y también puede infiltrar tempranamente al
SNC. Desde el punto de vista clínico y morfológico es indistinguible del linfoma
linfoblástico (sarcoma de Sternberg), entidad que se estudia en el apartado de
los linfomas no hodgkinianos.
Laboratorio clínico.
La anemia es un dato prácticamente constante. Por lo general es
normocrómica, normocítica, arregenerativa y no suele acompañarse de
alteraciones morfológicas de los hematíes. La cifra de leucocitos se halla
aumentada en el 75% de los enfermos y es superior a 50 x109 /L en el 25% de
los casos. El 15-20% de los pacientes presentan leucopenia. La cifra de
plaquetas es inferior a 50x109 /L en dos tercios de los casos.
El examen de la médula ósea suele demostrar una celularidad aumentada. La
infiltración por linfoblastos es por lo general absoluta y la celularidad
hematopoyética residual no presenta signos displásicos. En algunos pacientes
no se obtiene grumo al efectuar el aspirado medular, debido a que la médula
ósea se halla muy infiltrada por blastos (“empaquetada”) o, más rara vez, a la
presencia de fibrosis. En esta situación deben efectuarse varios aspirados
medulares en distintas localizaciones o practicar una biopsia de médula ósea.
Los trastornos bioquímicos que se registran con mayor frecuencia son
hiperuricemia
(40-50%
de
los
casos),
hipocalcemia,
hiperfosfatemia,
hiperpotasemia e incremento de la actividad sérica de la lácticodeshidrogenasa
(LDH). Estas alteraciones se observan sobre todo en los casos con
leucocitosis, grandes visceromegalias o adenomegalias y reflejan el elevado
recambio
celular.
En
el
30%
de
los
enfermos
se
detecta
hipogammaglobulinemia.
Diagnóstico.
Para establecer el diagnóstico de LAL se requiere la presencia de más de un
30% de linfoblastos en la médula ósea. En la gran mayoría de los casos, el
aspecto morfológico y la citoquímica (negatividad para las peroxidasas) suelen
ser suficientes para el diagnóstico, aunque en general éste se confirma
mediante el estudio inmunofenotípico de los blastos.
Es asimismo aconsejable practicar el examen citogenético por el significado
pronóstico que confiere a la LAL el tipo de anomalías cromosómicas. Las
restantes técnicas (biología molecular, ultrastructura, cultivos celulares) sólo se
emplean en casos seleccionados o con finalidad de investigación.
Tratamiento.
La respuesta al tratamiento es menor en el adulto que el niño, ello se debe
tanto a factores del propio enfermo (mayor tasa de mortalidad en el período de
inducción en los adultos, mayor toxicidad del tratamiento, lo que limita la dosis)
como de la enfermedad [presencia más frecuente en el adulto de LAL con
factores de mal pronóstico, en especial la t(9;22)]. La remisión completa (RC)
se logra en el 70-85% de los pacientes y la probabilidad de permanecer libre
de enfermedad a los 5 años es del 30-45%. La gran mayoría de las recaídas
ocurren en la médula ósea. En los adultos con factores de mal pronóstico está
indicada la práctica de un trasplante de médula ósea (TMO) alogénico o
autógeno en primera remisión completa.
En los pacientes con LAL que presentan la t(9;22) la respuesta al tratamiento
es muy desfavorable, ya que la tasa de remisiones es del 40-60% y las
recaídas tempranas son muy frecuentes (60-90% de los casos). En la
actualidad se están evaluando pautas diferenciadas de tratamiento que
incluyen citostáticos como el Ara C a altas dosis y la mitoxantrona, entre otros,
seguidos de TMO, preferentemente alogénico, tan pronto se haya logrado la
RC. También se está evaluando la posible utilidad de modificadores de la
respuesta biológica como los interferones e interleucinas (como la IL-2).
Independientemente del momento en que ocurran, las recaídas deben tratarse
con quimioterapias similares a las que produjeron la RC, seguidas de TMO
alogénico o autógeno.
Pronóstico.
