1 Comisión de Farmacia y Terapéutica INFORME DE EVALUACIÓN

Comisión de Farmacia y Terapéutica
INFORME DE EVALUACIÓN DE MEDICAMENTOS
1. SOLICITUD DEL FÁRMACO(1)
Principio activo: eplerenona
Nombre de la especialidad: inspra, elecor
Forma farmacéutica: comprimidos con cubierta pelicular.
Presentaciones: 25 y 50 mg.
Indicación para la que se solicita: tratamiento de pacientes estables con
disfunción ventricular izquierda (fracción de eyección del ventrículo izquierdo,
FEVI ≤40%) y signos clínicos de insuficiencia cardiaca (IC) después de un
infarto reciente.
Servicio Solicitante (facultativo): Servicio de Cardiología (Dr. Vicente Barriales).
Fecha de elaboración del informe: 25/03/2006
2. INDICACIONES AUTORIZADAS(1)
Está indicado añadido a la terapia estándar incluyendo beta-bloqueantes, para
reducir el riesgo de mortalidad y morbilidad cardiovascular en pacientes estables
con disfunción ventricular izquierda (FEVI ≤40%) y signos clínicos de IC
después de un infarto reciente.
3. ACCIÓN FARMACOLÓGICA(1)
Grupo farmacoterapéutico C03DA: Antagonistas de la aldosterona.
Eplerenona presenta una selectividad relativa para unirse a los receptores
mineralocorticoides humanos recombinantes, comparada con su afinidad por los
receptores glucocorticoides humanos recombinantes, receptores androgénicos y
de progesterona. Eplerenona impide la unión de aldosterona, hormona clave en el
sistema renina-angiotensina aldosterona (SRAA), que está involucrada en la
regulación de la tensión arterial y la fisiopatología de la enfermedad
cardiovascular.
Eplerenona ha demostrado producir aumentos sostenidos en la renina
plasmática y la aldosterona sérica, debido a la inhibición de la regulación
mediante retroalimentación negativa de la aldosterona sobre la secreción de
renina.
En cuanto a la farmacocinética, se desconoce la biodisponibilidad absoluta de
eplerenona. Las concentraciones máximas en plasma se alcanzan después de
aproximadamente dos horas. Tanto las concentraciones plasmáticas máximas,
como el área bajo la curva son proporcionales a la dosis, para dosis de 10 a 100
mg. Se alcanza el estado estacionario en dos días. La absorción no se ve afectada
por alimentos.
La unión a proteínas plasmáticas está en torno a un 50%. El volumen aparente
de distribución es 50(±7 L).
1
El metabolismo está mediado fundamentalmente por el CYP3A4. No se han
identificado metabolitos activos en el plasma. Se recuperó menos de un 5% de la
dosis de eplerenona como fármaco inalterado en orina y heces. Después de una
única dosis oral de fármaco radiomarcado, aproximadamente un 32% de la dosis
se excretó en heces y aproximadamente un 67% se excreto en orina. La semivida
de eliminación de eplerenona es de 3 a 5 horas. El aclaramiento plasmático
aparente 10 L/h.
4. POSOLOGIA(1)
La dosis de mantenimiento recomendada de eplerenona es de 50 mg una vez al
día. El tratamiento debe iniciarse con 25 mg una vez al día e incrementarse hasta
la dosis óptima de 50 mg al día preferiblemente en cuatro semanas, teniendo
presente el nivel de potasio sérico. No debe iniciarse el tratamiento en aquellos
pacientes con niveles de potasio >5 mmol/L. Deben conocerse los niveles de
potasio antes de iniciar el tratamiento con eplerenona, en la primera semana y al
mes de instaurarse la terapia con el fármaco. También se han de programar
controles periódicos de potasio según necesidades.
5. EFICACIA CLÍNICA
Ensayo clínico pivotal EPHESUS(2) :
Diseño: multicéntrico internacional aleatorizado, doble ciego frente a
placebo.
Población:
Criterios de inclusión: infarto agudo de miocardio (IAM) 3-14 días previo y
FEVI≤40%.
Criterios de exclusión: uso de diuréticos ahorradores de potasio, creatinina
sérica >0.5 mg/dL (220 mmol/L) y K sérico>5.0 mmol/L.
