Inflamación: Mediadores y Vías Inflamatorias

Cuando existe una exposición de los tejidos a determinados agentes que producen daño
celular tenemos la activación de los mediadores inflamatorios derivados de llama y muchos
de ellos dependen de la activación del factor Hageman o llamado factor 12. Y de la
activación de este factor tenemos la activación del sistema de coagulación que va a generar
un estado protrombótico
También tenemos la activación de las vías calicreínas para la formación de quimioquinas
que tienen un efecto vasomotor y la activación de plasmina gracias al rol plasminógeno para
la respuesta de fibrinolisis y la generación de productos de degradación de fibrina que actúa
también como mediadores inflamatorios y la activación del sistema del complemento para
la formación de anafilotoxinas que tienen efecto quimiotáctico
Aparte de este efecto quimiotáctico, las anafilotoxinas pertenecen a la respuesta del
complemento que va generar o participar en la respuesta de opsonización de las bacterias
es decir, la fracción fundamental C5 hasta la fracción C9 del complemento va a formar el
complejo de ataque de membrana en la respuesta inflamatoria secundaria a las infecciones
bacterianas y el complejo de ataca de membrana en este proceso de opsonización va a
determinar la lisis celular bacteriana de las bacterias que estas provocando la respuesta
inflamatoria
Las anafilotoxinas tienen múltiples efectos importantes para la respuesta inhume
secundaria a la inflamación de origen bacteriano, estas tienen efectos quimiotácticos y de
estímulo de la respuesta inmune activadas en otro contexto son capaces de regular o contra
regular la respuesta inmune
Ejemplo: la respuesta citotóxica cuando se llega a la base de resolución de la respuesta
inflamatoria para que los linfocitos (aquí hicieron una consulta y se perdió el hilo de lo que
decía el profe)
Además las anafilotoxinas estimulan a los mastocitos en la respuesta inflamatoria inicial
cuando hay liberación de estamina como primer mediador de la respuesta vascular de la
respuesta inmune y a la síntesis de leucotrienos que tienen efectos en la contracción del
musculo liso vascular y en la permeabilidad vascular y además las anafilotoxinas activan las
células de los tejidos múltiples células en los tejidos como células endoteliales, residentes
del tejido, células inflamatorias que están llegando al tejido inflamado y aparir de ahí como
efecto de las anafilotoxinas vamos a tener los proceso de ciclo-oxigenación y lipooxigenacion a partir del ácido araquidónico que van a producir determinados efectos
dependiendo del tipo celular que este siendo activado en cada momento
También como efecto final de las anafilotoxinas además de las respuestas quimiotácticas y
las respuesta inmune que tienen tendremos cambios en la respuesta vascular. En general
las anafilotoxinas cuando existe una inflamación con estimulo de anafilotoxinas tendremos
una respuesta de contracción del musculo liso y vascular además de otras localidades,
entonces tendremos respuestas de
-contracción del musculo liso vascular y de otras localizaciones
-Tendremos respuestas de vasoconstricción y en el caso del musculo liso bronquial
(broncoconstricción) y respecto a la respuesta vascular inflamatoria el efecto que interesa
partir de la activación de los leucotrienos dependientes de las anafilotoxinas es el aumento
de la permeabilidad muscular con un mayor edema manteniendo la permeabilidad vascular
aumentada
Como efecto de las anafilotoxinas mencionamos la activación de las células de los tejidos
para los mecanismos de ciclo-oxigenación y lipo-oxigenacion para esto vamos a mencionar
que dentro de los mediadores inflamatorios tenemos algunos metabolitos biológicamente
activos derivados del ácido araquidónico como los prostanoides, leucotrienos que
participan en esas vías de inflamación
El ácido araquidónico de las membranas cuando ha sido activado por las anafilotoxinas es
metabolizado de forma subsecuente
1- Formación de mediadores inflamatorios citoquinas, quimiocinas, activación de
mafilotixina y activación de las células estas pueden ser células epiteliales o inflamatorias o
del tejido en sí, van a activar sus membranas y vamos a tener metabolización del ácido
araquidónico. El ácido araquidónico es subsecuentemente metabolizado por otras enzimas
dentro de las más importantes para generar los prostanoides están las ciclo-oxinenasa uno
y dos
La ciclooxigenasa 1: es la que se expresa de manera constante o constitutiva por la mayoría
de las células y cuando existe esta activación inflamatorio o mediada por anafilotoxinas
aumenta sus concentraciones es una encima central en la síntesis de prostaglandinas y
hacia la formación de tromboxanos
Las prostaglandinas tienen varios efectos biológicos importantes por ejemplo en la mucosa
gástrica estas son importantes para proteger la barrera mucosa gástrica de la lesión acidopéptica para mantener una buena irrigación de la mucosa gástrica cosa que las células de