Varía sustancialmente según la edad de los pacientes y es mucho mejor en los
niños que en los adultos. El interés del estudio de los factores pronósticos
radica en que se han podido identificar, al menos en la LAL infantil, dos
subgrupos de enfermos con una supervivencia sustancialmente diferente, a los
que se denomina de riesgo estándar y de riesgo elevado. Ello ha permitido
administrar un tratamiento diferenciado según el grupo de riesgo, más intensivo
en los de riesgo elevado. Estudios recientes efectuados en pacientes adultos
también han logrado aislar dos subpoblaciones de enfermos con diferente
pronóstico.
LEUCEMIA AGUDA NO LINFOBLÁSTICA.
Cuadro clínico.
Los síntomas y signos que presentan los enfermos con LANL reflejan el
fracaso de la hematopoyesis normal y la infiltración de los tejidos por la
celularidad leucémica. El intervalo entre el inicio de los síntomas y el
diagnóstico es habitualmente inferior a 3 meses. La mayoría de los pacientes
refiere afectación del estado general. Entre el 30 y el 80% de los enfermos
presenta fiebre durante la fase inicial y el 40% refiere manifestaciones
hemorrágicas en la piel y/o las mucosas, que adquieren especial expresividad
cuando existe coagulación intravascular diseminada (CID), hecho frecuente en
la LAM 3.
Se detectan hepatomegalia y/o esplenomegalia en una tercera parte de los
pacientes. En el 25% existen adenomegalias, hipertrofia gingival o infiltración
amigdalar. Estos últimos hallazgos y la presencia de infiltración cutánea
(leucémides) son especialmente frecuentes en los casos con componente.
La invasión leucémica de las meninges se observa sobre todo en la LAM 4 y
LAM 5 con hiperleucocitosis (superior a 100 x109 /L), en particular en los niños.
En las formas muy leucocitósicas también es posible comprobar trastornos
neurológicos, como consecuencia de la oclusión de la microcirculación cerebral
por agregados de células leucémicas.
Este fenómeno de “leucostasis” origina isquemia y facilita las hemorragias en el
SNC. Por último, pueden detectarse tumores constituidos por blastos, que se
denominan cloromas o sarcomas granulocíticos.
Alrededor del 40% de los enfermos con LANL presentan una infección en el
momento del diagnóstico, proporción que se incrementa durante el tratamiento
de inducción.
Laboratorio clínico.
El 80% de los pacientes presenta anemia y el 60% leucocitosis. Las formas
hiperleucocitósicas representan el 15% del total de casos. En alrededor del
10% de los pacientes no se observan blastos en sangre periférica (leucemias
aleucémicas). La cifra de plaquetas es normal en la quinta parte de los
enfermos e inferior a 10 x 109 /L en el 20%. En los casos con CID se aprecia
un descenso de la tasa de protrombina, una disminución de fibrinógeno sérico
y positivización de los productos de degradación del fibrinógeno. Esta
complicación es casi constante en la LAM.
Los trastornos bioquímicos son poco específicos. La nefropatíaurática es
frecuente si no se adoptan las medidas preventivas adecuadas, y en las LANL
con componente monocítico se puede observar hipopotasemia secundaria a la
lesión tubular causada por la eliminación renal de grandes cantidades de
lisozima.
El aspirado medular es hipercelular en el 80% de los casos. En ocasiones no
se obtiene grumo medular debido a que la médula está empaquetada (hecho
frecuente en la LAM 3) o a que existe fibrosis (habitual en la LAM 7). La
infiltración blástica medular suele ser superior al 50%.
Tratamiento.
El primer objetivo es la obtención de la remisiones completas (RC), es decir, la
desaparición de toda evidencia de enfermedad. Debido a la intensidad y
toxicidad de la quimioterapia, no se puede administrar a los pacientes de edad
muy avanzada o cuando existe una alteración grave de las funciones vitales,
ya que provocaría una mortalidad muy elevada. En estos casos hay que
recurrir a la monoquimioterapia, con fines paliativos. Una vez alcanzada la
remisiones completas (RC) se aplican medidas destinadas a evitar las recaídas
leucémicas. Éstas consisten en la de quimioterapia o en la práctica de un
trasplante de médula ósea (TMO).
Pronóstico.
