GENÈTICA Dra. Marìa Teresa Dìaz Armas Dra. María Teresa Díaz Armas CASO CLÌNICO Se presenta el caso de un NIÑO VARÓN, quien asiste a consulta por primera vez a los 11 años por estatura baja; en controles de salud previos tenía talla normal baja. En su historia destacaba ser producto de un embarazo fisiológico con parto eutócico a las 37 semanas, peso nacimiento 2.550 gr, talla 46 cm y perímetro craneano 32,7 cm. En lo familiar sus padres eran sanos; madre estatura 1,67 cm, padre 1,75 cm, con talla diana 1,75 cm. Dos hermanas de 18 y 23 años de edad, sanas, de 1,64 y 1,66 cm, respectivamente, ambas con menarquia a los 12 años; un hermano de 21 años de edad, talla 1,74 cm, con desarrollo puberal normal; dos tías maternas tenían obesidad y resistencia a insulina. AL EXAMEN EN LA PRIMERA CONSULTA SE CONSIGNA FENOTIPO MASCULINO, SIN DISMORFIAS, peso 34,5 kg, estatura 1,38 cm (p11), IMC 18,1 (p64), con desarrollo puberal inicial manifestado por testículos de 4 cc, y vello púbico Tanner II, con olor axilar. Se solicitan exámenes que revelan una edad ósea(EO) de 11 años y 6 meses (para 11 años); perfil bioquímico normal, TSH: 4,0 uUI/mL (VN: 0,7-5,7), T4 libre: 1,26 ng/dL (VN: 0,2-2), IGF-1: 265,2 ng/mL (VN: 110-565 ng/mL). SE INTERPRETA COMO TALLA BAJA IDIOPÁTICA Y SE INDICA CONTROL SIN TRATAMIENTO ESPECÍFICO. Acude a control 5 años después, con 16 años de edad, siempre preocupado por su talla baja. En esta oportunidad se consigna al examen peso de 55 kg, talla 162,4 cm (p5), IMC 20 (p48), con caracteres sexuales secundarios completos grado Tanner V, vello púbico Tanner V, sin embargo, testículos son pequeños persistiendo en 4 cc de volumen, consistencia normal. SE REALIZA CARIOTIPO: 46 XX Gregor Mendel nació el 20 de julio de 1822, República Checa) en la provincia austriaca. Tomó el nombre de padre Gregorio al ingresar como fraile agustino, en el convento de agustinos de Brünn , sede de clérigos ilustrados. Mendel presentó sus trabajos en las reuniones de la Sociedad de Historia Natural de Brünn5(Brno) el 8 de febrero y el 8 de marzo de 1865, y los publicó posteriormente como Experimentos sobre hibridación de plantas (Versuche über Plflanzenhybriden) en 1866 en las actas de la Sociedad. Sus resultados fueron ignorados por completo, y tuvieron que transcurrir más de treinta años para que fueran reconocidos y entendidos. Al tipificar las características fenotípicas (apariencia externa) de los guisantes las llamó «caracteres». Usó el nombre «elemento» para referirse a las entidades hereditarias separadas. Su mérito radica en darse cuenta de que en sus experimentos (variedades de guisantes) siempre ocurrían en variantes con proporciones numéricas simples. Los «elementos» y «caracteres» han recibido posteriormente muchos nombres, pero hoy se conocen de forma universal con el término GENES, que sugirió en 1909 el biólogo danés Wilhelm Ludwig Johannsen. Para ser más exactos, las versiones diferentes de un gen responsables de un fenotipo particular se llaman ALELOS. Los guisantes cuyas semillas son verdes y amarillos corresponden a distintos ALELOS DEL GEN responsable del color de las semillas. Mendel falleció el 6 de enero de 1884 en Brünn, a causa de una nefritis crónica. Podemos reconocer algunos conceptos relacionados con los experimentos mendeliano: las generaciones paternas del primer cruzamiento en los cuales los parentales , se caracterizan por la pureza de sus caracteres se les denomina lineas puras, la descendencia del producto del cruzamiento entre dos líneas puras se les denomina F1, y siempre son híbridos, al cruzamiento en el que solamente se observa la herencia de un carácter se le denomina cruce monohíbrido, si se trata de dos caracteres, cruce dihíbrido, tres caracteres cruce trihíbrido y así sucesivamente