RESULTADOS A LOS 30 DÍAS(3)
Variable evaluada en el
estudio
Resultados principales:
-Muerte por cualquier
causa
-Muerte
por
causas
cardiovasculares
u
hospitalización
por
eventos cardiovasculares
Eplerenona
N=3319
Placebo
N=3313
RAR (IC 95%)
p
NNT
107 (3.2%)
153 (4.6%)
1.4% (05 a 2.3)
0.004 72 (44-201)
287 (8%)
329 (9.9%)
1.9% (0.5 a 3.3)
0.002 54 (31-201)
2
RESULTADOS A LOS 16 MESES
Variable evaluada en el Eplerenona 25 mg
Placebo
estudio
N=3319
N=3313
Resultados principales:
-Muerte por cualquier 478 (14.4%)
554 (16.7%)
causa
-Muerte
por
causas 885 (30%)
993 (30%)
cardiovasculares
u
hospitalización
por
eventos cardiovasculares
Resultados secundarios de
interés:
1829 (55.2%)
-Muerte por cualquier 1730 (52.1%)
causa u hospitalización
-Muerte
por
causas 407 (12.3%)
483 (14.6%)
cardiovasculares
-Hospitalización
por 606 (18.3%)
649 (19.6%)
eventos cardiovasculares
Resultados por subgrupos (Informe CEDER de la FDA)(4)
Mortalidad todas las
causas
EDAD
-Edad<75 años
315/2236 (14.1%)
277/2390 (11.6%)
121/451 (26.8%)
137/523 (26.3%)
-Edad≥75 años
OTROS
14%
-Pacientes no hipertensos 14%
15%
-pacientes diabéticos sin 16%
IC (25 d)
-Pacientes con I renal
42%
42%
(Clcr>30)
(*) IC 95% y el NNT aparecen en la tabla sólo si p<0.05
RAR (IC 95%)*
p
NNT*
2.3% (0.6 a 4.1)
0.008 44 (25-167)
3.3% (1.1 a 5.5)
0.002 31 (19-91)
3.1% (0.7 a –5.5)
0.02
2.3% (0.7 a 4.0)
0.005 44 (26-143)
1.3% (-0.6 a 3.2)
ns
No aplicable
3.2% (0.6 a 4.6)
0.4% (-6 a 5.1)
s
ns
41 (3-167)
No aplicable
0%
-1%
ns
ns?
No aplicable
No aplicable
0%
ns
No aplicable
33 (19-143)
6. SEGURIDAD: REACCIONES ADVERSAS E INTERACCIONES(1)-(3)
Reacciones adversas
Las reacciones adversas descritas a continuación proceden de los ensayos clínicos
realizados.
• Frecuentes (>1/100 y <1/10): hipercalcemia, mareos, cefaleas,
hipotensión, diarrea, náuseas, función renal anormal.
• Poco frecuentes (>1/1000 y <1/100): eosinofilia, insomnio, fibrilación
auricular, insuficiencia cardiaca izquierda, infarto de miocardio,
hipotensión postural, trombosis arterial de miembros inferiores, prurito,
aumento sudoración, astenia, malestar, flatulencia, náuseas.