Diversas características clínicas y de laboratorio se han relacionado con la
respuesta al tratamiento. Así, se asocian a mal pronóstico la edad avanzada, la
existencia de mielodisplasia previa al diagnóstico, el que se trate de una LAM
5, la evidencia de rasgos dishematopoyéticos acentuados en la médula ósea,
el patrón de crecimiento in vitro en forma de agregados de 20-40 células sin
formar colonias, la persistencia de infiltración leucémica poco después de
finalizada la quimioterapia de inducción y, sobre todo, determina dos trastornos
citogenéticos. En sentido contrario, ciertas alteraciones cromosómicas son
indicativas de pronóstico favorable. Entre ellas, cabe destacar la t(8;21), la
inv(16) y la t(15;17). La decisión sobre la mejor modalidad de tratamiento para
cada caso debe tener en cuenta los factores pronósticos mencionados.
Por último, la positividad de los blastos para los marcadores CD7 y CD34 y la
expresión exagerada de genes que determinan la resistencia a citostáticos
(especialmente los genes MDR que se traducen por la presencia de
glucoproteína p en la membrana celular) son aspectos que se asocian a muy
mal pronóstico.
Manifestaciones Bucales.
Son frecuentes en las leucemias agudas en niños y adultos jóvenes, no hay
predilección por el sexo, se observan por infiltración de células leucémicas en
la encía papilas interdentarias agrandadas, de color azulado rojizo,
habitualmente son barrosas y firmes a la palpación, presencia de ulceraciones
con formación de membranas. Otros signos presentes es el agrandamiento
gingival, palidez de la mucosa, hemorragia gingival, formación de petequias y
equimosis que pueden ser observadas en el dorso de la lengua y carrillos,
tumefacción articular por hamartrosis y malestar general.
SÍNDROME MIELOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS.
Generalidades.
Bajo el término de síndromes mieloproliferativos crónicos (SMPC) se incluye un
conjunto de hemopatías que tienen su origen en una célula madre
pluripotencial (stem cell) de la hematopoyesis y que comparten una serie de
características hematológicas, clínicas y evolutivas. Se trata, por orden de
frecuencia, de la leucemia mieloide crónica, la trombocitemia esencial, la
policitemia vera y la mielofibrosis idiopática o metaplasia mieloide agnogénica.
Fue DAMESHEK quien, con una base meramente intuitiva, acuñó por primera
vez en 1951 la expresión síndrome mieloproliferativo para incluir estas,
entidades en una misma posición nosológica, idea que fue confirmada por
estudios realizados en la pasada década.
Como se ha señalado, las cuatro afecciones se originan en una célula madre
pluripotencial de la hematopoyesis, común a las series granulocítica, eritroide,
megacariocítica y, al menos, a algunos linfocitos. Ello explica que en todas
exista una panmielosis, es decir, una proliferación excesiva de las tres series
hematopoyéticas. Así, si bien en cada uno de los SMPC predomina la
proliferación de una serie hematopoyética concreta (la granulocítica en la
leucemia mieloide crónica, la eritroide en la policitemia vera, la megacariocítica
en la trombocitemia esencial), a menudo es asimismo evidente un incremento
de alguna otra serie. Por otra parte, en los cuatro procesos existe con
frecuencia fibrosis de la médula ósea. Este hecho, constante en la mielofibrosis
idiomática pero también frecuente en los restantes SMPC, constituye un
fenómeno reactivo a la proliferación neoplásica. Dicha proliferación, debido al
incremento del recambio celular a que da lugar, determina la frecuente
aparición
de
hiperuricemia
el
aumento
en
los
valores
séricos
de
lácticodeshidrogenasa (LDH). Son asimismo frecuentes el incremento de las
concentraciones séricas de vitamina B 12 y de sus proteínas transportadoras,
así como las alteraciones de la actividad de la fosfatasa alcalina granulocitaria
(FAG). Desde el punto de vista clínico, los individuos afectos de SMPC
presentan con frecuencia esplenomegalia (debida fundamentalmente a la
existencia de metaplasia mieloide del bazo) y propensión a sufrir hemorragias,
incluso en presencia de recuentos plaquetarios elevados (lo que se explica por
el funcionalismo anómalo de sus plaquetas). Como si todo este conjunto de
características comunes no bastara para justificar la integración de las cuatro
entidades, no es raro observar a lo largo de su curso evolutivo la
transformación de una en otra. Así ocurre con la transición de la policitemia
vera a la mielofibrosis o con el comienzo seudotrombocitémico de algunos
casos de metaplasia mieloide agnogénica y de leucemia mieloide crónica.