Como ya se conoce el gen es un segmento de ADN que tiene un lugar en el cromosoma, a este sitio que ocupa un gen en el cromosoma se le denomina locus una palabra del latín cuyo Plural es loci. Significa que en este experimento mendeliano nos referimos al locus donde se encuentra un segmento de ADN que codifica para una proteína cuya expresión se observa en el fenotipo por la presencia del color amarillo o verde del cotiledón. Los genes que producen la alternativa color son denominados alelos. Luego los alelos son formas alternativas del mismo gen que ocupa un locus en igual posición en dos cromosomas homólogos y que se originan por mutaciones que ocurren en algún sitio del segmento de la cadena ADN que limita a este locus Establece que si se cruzan dos razas puras para un determinado carácter, la descendencia es uniforme, presentando todas ellas el carácter dominante. 1ª Ley de Mendel: Ley de la segregación de los genes 2ª Ley de Mendel: Ley de la Transmisión Independiente y al Azar de los caracteres. Conocida también como de la segregación equitativa o disyunción de los alelos. “Cada uno de los alelos se separa y distribuye en los gametos de manera independiente”. Esta ley establece que durante la formación de los gametos, cada alelo de un par se separa del otro miembro para determinar la constitución genética del gameto filial. De su trabajo concluyó que los caracteres de los guisantes, como la altura de la planta y el color de la flor, están controlados por unidades hereditarias discretas llamadas genes Ambas leyes se corresponden con la MEIOSIS ya que los genes segregan con los cromosomas en los gametos y a su vez los cromosomas de origen materno y paterno se distribuyen independientes y al azar en los gametos. La meiosis es un tipo especial de división celular propia de las células germinales. Con esta división celular se generan los gametos que son células altamente especializadas a partir de cuya unión comienza el desarrollo de una nueva vida Durante este proceso de meiosis pueden ocurrir muchos errores, algunos de los cuales se expresan por : fallas en la fecundación, abortos espontáneos, defectos congénitos incompatibles con la vida y que pueden identificarse como fenómenos de selección natural y que escapan de los mecanismos genéticos de reparación de los múltiples errores que en este delicado proceso deben ocurrir. Pero también la meiosis es un proceso biológico a partir del cual se garantiza una gran variabilidad de cualidades en los múltiples caracteres que son generados por el genoma de las especies de reproducción sexual En la meiosis I se separan los cromosomas homólogos en las 2 células resultantes. Cada una de estas 2 células da dan lugar a otras 2 células (4) gametos con el numero haploide de cromosomas. Profase: Los cromosomas sufren un proceso de condensación progresiva y se describen cinco subfases denominadas leptoteno, cigoteno, paquiteno, diploteno y diacinesis. La metafase I comienza con la desaparición de la envoltura nuclear y la formación del huso acromático en tanto que las parejas de cromosomas homólogos se sitúan alineados en el plano ecuatorial . La anafase I se extiende desde la separación de cada cromosoma homólogo hasta el comienzo de la telofase. Lo más significativo de esta fase de la meiosis es que se reduce el número de cromosomas a la mitad al separarse los cromosomas homólogos. Sin embargo, aún la información genética se encuentra doble ya que cada cromosoma homólogo mantiene sus cromátidas hermanas. La telofase I como en la mitosis los cromosomas comienzan a descondensarse se reorganiza la membrana nuclear y el citoplasma se separa para dar lugar a dos células hijas. La profase I de la primera división meiótica garantiza con el contacto estrecho entre las parejas de