3
EFECTOS ADVERSOS(2)
Variable evaluada en el Eplerenona
estudio
N=3307
-Hiperpotasemia
grave
(≥6 mmol/L)
-Hipopotasemia
grave
(≤3.5 mmol/L)
-Alteración
gastrointestinal
-Alteración metabólica o
nutricional
Hiperpotasemia
Hipoglucemia
Hipopotasemia
Hiperuricemia
-Alteración en hombres
Ginecomastia
Impotencia
-Alteración en mujeres
Dolor mamario
Placebo
N=3301
RAR (IC 95%)*
p
NNH O NND
180/235 (5.5%)
126/33237 (3.9%)
1.6% (0.6 a 2.7)
0.002
61 (38-167)
273/531 (8.4%)
424/3237 (13.1%)
-4.7% (-3.2 a-6.2)
<0.001 -22 (-17 a –32
659 (19.9%)
583 (17.7%)
2.3% (0.4 a 4.1)
0.02
45 (25-250)
568 (17.2%)
113 (3.4%)
20 (0.6%)
15 (0.5%)
87 (2.6%)
59 (2.5%)
12 (0.5%)
21 (0.9%)
17 (1.8%)
1 (0.1%)
635 (19.2%)
66 (2%)
35 (1.1%)
49 (1.5%)
111 (3.4%)
65 (2.8%)
14 (0.6%)
20 (0.9%)
17 (1.7%)
3 (0.3%)
-2.1% (0.2 a –3.9)
1.4% (0.6 a 2.2)
-0.5% (0.1 a –1)
-1% (0.6 a –1.5%)
-0.8%
-0.3%
-0.1%
0%
0.1%
-0.2%
0.03
<0.001
0.04
<0.001
ns
ns
ns
ns
ns
ns
49 (26-500)
-71(-46 a -167)
194(100a >1000)
98 (67-167)
No applicable
No aplicable
No aplicable
No aplicable
No aplicable
No aplicable
(+) RAR y NNT con IC 95 % aparece en la tabla sólo si p<0.05
Interacciones
Inhibidores potentes (itraconazol, ketoconazol, ritonavir, nelfinavir) y leves o
moderados (amiodarona, verapamilo, diltiazem, fluconazol) de CYP3A4
producen interacciones farmacocinéticas significativas con aumentos de orden
ascendente del área bajo la curva de 441% y 98-187%, respectivamente.
Digoxina y warfarina se deben manejar con precaución cuando estos fármacos se
dosifican cerca del límite superior del rango terapéutico.
7. CONDICIONES DE DISPENSACIÓN
R: Dispensación con receta médica
8. COSTE
Coste tratamiento/día y coste de tratamiento completo(euros) en comparación
con la terapia de referencia o alternativa a dosis usuales queda reflejada en la
siguiente tabla.
Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativas
Medicamento B
Medicamento A
Eplerenona 50 mg Espironolactona 25 mg EFG
PVP+IVA unitario (Euros)
Coste mensual (Euros)
Coste anual(Euros)
Coste incremental respecto
al de referencia
Mensual (Euros)
Anual (Euros)
90
1095
0.086
2.58
30.96
1064
87.6
Terapia de referencia
Terapia de referencia
3
4
9. VALORACIÓN
La eplerenona ha demostrado una disminución de la mortalidad en pacientes
postinfartados con disfunción ventricular izquierda e IC, al asociarlo al
tratamiento estándar con IECA o ARA II. Es un fármaco con un margen
terapéutico estrecho debido a los efectos adversos muy graves y al gran número
de fármacos con los que interacciona, al igual que le sucede a la espironolactona.
Por ello, hay que monitorizar muy estrechamente ( función renal y niveles de
potasio) a los pacientes con esta medicación y tenerlo en cuenta a la hora de
instaurar cualquier nuevo tratamiento.
A continuación, se presentan los datos correspondientes a la comparación
indirecta de eplerenona y espironolactona, para ello se ha utilizado el estudio
RALES(5) (espironolactona) y el estudio EPHESUS (eplerenona).
Características de los pacientes del estudio
Características basales Estudio RALES
de los pacientes
Espironolactona
Insuficiencia
cardiaca
crónica grave
NYHA I
0%
NYHA II
0.4-0.5%
NYHA III
69-72%
NYHA IV
27-31%
FEVI*
(25±7)%
CRITERIO FEVI
≤35%
*8% de diferencia entre la media de FEVI de EPHESUS
Estudio EPHESUS
Eplerenona
Infarto de miocardio reciente
29.1%
52%
16.5%
1.5%
(33±6)%
≤40%
y RALES
El RALES exige como criterio de inclusión una puntuación en la escala NYHA
de II-IV. En el EPHESUS encontramos clases I-IV.
En en el RALES se incluyeron pacientes con IC severa por IAM, ya que más del
50% de los pacientes del RALES tienen IC por causas isquémicas. Entre los
criterios de exclusión está la angina inestable, pero no angina estable ni infarto,
por tanto buena parte de los pacientes del RALES tendrían IC severa por infarto.