Finalmente, estos pacientes tienen una tendencia a la evolución a leucemia
aguda (por lo general de fenotipo mieloide), constante en la leucemia mieloide
crónica, menos frecuente en la mielofibrosis idiopática y más infrecuente, pero
igualmente demostrada, en la policitemia vera y en la trombocitemia esencial.
El
origen
clonal
de
los
SMPC
se
ha
podido
demostrar
merced
fundamentalmente a los estudios del grupo de FIALKOW sobre las variantes
de la glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G-6- PD). De esta enzima, ligada al
cromosoma X, existen dos isoenzimas, la A y la B, fácilmente diferenciables
por su distinta movilidad electroforética. De acuerdo con la hipótesis de Lyon,
en las mujeres heterocigotas para la G-6-PD se produciría, en una fase
temprana del desarrollo embrionario, la inactivación de uno de los cromosomas
X de cada célula.
De esta forma, una célula determinada y toda su descendencia serían capaces
de sintetizar un único tipo de isoenzima. Dicha inactivación parece ocurrir al
azar, pero, como resultado de ella, cada tejido queda finalmente constituido por
un 50% de células con la isoenzima A y otro 50% con la B. Cuando una de
estas mujeres presenta un SMPC, las células neoplásicas tienen una única
isoenzima (A o B), a diferencia del resto de tejidos, en los que se sigue
observando una mitad de células con la isoenzima A y otra mitad con la B. Este
hecho permite deducir que la neoplasia se ha originado a partir de una sola
célula o, lo que es lo mismo, que se trata de una proliferación clonal.
A continuación se analizarán las cuatro entidades citadas, así como las
afecciones con las que se establece más comúnmente su diagnóstico
diferencial.
LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA.
La leucemia mieloide crónica (LMC) es un síndrome mieloproliferativo crónico
(SMPC) de naturaleza clonal, con origen en una célula madre pluripotencial
común a las tres series hematopoyéticas, si bien el cuadro clínico, biológico e
histológico de la enfermedad se halla dominado por la existencia de una
intensa proliferación de la serie granulocítica en la médula ósea, la sangre
periférica y otros órganos hematopoyéticos. En casi todos los casos existe una
anomalía cromosómica en la médula ósea (el cromosoma Filadelfia o Ph),
hecho que confiere a la LMC una gran personalidad. La enfermedad suele
presentar un curso evolutivo bifásico, con un período inicial o fase crónica, fácil
de controlar con distintas terapéuticas, y otro final o crisis blástica, muy similar
desde el punto de vista clínico y hematológico a una leucemia aguda, aunque
de pronóstico mucho peor. En algunos pacientes se intercala entre ambos un
tercer período, la denominada fase de aceleración de la LMC.
Etiología, patogenia, incidencia y sexo.
La LMC es una enfermedad neoplásica de etiología desconocida. Puede
aparecer después de la exposición a radiaciones ionizantes o a ciertos agentes
químicos, como el benceno. Con todo, pocas, veces es posible registrar un
antecedente de este tipo. La presencia del cromosoma Ph no sólo en los
precursores granulocíticos sino también en los eritrocíticos, megacariocíticos y
linfocitos B (y posiblemente en los T) indica que el trastorno que origina la LMC
radica probablemente en la célula madre (stem cell) común a todas las células
hematopoyéticas.
El estudio de las isoenzimas de la G-6-PD en mujeres heterocigotas para dicha
enzima apoyaría esta hipótesis, ya que mientras que en las células
hematopoyéticas se detecta una única isoenzima, los fibroblastos y el resto de
las células tienen tanto la isoenzima A como la B. Ello indica, además, que la
mielofibrosis que con frecuencia presentan estos enfermos no formaría parte
de la proliferación neoplásica, sino que constituiría un fenómeno “reactivo” a
ella. Evidencia adicional del carácter clonal de la LMC la ha proporcionado el
estudio cromosómico de pacientes con mosaicismo sexual (es decir, con
coexistencia de dos líneas celulares con diferente dotación cromosómica, por
ejemplo XY y XXY), ya que en ellos sólo se evidencia el cromosoma Ph en una
de las líneas celulares del mosaico. El cromosoma Ph es un trastorno adquirido
y consiste en un cromosoma 22 de menor tamaño, debido a la pérdida de
material de sus brazos largos por translocación al cromosoma 9. El reciente
desarrollo de las técnicas de análisis molecular ha permitido reconocer que la
translocación entre los cromosomas 22 y 9 es recíproca, ya que el cromosoma
9 transfiere a su vez una pequeña porción de sus brazos largos al 22. Dicho
material constituye el oncogén abl que, al unirse a la región bcr (breakpoint
cluster region) del cromosoma 22, da origen al oncogén bcr abl.