cromosomas homólogos y el intercambio de ADN entre las cromátidas hermanas que se originen cromosomas con nuevas combinaciones de genes que al final de la meiosis quedan distribuidos en los cuatro gametos resultantes de forma aleatoria. El intercambio entre las cromátidas y las combinaciones aleatorias de los cromosomas en los gametos junto con las nuevas mutaciones que constantemente ocurren, explican la gran variabilidad entre las especies. http://eltamiz.com/elcedazo/wp-content/uploads/2013/05/entrecruzamiento.gif La meiosis II transcurre como una mitosis común, su diferencia está en el número de cromosomas ya que en la meiosis II hay en lugar de 46 cromosomas 23 .Al finalizar la Meiosis II se obtienen cuatro gametos. Cada uno de ellos tiene 23 cromosomas con solo una cromátida. Una característica importante de la meiosis II es la distribución azarosa de cada uno de los 23 cromosomas una vez ubicados en el plano ecuatorial de la metafase II. El proceso de gametogénesis en la mujer recibe el nombre de ovogénesis y en el hombre de espermatogénesis. LA ESPERMATOGÉNESIS comienza en la pubertad cuando los testículos segregan grandes cantidades de testosterona (hormona esteroidea). Bajo el efecto de la testosterona, las células de Sertoli de los testículos desarrollan los túbulos seminíferos en cuya formación están comprometidas las células germinales pri- mordiales que a través de sucesivas mitosis originan las espermatogonias que ocupan un sitio bajo la membrana basal de los túbulos seminíferos y que darán lugar al espermatocito primario, célula a partir de la cual comienza la meiosis en el hombre y que continúa sin interrupción hasta la formación de los espermatozoides .Las células obtenidas al concluir la meiosis I, reciben el nombre de espermatocitos secundarios y estos al concluir la meiosis II dan lugar a cuatro células denominadas espermatídes. Las espermátides sufren cambios dramáticos en su forma y organización interna para finalmente quedar formado el espermatozoide,(espermiogénesis). OVOGÈNESIS Una vez que la gónada primitiva se desarrolla como ovario, las células germinales se multiplican por mitosis sucesivas y en la SEMANA DOCE DEL DESARROLLO del embrionario femenino, comienzan la profase de la MEIOSIS I varios millones de ovogonias que se convierten en OVOCITOS PRIMARIOS y casi inmediatamente se mantienen latentes en este estadio de la meiosis I rodeados de células foliculares constituyendo folículos primordiales La mayoría de estos folículos (al inicio unos 7 millones), degeneran y al nacimiento de la niña se mantienen entre 2 millones y 700 000. Al arribar a la PUBERTAD solamente quedan unos 400 000 y unos 5 a 12 de ellos se desarrollan por cada mes y de estos solo uno madura el resto degeneran La segunda división meiótica comienza unas tres horas antes de la ovulación que ocurre al entrar la división en la metafase II. El folículo roto forma una estructura endocrina que recibe el nombre de cuerpo lúteo. Todo este proceso a partir de la pubertad ocurre cíclicamente como parte del ciclo menstrual, aspecto este que se sale de los objetivos de este capítulo La meiosis II en la ovogénesis culmina cuando el ovocito secundario es alcanzado por un espermatozoide. Es en ese momento que se completa la meiosis II en el ovocito secundario y en el Primer cuerpo Polar. Al finalizar la ovogénesis quedan cuatro células rodeadas por la zona pelúcida y la corona radiante: el óvulo y los tres cuerpos polares que eventualmente degeneran. De no ocurrir la fecundación la meiosis II de la ovogénesis nunca llega a terminar desapareciendo esta estructura celular en el proceso de la menstruación Resumen Si bien hay mecanismos meióticos comunes en la formación de los gametos también hay diferencias sustanciales en el