esta puedan hacer mitosis constantemente para renovarse y de esta forma generar
protección del estómago, ante esta lesión pueda mantener un buen nivel de mitosis,
regulan el mecanismo de balance hidroelectrolítico en la célula
La ciclo-oxigenasa 2: es inducible es decir está en concentraciones bajas pero cuando hay
una respuesta inflamatoria se induce esta, y aumenta su concentraciones y por lo tanto
aumenta la metabolización del ácido araquidónico. Es la principal fuente de prostanoides
en la acción inflamatoria. El estímulo de inducción es la respuesta inflamatoria, es decir,
cuando hay una respuesta inflamatoria se concentra en mayor cantidad
La ciclo-oxigenasa 2 a ser precursor de todas las prostaglandinas que es H2 y esta es el
sustrato para la producción de los otros prostanoides
Importante
¿Cuál va a ser el perfil de la producción de prostanoides, cuanto y cuales tipos se van a
producir durante la respuesta inflamatoria?
Depende básicamente del tipo de células que estén presentes en se momento y del estado
de activación
-Por ejemplo (cuadro morado que esta aproximación)
la prostaciclina: induce vaso dilatación, broncodilatación e inhibe la respuesta inflamatoria
y hay otros prostanoides como
Tromboxano A2: que es vaso-constrictor, bronco-constrictor y aumenta la respuesta
inflamatoria
-Algunas prostaglandinas por ejemplo
La prostaglandina E2: es bronco dilatadora
La prostaglandina F2 alfa: es bronco constrictora
¿Entonces tenemos efectos que pueden ser biológicamente contradictorios a esto va
esta explicación ¿de qué depende de que haya un determinado perfil de activación de
prostaglandinas?
Depende básicamente del tipo celular que esté presente en cada momento de la respuesta
inflamatoria y de su nivel de activación. De eta forma para producir prostaglandina B2
deriva de los mastocitos, la prostaglandina H2 depende de la activación de macrófagos
Citocinas: son un grupo de proteínas de bajo peso molecular con acción hormonal es decir,
dentro de la respuesta inflamatoria tiene un rol de hormonas porque tiene funciones
autocrinas paracrinas y endocrinas son como hormonas
La mayoría de estas se producen en los sitios de inflamación, las citoquinas que se producen
en sitos de lesión tisular cuando hay inflamación son moduladoras de la respuesta
inflamatoria participan en la respuesta inicial en la permeabilidad vascular hasta a fase de
resolución y reparación desde el inicio de la respuesta inflamatoria hasta el apocalipsis,
desde el inicio al fin la célula central en el rol que van a cumplir las citoquinas pro
inflamatorias es le macrófago
Es la célula central en el rol de las citoquinas, el lipopolisacáridos es una molécula que se
deriva de la membrana celular de bacterias gran negativas y el lipopolisacáridos es uno de
los mas potentes activadores de macrófagos y de células endoteliales y de neutrófilos. El
lipopolisacáridos activa estas células mediante los sectores directamente o una proteína
especifica que esta en el plasma L.P.S proteína de unión al lipopolisacáridos y este estimula
a las células inflamatorias para la producción de citoquinas
Las citoquinas que derivan del macrófago modulan la fundamentalmente la adhesión de
células blancas a la célula endotelial producen más síntesis de citoquinas, producen
síntesis de otros mediadores, estimulan la síntesis de más quimioquinas y producen
respuesta de especies reactivas de oxígeno en la célula endotelial
Esto último es importante: para la activación de los neutrófilos, para la respuesta
inflamatoria aguda cuando comienzan a adherirse a la célula endotelial
Neutrófilo: el factor de necrosis
tumoral a la índice la primera
activación del neutrófilo cuando
se esta adhiriendo a la célula
endotelial y genera agregación
del neutrófilo antes de la
translocación y también el factor
de necrosis tumoral son los
principales
mediadores
o
estímulos para la respuesta de
fase aguda cuando la reacción
inflamatoria local comienza a
tener efectos sistémicos
El efecto endocrino más
importante es la mediación de la
respuesta de fase aguda, genera
fiebre, molestar general, derivan
en efectos como taquicardia,
shock estimulan la libración de
hormonas de estrés
Dirigen o estimulan la migración de células inflamatorias hacia el tejido inflamado este
proceso se llama quimiotaxis, la acumulación de células en el sitio de inflamación requiere
que estas células se movilicen desde el intravascular al espacio extravascular hasta el
extracelular. Las quimioquinas son una familia grande y que controlan el movimiento de los
leucocitos tanto en la respuesta inflamatoria como en la respuesta inmune son el factor
más importante en el caso de la respuesta inflamatoria aguda para la quimiotaxis de
neutrófilos, es decir, en el tejido inflamado se produce liberación de citoquinas y de
quimioquinas producen un gradiente entre el intravascular y el extra celular y los neutrófilos
se van a mover una vez que se adhieren van a seguir este gradiente en dirección al sitio de
inflamación.