Éste sintetiza un RNA mensajero quimérico, que codifica la síntesis de una
proteína con actividad tirosincinasa anómala (p210). Dicha proteína (que regula
el crecimiento celular) parece ser la responsable de la transformación
neoplásica de las células hematopoyéticas, hipótesis que ha sido reforzada por
estudios experimentales en ratones, en los cuales la incorporación del gen de
la proteína p210 a las colonias hematopoyéticas y la posterior perfusión de
éstas induce la aparición de una enfermedad similar a la LMC.
La LMC representa el 15-20% del total de leucemias y su incidencia en los
países occidentales se estima en 1,5 casos por 100.000 habitantes y año.
Puede aparecer a cualquier edad, pero es más frecuente en las edades media
y avanzada de la vida y rara, en cambio, en la infancia. La edad mediana se
sitúa alrededor de los 45 años y el pico de incidencia máxima entre los 30 y los
40. Predomina ligeramente en los varones.
Manifestaciones clínicas.
El diagnóstico de LMC suele ir precedido de un período de unos meses
durante los cuales los pacientes presentan síntomas inespecíficos (astenia,
anorexia, pérdida de peso, febrícula, sudación nocturna), atribuibles a un
estado de hipermetabolismo provocado por el aumento del recambio
granulocítico, o bien molestias en relación con la esplenomegalia (dolores
abdominales, sensación de repleción pospandrial, dolor agudo en el
hipocondrio izquierdo irradiado al hombro y debido a un infarto esplénico,
diarreas).
Otras manifestaciones clínicas, como dolores óseos, hemorragias, crisis de
gota, litiasis renal, priapismo o síntomas de leucotasis por hiperleucocitosis
(cefalea, obnubilación, insuficiencia respiratoria, angina) son bastante menos
frecuentes.
En el 15-20% de los casos el diagnóstico de LMC se establece de modo
casual, al descubrirse leucocitosis o una masa abdominal en una exploración
de revisión o por otro motivo. Se ha registrado en los individuos con LMC cierta
predisposición a padecer úlcera péptica, debido probablemente a la
hiperhistaminemia que provoca la basofilia, mientras que es mucho más raro el
prurito del mismo origen.
Una forma de presentación poco habitual de la LMC (6% en la serie de los
autores) consiste en la crisis blástica inicial, en pacientes en quienes la fase
crónica de la enfermedad ha pasado inadvertida. En algunos enfermos el
cuadro remeda una leucemia aguda, y en otros, con localización extramedular
de la crisis blástica (especialmente en ganglios), puede confundirse con un
linfoma. En tales casos la presencia de datos sugestivos de LMC, como
esplenomegalia, basofilia, mielemia o trombocitosis, permite sospechar el
auténtico diagnóstico, que se confirmará al demostrar el cromosoma Ph en la
médula ósea o, en su caso, en el órgano extramedular afectado.
El dato más constante de la exploración física es la esplenomegalia, presente
en el 80% de los pacientes. Su tamaño es muy variable y suele guardar
relación con la cifra de leucocitos, y es frecuente que alcance o incluso
sobrepase la línea umbilical. En la mitad de los casos se detecta
hepatomegalia, por lo general moderada. La palpación de adenomegalias o
lesiones cutáneas infiltrativas y la presencia de osteólisis en el estudio
radiológico constituyen hallazgos infrecuentes, que obligan a pensar en la
existencia de una crisis blástica extramedular.
SÍNDROME PROLIFERATIVO CRÓNICO DE EXPRESIÓN LEUCÉMICA
LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA
Etiopatogenia.
La causa de la LLC no se conoce. A diferencia de lo que ocurre en otras
leucemias, no existe relación entre la LLC y la exposición a radiaciones
ionizantes. Existen, sin embargo, ciertos factores relacionados con la
enfermedad:
Factores genéticos. Se han descrito familias con varios miembros afectos de
LLC y otras con diversos tipos de SLP (p. ej., LLC y linfomas) así como
inmunodeficiencias.