RESULTADOS DE EFICACIA
EPHESUS
Grupo tratado con Grupo placebo
Variable evaluada en el eplerenona
N=3313
estudio resultados a los 16 N=3319
meses
-Muerte por cualquier
causa
-Muerte
por
causas
cardiovasculares
-Hospitalización
por
eventos cardiovasculares
RALES
Variable evaluada en el
estudio resultados a los 16
meses
-Muerte
causa
por
14.4%(13.2-15.6)%
16.7%(15.5-18)%
Riesgo absoluto p
NNT
de riesgo (RAR)
o
diferencia
absoluta
de
riesgo
2.3%(0.6-4.1)%
0.008 44(25-167)
12.6%(11.1-13.4)%
14.6%(13.4-15.8)%
2.3%(0.7-4)%
0.005 44(26-143)
18.3%(16.9-19.6)%
19.6%(18.2-20.9)%
1.3%(-0.6-3.2)%
0.009 No aplicable
Grupo tratado con Grupo placebo
espironolactona
N=841
N=822
cualquier 34.5%(31.3-37.8)%
45.9%(42.5-49.2)%
Riesgo absoluto p
de riesgo (RAR)
o
diferencia
absoluta
de
riesgo IC 95%
11.3%(6.4-16)% s
NNT
9(7-15)
5
-Muerte
por
causas 29.9%(26.8-33.1)%
cardiovasculares
-Hospitaluización
por 45.9%(42.5-49.3)%
eventos cardiovasculares
38.9%(35.6-42.2)%
6%(4.4-13.5)%
s
12(8-23)
53.5(49.9-56.5%)
7.4%(2.6-12.2)%
s
14(9-39)
Los grupos placebo de ambos estudios tienen una mortalidad muy diferentes y
sus intervalos de confianza (95%) no se solapan, por tanto las poblaciones
estudiadas en ambos grupos no son equivalentes. En el estudio RALES, los
pacientes serían más graves, y el efecto de la espironolactona medido en forma de
RAR y NNT es muy superior al efecto de la eplerenona en el EPHESUS.
En cuanto al perfil de seguridad se observa más riesgo de hipercalcemia grave
con eplerenona, lo que obliga a un seguimiento estricto. El riesgo de
ginecomastia a largo plazo es mayor con espironolactona.
Si observamos los subrupos dentro de la mortalidad global, tenemos:
• Son dudosos los beneficios de eplerenona en mujeres, pacientes sin
hipertensión previa o con presión de pulso <45 mmHg.
• En pacientes con IAM+IC y FEVI 35-40% la administración de eplerenona
no ha mostrado una reducción del riesgo apreciable. En éstos es fundamental
optimizar la terapia de la cardiopatía isquémica (betabloquente+IECA o ARA
II+antiagregante+estatina si procede).
• Los pacientes con IAM+ IC y FEVI<35%, que presentan buen estado
funcional (NYA I-III) podrían beneficiarse del tratamiento con eplerenona,
asegurándose previamente de que reciben una terapia optimizada de la
cardiopatía isquémica (beta bloqueante, IECA o ARA II, antiagregante y
estatina si precisa) y controlando niveles de potasio.
En base a todo esto eplerenona puede tener un papel si se restringiera al
tratamiento de pacientes estables con disfunción ventricular izquierda
(FEVI≤35%) y signos clínicos de IC clase NYHA I-II, después de un infarto de
miocardio reciente
La inclusión de eplerenona para su uso en el Hospital sería irrelevante en
relación con el gasto global, pero podría tener una repercusión muy importante en
Atención Primaria, por lo que se ha de evitar su uso indiscriminado en lugar de
espironolactona.
10. BIBLIOGRAFÍA
(1) Ficha técnica Inspra. Pfizer.
(2) Pitt B, Remme W, Zannad F, Neaton J, Martínez F, Roniker B et al.
Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular
dysfunction after myocardial infarction. Engl J Med. 2003 Apr 3;
348(14):1309-21.
(3) Pitt B. Sudden death in patients with myocardial infarction.
N Engl J Med. 2005 Sep 22;353(12):1294-7; author reply 1294-7.
(4) Informe CEDER de la FDA.
http://www.fda.gob/cder/foi/nda/2003/21/437s002_inspra.lbl.htm
http://www.fda.gob/cder/foi/label/2003/21437se1-002_inspra_lbl.pdf
(5) Pitt B, Zannad F, Remme WJ, Cody R, Castaigne A,Perez A et al. The effect of
spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure.
Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators.N Engl J Med. 1999 Sep
2;341(10):709-17.
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