Las quimioquinas interactúan con receptores asociados a proteínas G en las células blancos
y son producidas constitutivamente después de ser inducidas en respuesta inflamatoria y
la diversidad de respuestas que ocurren partir de las quimioquinas dependen del tipo de
células que este siendo actividades y de las células blanco que van a tener distintos
receptores y características en la señalización intracelular
Existen dos familias de quimioquinas
1- Están las quimioquinas inflamatorias: que sintetizan a partir de toxinas bacterianas y
que se sintetizan secundariamente por parte de las células endoteliales en respuesta a la
citoquina derivadas del macrófago
2- Quimioquinas constitutivas: se regulan corriente arriba es decir, aumenta su secreción
en respuesta a la inflamación y lo que hace es estimular la migración de linfocitos hacia los
tejidos linfoides durante la respuesta inmune
Cada una de las células en el cuadro cumplen una función específica pero también hay
mucha redundancia biológica ente algunas funciones, es decir, la respuesta inflamatoria
aguda comienza a terminar cuando los neutrófilos que emigraron al tejido inflamado
experimentan apoptosis y los neutrófilos experimentan apoptosis cuando ya han fagocitado
todo lo que haya que fagocitar ya sea bacterias o detritos celulares de tejido dañado
Separan el ambienta intra y extra vascular y en el cao de la respuesta anti inflamatoria estas
células son importantes agentes que producen moléculas que van a mantener la vaso
dilatación y la permeabilidad capilar aumentada
Las células endoteliales son los controladores del reclutamiento de las células
inflamatorias, estas células pueden facilitar o inhibir la perfusión de los tejidos con su efecto
vaso motor y puede facilitar o inhibir la migración de leucocitos hacia el tejido inflamado
De la célula endotelial también derivan factores derivados del ácido araquidónico
Ejemplo: tromboxano este estimula la célula endotelial, aparte esta célula produce
moléculas similares a la heparina y produce trombomodulina que inactivan la cascada de
desactivación
También produces factores fibrinolíticos como por ejemplo el activador del plasminógeno
tipo tisular (T-PA) y este derivado del endotelio promueve actividad fibrinolítica y esta
produce productos de degradación de fibrina que también actúan como mediadores pro
inflamatorios y el endotelio también tiene moléculas anti coagulantes pero también
produce efecto pro trombóticos
Participan no solo en la respuesta inflamatoria aguda si no que también en la respuesta
inflamatoria crónica. Los monocitos al igual que los neutrófilos se originan en la medula
ósea circulan en la sangre y en respuesta a moléculas de adhesión de la célula ecuatorial y
a la gradiente de quimioquinas migran al tejido y se transforman en macrófagos residentes
En respuesta cuando existen mediadores pro inflamatorios ya sea derivados de plasma o
derivados de células los monocitos y macrófagos comienzan a acumular en el sitio de
acumulación deben fagocitar. Fagocitan bacterias o detritos celulares
Además producen mediadores vaso activos producen prostaglandina, leucotrienos, factor
activante de plaquetas y también la citoquina anti inflamatoria
El macrófago es central en el cambio entre la respuesta inflamatoria aguda y crónica en los
outcomes de la respuesta inflamatoria aguda, ya sea, hacia la reparación o a una respuesta
inflamatoria crónica
Este macrófago tiene que cumplir un rol que dependerá del fenotipo que se le induzca a
esta macrófago y el fenotipo dependerá del ambiente de citoquinas que encuentre este
macrófago en el tejido al cual migro
-Si este macrófago encuentra un ambiente donde hay:
➢
➢
➢
➢
interferón
Lipopolisacárido
factor de necrosis tumoral,
interleuquina 1
Es decir, si se encuentra con un ambiente de citoquinas pro inflamatorias se va a
transformarse en un macrófago de tipo 1 o clásico y este va a:
➢
➢
➢
➢
promover respuestas de linfocitos per 1
promueve presentación de antígenos
facilita la cicatrización de heridas
produce especies reactivas de oxígeno
interleuquina 12 y 23
Los mastocitos: son los de los primeros que
comienzan a generar una permeabilidad
vascular y del cambio del tono del musculo
liso entones estos tiene receptores de
membrana para inmunoglobulina de tipo E.