cronograma de la formación del óvulo y del espermatozoide. En ambos las células germinales desde la etapa embrionaria tienen el mismo destino, sin embargo: -en el sexo masculino la activación de la meiosis comienza en la pubertad con el estímulo de la testosterona y una vez comenzado el proceso no se detiene en la vida adulta -en el sexo femenino la meiosis comienza en la semana 12 del desarrollo embrionario manteniéndose en profase I hasta que la niña alcanza la pubertad en que la meiosis I finaliza y comienza la meiosis II pero con la particularidad de que se limita a la liberación del ovario a solo un ovocito secundario por mes. De las cuatro células solo una se desarrolla como óvulo y tres quedan como cuerpos polares que después desaparecen. La producción de óvulos es limitada ya que de un número inicial de 7 millones de folículos conteniendo ovocitos primarios en división, al nacimiento de la niña quedan menos de dos millones y se reducen a 400 000 en la etapa de la pubertad. SIGNIFICADO GENÉTICO DE LA MEIOSIS 1. Hace posible la conservación del número de cromosomas de generación en generación en organismos que se reproducen sexualmente. 2. Contribuye de manera significativa a aumentar la VARIABILIDAD GENÉTICA: El nùmero de combinaciones de cromosomas es muy grande (en humanos, la probabilidad de obtener un gameto formado por cromosomas de origen paterno es de (½)22 = 1/4194304. En general, para n parejas de cromosomas: P() = ( ½ )n-1 ) La recombinación de rasgos paternos y maternos en los gametos hace que el número de combinaciones sea “infinito” (en el hombre, el promedio de recombinaciones por cromosoma es entre 2 y 3 y en lugares diferentes) https://image.slidesharecdn.com/hombresigualespornaturaleza-140908082307-phpapp01/95/hombres-iguales-por-naturaleza-1638.jpg?cb=1410164666 https://image.slidesharecdn.com/somosdiversosperoiguales-150220173954-conversion-gate02/95/somos-diversos-peroiguales-1-638.jpg?cb=1424895385 DETERMINACIÓN DEL SEXO En el sexo masculino la pareja de cromosomas sexuales está formada por un cromosoma X y uno Y, siendo el genotipo cromosómico XY, mientras que en el sexo femenino ambos cromosomas son X, siendo el genotipo cromosómico XX. ¿Qué importancia tiene este conocimiento para el análisis de la transmisión de los genes y caracteres en el Humano? · El cromosoma Y está involucrado con la determinación del sexo, este cromosoma contiene genes específicos para la diferenciación de la gónada primitiva hacia la formación de un testículo y también genes relacionados con la espermatogénesis. Solamente una pequeña porción de genes del cromosoma Y son homólogos con el cromosoma X. Estas porciones homólogas están localizadas en el extremo terminal de los brazos cortos de ambos cromosomas, esta homología les permiten mantenerse unidos durante la meiosis · https://thumbs.dreamstime.com/b/s%C3%ADmbolos-de-sexo-hembravar%C3%B3n-del-g%C3%A9nero-del-muchacho-y-de-la-muchacha-17205419.jpg El sexo cromosómico se establece en el momento de la fecundación: en humanos, los machos son XY y las hembras XX. La dotación cromosómica determina cómo se desarrollará el individuo, qué órganos reproductores desarrollará. Los órganos empiezan en una fase de gónada indiferenciada (es una gónada sin células gametogénicas). En un momento determinado del desarrollo embrionario, la gónada se coloniza por células germinales primordiales, que darán lugar a las células gametogénicas. Estás células no determinan el desarrollo de la gónada, pero son necesarias para la diferenciación sexual del individuo Esta diferenciación se produce gracias al gen SRY del cromosoma Y (gen conmutador del sexo),ya que es este gen el que “escoge” el camino a seguir, haciendo que se desarrolle el tejido testicular. No obstante, y aunque en