La eplerenona, un antagonista selectivo de la aldosterona, reduce

La eplerenona, un antagonista selectivo de la aldosterona, reduce la
morbilidad y la mortalidad en pacientes con disfunción ventricular o
insuficiencia cardiaca tras un infarto agudo de miocardio
Eplerenone, a Selective Aldosterone Blocker, in Patients with Left Ventricular Dysfunction
after Myocardial Infarction
Pitt B, Remme W, Zannad F, Neaton J, Martinez F, Roniker B, for the Eplerenone Post–Acute Myocardial
Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study (EPHESUS) Investigators
N Engl J Med 2003; 348: 1309-21
.
Objetivo: Valorar el efecto de la eplerenona, un antagonista selectivo de la aldosterona,
sobre la morbilidad y mortalidad en pacientes con infarto agudo de miocardio (IAM)
reciente con síntomas clínicos de insuficiencia cardiaca (IC) y disfunción ventricular
izquierda.
Diseño: Ensayo clínico multicéntrico. Doble ciego. Controlado y aleatorizado.
Emplazamiento: 674 centros en 37 países de los cinco continentes.
Población de estudio: 6634 pacientes (29 % mujeres) de edad media 64 +/- 11,5 años, con
un IAM reciente (entre 3 y 14 días) con IC definida con criterios clínicos (crepitantes,
tercer ruido, congestión pulmonar en Rx tórax) y disfunción ventricular izquierda (DVI)
(FE < 0,40). Del total de pacientes incluidos, el 90 % presentó clínica de IC, el 32 % eran
diabéticos, el 60 % hipertensos y el 86,5 % recibían IECAS o ARA-II. La FE media fue de
0,33. Los criterios de exclusión fueron: uso de diureticos ahorradores de K+, creatinina
sérica basal >2.5 mg/dl, K+ sérico basal >5 mmol/L.
Intervención: Los pacientes fueron distribuidos aleatoriamente en dos grupos: uno de
ellos (n= 3319) recibió eplerenona desde 25 a 50 mg/día (según niveles de K+). El otro
grupo (n =3313) recibió placebo. Ambos recibían tratamiento estándar (IECA, ARA II,
betabloqueantes, diuréticos).
Medición del resultado: Los objetivos primarios fueron: 1) mortalidad por cualquier causa
y 2) combinación de muerte cardiovascular u hospitalización por IC, IAM, ictus o arritmia
ventricular. Se construyeron las curvas de supervivencia acumulada de Kaplan-Meier. Se
utilizó el análisis por intención de tratar. Se valoraron posibles diferencias entre ambos
grupos respecto a frecuencia de episodios, países y distintas variables demográficas y
clínicas mediante modelo de regresión de Cox.
Resultados principales: Se produjeron 478 muertes (14,4 %) en el grupo eplerenona y
554 (16,7 %) en el grupo placebo (seguimiento medio = 16 meses). El tratamiento con
eplerenona redujo la mortalidad total en un 15 % (RR 0,85; IC 95% 0,75-0,96; p = 0,008).
De esas muertes, 407 en el grupo eplerenona y 483 en el grupo placebo se atribuyeron a
causas cardiovasculares (RR 0.83; IC 95 %: 0.72 - 0.94; P=0.005). La frecuencia de los
otros objetivos primarios se redujo también con eplerenona: muerte cardiovascular u
hospitalización por causas cardiovasculares, se redujo un 13 % (RR 0.87; IC 95 %: 0.79 -
0.95; P=0.002), así como el objetivo secundario combinado de mortalidad total u
hospitalización (RR 0.92; IC 95%: 0.86-0.98; P=0.02). Se observó también una reducción
en la muerte súbita cardiovascular del 21 % (RR 0.79; IC 95%: 0.64-0.97; P=0.03). Un 5,5
% de pacientes presentaron hiperpotasemia severa (K+ > 6 mEq/L) con eplerenona y 3,9 %
en el grupo placebo (P=0.002); sin embargo, la hipopotasemia (< 3,5 mEq/L) fue menos
frecuente con eplerenona (8,4 % vs, 13,1 %, P<0.001).
Conclusión:
La adición de eplerenona al tratamiento óptimo habitual reduce la morbilidad
cardiovascular y la mortalidad total en pacientes con un infarto agudo de miocardio
complicado con disfunción ventricular izquierda e insuficiencia cardiaca.