los mastocitos están bien distribuidos en el
tejido conectivo y son especialmente
prevalentes en algunas mucosas como las de
la vía aérea o las del gastrointestinal
Basófilos: son más células de circulación,
cuando detectan moléculas de adhesión o
gradiente quimiotáctico por quimerinas
migran al tejido
También circulan en la sangre y se reclutan en los tejidos, son característicos de las reacción
inflamatorias de hiper sensibilidad mediadas por hemoglobina de tipo E, por ejemplo, en
las respuestas de alergia y asmática
Los Eosinófilos tienen leucotrienos, tienen factor activante de plaquetas, entre otros y
también expresan en su superficie receptores de inmune globina de tipo A
Son una importante fuente de mediadores pro inflamatorios
La activación de plaquetas tiene mucho sentido biológico porque algunos de los productos
de su gránulos como por ejemplo el factor de crecimiento derivado de plaqueta de los
gránulos alfa es un factor que será muy importante para la respuesta de reparación esto
tiene un correlato clínico bien importante porque:
Hay pacientes que tienen trastornos de las homeostasia producto de trastornos de la
agregación plaquetaria y que tiene trastornos en la coagulación y producto de ello estos
pacientes tiene mala cicatrización
Circulan en la sangre y provienen de la medula ósea, estos experimentan varios procesos
que les permite entran en el tejido inflamado
➢
➢
➢
➢
marginación
rodaje
activación
adherencia a la pared vascular
Cuando estas etapas se cumplen el neutrófilo puede translocar desde el humen vascular
hacia el espesor del tejido y ahí van a cumplir su función:
➢ fagocítica
➢ van a degranular
➢ generan especies reactivas de oxigeno
Tenemos nuestro neutrófilo está en circulación, primera etapa activación endotelial, activa
el endotelio por parte del mastocito a través de la histamina.
El neutrófilo que estaba circulando libre ya no lo es porque se une al endotelio ya activado
y ahí comienza el rodaje pero no hay una adhesión firme porque en la superficie de la célula
endotelina hay moléculas de activación de la familia de las selectinas y luego el neutrófilo
cuando se acerca a la célula endotelial comienza a detectar este gradiente de quimioquinas
estas han sido producidas por estas células y estaban unidad a la matriz extracelular
Cuando el neutrófilo detecta esto y hay mediadores pro inflamatorios, dice hay una
inflamación y necesito neutrófilos y cuando el endotelio dice esto detiene la producción de
celestinas en su superficie y comienza a producir integrinas. Se produce un shift entre el
rodaje y este estimulo de las células endoteliales producto de las citoquinas y mediadores
pro inflamatorios
Cuando se produce este anclaje dado que el endotelio esta produciendo ICAM y VCAM el
neutrófilo dice aquí me quedo, detecta el gradiente de quimioquinas porque esta
aumentando la respuesta inflamatoria y el neutrófilo en el aspecto lateral de la célula
endotelial se une a otras moléculas de adhesión: PECAM 1 y las proteínas JAM y CD-47 y
cuando estas se unen a la membrana del neutrófilo se estura y este puede ingresar al tejido
En la superficie la adhesión firme del neutrófilo se da con estas moléculas que son ICAM y
VCAM y la traslocación se da cuando la membrana del neutrófilo se estira en el aspecto
lateral de la célula endotelial cuando se une a Pecan, Jam y a proteínas como CD-99 O CD47 pudiendo así entrar al tejido