ausencia del gen SRY se dé un desarrollo femenino por defecto, hay situaciones en las que el camino a seguir se frustra total o parcialmente, dando lugar a los individuos hermafroditas verdaderos, con tejido ovárico y testicular presentes simultáneamente en el individuo. . http://1.bp.blogspot.com/-bRzAXcL64_s/UGwH8eRauPI/AAAAAAAAAUU/TXzEzF9YdYo/s1600/Sry.jpg A fines de la 7ª semana del desarrollo (considerada a partir de la fecha de última menstruación), en el individuo XY las crestas gonadales se diferencian formando los testículos fetales Cuando se expresa el gen SRY (unido a SOX9), se presenta la proteína antigénica H-Y que induce el desarrollo del testículo (sexo gonadal). El testículo produce una serie de hormonas que hacen que el resto del sistema genital se desarrolle de forma apropiada, formando el resto de órganos reproductores (sexo fenotípico). Los testículos secretan dos hormonas, hormona ani-Mülleriana y testosterona, cuya acción provoca la masculinización de los esbozos de los órganos genitales internos y externos, que no mostraban hasta entonces diferencias entre los sexos. Si no existe el cromosoma Y, el gen SRY y, por consiguiente, la proteína H-Y, siempre hay un desarrollo gonadal hacia hembra https://encrypted-tbn0.gstatic.com/images?q=tbn:ANd9GcRoXZjshfWJ_c5YZeydsF4VvQ-GOQ4fdZ1v2g&usqp=CAU En individuos XX, la ausencia de SRY resulta en un aumento de los niveles de DAX1 en la gónada, que se diferencia en sentido ovárico En el sexo femenino, ante la ausencia de hormona anti-Mülleriana (AMH), los conductos paramesonéfricos de Müller forman las tubas uterinas, el útero y el tercio superior de la vagina. Los conductos de Wolff degeneran en el feto XX por falta de andrógenos, en tanto que los conductos de Müller El gen SRY se encuentra en el brazo corto del cromosoma Y, más concretamente se localiza en la región Yp11.3, constituida por un solo exón, que está muy próxima a la región seudoautosómica. A veces, erróneamente, el gen SRY entra en un proceso de entrecruzamiento meiótico entre el Y y el X, y se transfiere a un cromosoma X, haciendo que aparezca la fórmula XX con fenotipo masculino GENES ASOCIADOS AL DESARROLLO SEXUAL 1 GEN SOX9 Este gen está localizado en el cromosoma 17q24.325.1 y funciona como factor de transcripción. Tiene una participación crucial en la diferenciación de la gónada masculina 2 GEN WNT Este gen se encuentra en 1p31-35 y, su producto, es una molécula de señalización. En el sexo femenino 46,XX, WNT regula la expresión de DAX1, que suprime la expresión de SOX9 u otros genes masculinizantes. En el sexo 46,XY, SRY suprime la acción de WNT y de DAX1 y, por lo tanto, se da diferenciación testicular. 3 GEN DAX1 Este gen se localiza en Xp21.3-21.2 y codifica una proteína ácida sin dominio para la unión al DNA. La duplicación del locus DAX1 se asocia a sexo reverso XY. CASO CLÌNICO El gen ubicado en el Yp al que se llamó gen SRY, cercano a este gen se encuentra una región pseudoautosómica en la que se realiza intercambio de material genético durante la meiosis, entre el cromosoma Y y el cromosoma X, en el espermatogonio, proceso que se conoce como entrecruzamiento o "crossing over". Al darse el entrecruzamiento entre los cromosomas X e Y, algunas veces ocurría intercambio del gen SRY entre estos cromosomas, ocurriendo pérdida del gen por parte del cromosoma Y y ganancia del mismo por parte del cromosoma X, explicándose el por qué individuos XX lograban desarrollar testículos Así como mujeres fenotípicas con cariotipos XY no los desarrollaban producido por mutaciones en el gen SRY O en una falta de estimulación o una insensibilidad de la célula blanco hacia la hormona androgénica. https://encrypted-tbn0.gstatic.com/images?q=tbn:ANd9GcROYgE7mVZ46TMCgIazOmy_JaxhLSFgbH2ECg&usqp=CAU