COMENTARIO:
El bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) produce un beneficio
clínico y pronóstico en el paciente con insuficiencia cardíaca (IC) por disfunción sistólica,
incluso en la disfunción ventricular asintomática. Este hecho ha sido amplia e
inequívocamente documentado con el uso de IECAS (1) y en menor grado con el uso de los
antagonistas de los receptores de la angiotensina (ARA-II) en ensayos comparativos con
IECAS (2).
La inhibición de la ECA impide el paso de angiotensina I a angiotensina II, pero permite
un escape por vías alternativas que pueden conducir a la formación de angiotensina II y
aldosterona. Esto puede prevenirse con el uso adicional de un ARA-II o con un bloqueante
selectivo de la aldosterona. Bajo esta premisa, se realizó el estudio RALES (3) en pacientes
con IC sistólica (FE < 0,35) con IC avanzada (clases funcionales III y IV), que comparó
espironolactona a dosis no diuréticas sino antialdosterónicas (25 mg/día) con placebo,
además del tratamiento convencional. Los resultados fueron claramente positivos,
demostrando que el bloqueo de la aldosterona reduce la mortalidad total (29 %) a través de
una reducción de la IC progresiva y la muerte súbita, igual que las hospitalizaciones por
IC.
Se ha demostrado que el bloqueo de la aldosterona previene el remodelado ventricular en
pacientes con disfunción ventricular izquierda tras un IAM, pero su efecto sobre la
mortalidad y la morbilidad en pacientes con IC y disfunción sistólica tras un IAM, no había
sido valorado hasta ahora. El ensayo EPHESUS ha puesto de manifiesto que la eplerenona
(un bloqueante de la aldosterona que bloquea selectivamente el receptor de los
mineralocorticoides, sin afectar al de los glucocorticoides, progesterona y andrógenos) tiene
un efecto favorable sobre el pronóstico y reduce significativamente los episodios
cardiovasculares en estos pacientes.
La adición de la epleronona a dosis de 25-50 mg/día al tratamiento estándar (IECA ó ARA
II, Betabloqueantes, diuréticos, aspirina) en los pacientes con IAM reciente e IC sistólica,
produce beneficios adicionales reduciendo la mortalidad total, así como el objetivo
combinado de muerte/hospitalización de causa cardiovascular. La reducción de la
mortalidad cardiovascular se produce principalmente a expensas de una reducción de la
muerte súbita cardiaca y la reducción en las hospitalizaciones por una reducción en el
porcentaje de ingresos por IC.
Las tasas de mortalidad en el grupo placebo de este ensayo son mayores que las observadas
en ensayos previos sobre poblaciones similares (estudio OPTIMAAL) lo que se explica por
la mayor proporción de pacientes con insuficiencia cardiaca evidente (90%). Comparado
con su predecesor, el estudio RALES, las tasas de mortalidad de este estudio son menores,
lo que no debe extrañar por varios motivos: los pacientes del RALES presentaban IC más
severa (CF III-IV) y con peor FE al inicio del estudio (media 0,25), así como un menor
uso de IECAS ó ARA-II y sobre todo betabloqueantes (sólo un 11% en comparación con
75 % en este estudio).
Respecto a los efectos adversos, la mayor diferencia respecto a la espironolactona, es que
eplerenona no produce ginecomastia. Sin embargo, la hiperpotasemia sigue siendo el efecto
adverso más significativo, teniendo presente además que la mayoría de pacientes recibían
IECAS. El 5,5 % de los pacientes con eplerenona presentaron hiperpotasemia severa (> 6
mEq/L), lo que nos reafirma en las precauciones de uso que debe tenerse con el manejo de
estos fármacos, sobre todo en personas mayores y/o con función renal deteriorada. Igual
que con espironolactona, habrá que tener precaución con las dosis, así como monitorizar de
cerca la función renal y el potasio.
A la vista de los resultados de este estudio, un antagonista de la aldosterona debe formar
parte del tratamiento de la IC sistólica, en ausencia de contraindicaciones, no sólo en
pacientes graves (estudio RALES), sino independientemente de la clase funcional, en
particular si la IC o la disfunción ventricular son secundarias a un infarto de miocardio.
BIBLIOGRAFIA:
1) Flather M, Yusuf S, Kober L. Long-term ACE inhibitor therapy in patients with heart failure of leftventricular dysfunction: a systematic overview of data from individual patients. Lancet 2000; 355:
1575-81.
2) Pitt B, Poole-Wilson PA, Segal R, et al. Effect of losartan compared with captopril on mortality in
patients with symptomatic heart failure: randomised trial—the Losartan Heart Failure Survival Study
ELITE-II. Lancet 2000; 355: 1582–87.
3) Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in
patients with severe heart failure. N Engl J Med 1999;341:709-17.