El riesgo de padecer la enfermedad entre los familiares de primer grado de una
persona con LLC se estima que es de 2 a 7 veces superior al de los individuos
control. Estudios en gemelos univitelinos han puesto de manifiesto la
diversidad genotípica de la leucemia, indicando que se trata de una
enfermedad adquirida.
Factores inmunológicos. La mayor incidencia de SLP en personas con
conectivopatías o estados de inmunodeficiencia congénita o adquirida es bien
conocida.
Alteraciones cromosómicas y genes. Se hallan alteraciones cromosómicas en
alrededor del 50% de los casos. La anomalía numérica más frecuente es la
trisomía 12 y la estructural es la adición de material genético al brazo largo del
cromosoma 14 (14q+), en el lugar próximo a los genes que codifican la síntesis
de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas.
Otras anomalías son la 11q+, 12q+ y 13q+. También se han descrito
deleciones de los cromosomas 11 y 6.
La relación entre LLC y determinados genes (bcl-1, bcl-2, bcl-3) dista de ser
clara. Así, en algunos casos de LLC se halla la t(11;14), en virtud de la cual el
gen bcl-1, localizado en condiciones normales en el cromosoma 11, se sitúa en
el cromosoma 14 en una zona próxima al gen que codifica la síntesis de la
inmunoglobulina. Sin embargo, dicha alteración es más propia del linfoma de
las células del manto (mantle cell). Por su parte, en unos pocos casos se ha
encontrado la t(14;18), propia de los linfomas foliculares. Debido a esta
translocación cromosómica, el gen bcl-2 (localizado en el cromosoma 18) pasa
al cromosoma 14. En condiciones normales, el gen bcl-2 previene la muerte
programada de las células o “apoptosis”, por lo que dicha alteración podría
estar implicada en la etiopatogenia de los SLP. Por último, en casos aislados
se ha descrito la t(14;19), relacionada con un cambio posicional del gen bcl-3.
También es posible observar la pérdida del gen supresor Rb (retinoblastoma)
en la banda 13q14. Recientemente se han detectado anomalías en un locus
(DS13S25) del cromosoma 13, donde se ha ubicado un gen supresor conocido
como DBM (Disrupted in B cell Malignancy).
Manifestaciones clínicas.
− En más de la mitad de los casos el diagnóstico se realiza de forma casual,
en personas totalmente asintomáticas, con motivo de la práctica de un
análisis por cualquier motivo trivial.
− La astenia, la aparición de adenomegalias o las infecciones repetidas son
las manifestaciones que con mayor frecuencia conducen al diagnóstico.
− A diferencia de lo que ocurre en los linfomas, la fiebre, la sudación y la
pérdida de peso son poco frecuentes.
− La exploración física puede ser completamente normal. Alrededor del 40%
de los pacientes presentan adenomegalias de carácter simétrico. Las
adenomegalias mediastínicas y la infiltración del anillo linfático de Waldeyer
son sumamente raras.
− El bazo suele palparse en el 20-30% de los casos. No es extraño comprobar
hepatomegalia. De forma excepcional pueden detectarse infiltrados linfoides
en diversos órganos y tejidos, como piel, riñón, glándulas lagrimales o
salivales, pulmón u otros. En estos casos, sin embargo, es obligado
descartar una segunda neoplasia o la progresión de la enfermedad a
linfoma. Se han descrito casos de síndrome nefrótico acompañando a la
LLC, así como de hipertensión portal por hiperplasia nodular regenerativa
del hígado inducida por la infiltración linfoide de este órgano.
LEUCEMIA PROLINFOCÍTICA.
Concepto.
La leucemia prolinfocítica (LPL) es una variedad poco frecuente de LLC
descrita por GALTON et al en 1974, que se caracteriza por gran
esplenomegalia e hiperleucocitosis con presencia de prolinfocitos.
Cuadro clínico.
Los síntomas más habituales son astenia, pérdida de peso, sensación de
ocupación en el hipocondrio izquierdo y, en ocasiones, fiebre y sudación
nocturna. De forma casi constante se palpa esplenomegalia, que es superior a
10 cm en el 60% de los casos. Las adenomegalias, por el contrario son
excepcionales, aunque sí pueden observarse en la LPLT, en la que también
puede haber infiltración cutánea.
LEUCEMIA DE LINFOCITOS GRANDES GRANULARES.
Concepto.
En 1975, BROUET et al describieron un nuevo SLP, en el que las células
proliferantes eran de estirpe T, al que denominaron leucemia linfática crónica T
(LLCT). Entre originariamente denominadas LLCT se incluyen diversas
enfermedades, como la leucemia de linfocitos grandes granula-res, la leucemia
prolinfocítica T, la leucemia-linfoma adulto y linfomas T periféricos.
La mayoría de las leucemias consideradas LLCT realidad proliferaciones
monoclonales de linfocitos grandes granulares que reciben el nombre de
leucemia de linfocitos grandes granulares (LLGG), que, a su vez, es un cuadro
heterogéneo tanto desde el punto de vista citológico como clínico.
Manifestaciones clínicas.
Los pacientes pueden hallarse asintomáticos o presentar infecciones de
repetición. En la exploración física, el dato más frecuente es la esplenomegalia.
En de los casos se encuentra hepatomegalia. Las adenomegalias la infiltración
de la piel son raras. La LLGG puede asociarse con artritis reumatoide y
fenómenos autoinmunes.
LEUCEMIA LINFOMA T DEL ADULTO.
En 1977, HUCHIYAMA et al describieron una nueva forma de SLP del adulto,
particularmente frecuente en la isla de Kyushu, en el sudoeste de Japón,
caracterizado por un curso sumamente agresivo, leucocitosis muy acusada con
linfocitos multilobulados, adenomegalias, infiltración cutánea e hipercalcemia.
Posteriormente se describieron otros casos en el Caribe y en el sudeste de los
EE.UU. Recientemente se han comunicado casos esporádicos en muchas
otras partes del mundo.
Etiología.
La leucemia/linfoma T del adulto está causada por un retrovirus C linfotropo, el
HTLVI, el cual, a través de un segmento del provirus denominado pX, induce la
expresión de receptores para la IL-2 sobre la superficie de las células
infectadas, con lo que se facilitaría su proliferación y su expansión neoplásica.
La célula maligna es un linfocito T maduro (TdT-, CD1-, CD2+, CD3+, CD4+,
CD8-, CD25+). In vitro estas células pueden comportarse, paradójicamente,
como supresoras.
Manifestaciones clínicas.
La enfermedad cursa con adenomegalias y lesiones cutáneas (eritema,
nódulos,
lesiones
maculopapulosas).
También
puede
haber
hepatosplenomegalia, aunque no muy acusada. En alrededor de la mitad de
los casos hay hipercalcemia, que puede ocasionar poliuria, polidipsia y estados
confusionales. La evolución es muy variable. Hay casos que pueden
permanecer estables durante mucho tiempo otros que presentan un curso
sumamente agudo.
LINFOMAS CUTÁNEOS DE CÉLULAS CON EXPRESIÓN LEUCÉMICA
(SÍNDROME DE SÉZARY).
Concepto.
En el año 1938, SÉZARY et al describieron 2 enfermos cuyo cuadro clínico se
caracterizaba por eritrodermia y por la presencia, tanto en sangre periférica
como en la biopsia de piel, de “células monstruosas”. Éstas se consideraron
durante mucho tiempo de estirpe histiomonocitaria y el cuadro clínico como
una forma especial de leucemia monocítica con eritrodermia acompañante.
Hoy se sabe que el síndrome de Sézary constituye una enfermedad que puede
afectar muchos órganos, que posee características citológicas e histológicas
peculiares y que tiene su origen en la proliferación de células T con fenotipo
colaborador.
Manifestaciones clínicas.
− Afecta prácticamente por igual a ambos sexos y suele diagnosticarse en
individuos de alrededor de 50 años. De forma típica las lesiones cutáneas
iniciales son relativamente inespecíficas y se confunden con psoriasis,
dermatitis por contacto o eccemas. En una etapa ulterior aparecen placas que
infiltran la piel a veces con cierta tendencia a presentar una zona central más
clara de bordes irregulares.
− En algunos casos las lesiones adoptan forma de una auténtica eritrodermia
exfoliativa difusa. El prurito es muy frecuente.
− Puede haber adenomegalias y hepatosplenomegalia.
LITERATURA DOCENTE.
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