Doc. PDF=240 Kb

8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
0(',&$0(1726
,1)250$&,Ï1<(9$/8$&,Ï1'(129('$'(67(5$3e87,&$6
,1)250(
1ž
Principio activo: Candesartán
Especialidades: Atacand, Parapres
Fecha de la última revisión: Enero 2001
Revisores: Horga JF, Zapater P.
&217(1,'2
Ficha informativa
Informe y Evaluación
Ficha Técnica remitida por el laboratorio:
•
Atacand
(/$%25$'2325
Unidad de Farmacología Clínica
Hospital General Universitario de Alicante
Dirección General para la Prestación Farmacéutica
1
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
FICHA
IN
MEDICAMENTOS
FICHA INFORMATIVA
ORMATIVA
),&+$1ž
&$1'(6$57È1'&,$WDFDQG  3DUDSUHV 
8OWLPD$FWXDOL]DFLyQHQHURGH
(),&$&,$
No se conoce su eficacia para reducir la mortalidad y/o morbilidad asociada a la hipertensión
arterial. Efecto antihipertensivo no diferente del resto de fármacos hipotensores.
72;,&,'$'0È65(/(9$17(
Dolor de espalda (3%), mareo (4%), infecciones respiratorias altas (6%), faringitis (2%), y rinitis
(2%) (Placebo: 2, 3, 4, 1 y 1%, respectivamente). Casos aislados de angioedema, angina de
pecho, infarto agudo de miocardio, neutropenia, leucopenia y agranulocitosis. Riesgo de
teratogenicidad.
&267((),&$&,$
No hay pruebas ni datos indicadores de que esta relación sea igual o más favorable que la que
muestran las tiazidas o los beta-bloqueantes.
,1',&$&,21(6$8725,=$'$6
Hipertensión arterial
$3257$&,21(635,1&,3$/(6
Ninguna clínicamente relevante que le diferencie del resto de fármacos de su grupo o de otros
hipotensores.
2
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
0HFDQLVPRGH$FFLyQ\)DUPDFRFLQpWLFD
candesartán que en el tratado con placebo
fueron: dolor de espalda (3% vs 2%), mareo
(4% vs 3%), infecciones respiratorias altas
(6% vs 4%), faringitis (2% vs 1%), y rinitis
(2% vs 1%) (Physicians’Desk Reference,
2000). Se han descrito casos aislados, en
los que no es posible establecer con
seguridad la relación de causalidad, de
angioedema, angina de pecho, infarto
agudo
de
miocardio,
neutropenia,
leucopenia
y
agranulocitosis
(Physicians’Desk Reference, 2000). Como
todos los fármacos que actúan sobre el
sistema
renina-angiotensina,
es
potencialmente teratogénico, por lo que su
uso está contraindicado en el embarazo y
lactancia.
Candesartán es un fármaco antagonista
selectivo de los receptores AT1 de la
angiotensina II. Se administra como
candesartán cilexetilo oral y durante su
absorción en el tracto gastrointestinal se
transforma en la forma activa: candesartán.
Su biodisponibilidad oral es del 42% y no se
modifica con la comida. Existe una relación
lineal entre aumento de dosis (rango: 4 - 16
mg/día) e incremento de la Cmáx. La Tmáx
es de 3-5 horas. Se une a proteínas
plasmáticas un 99,5% y su volumen de
distribución es de 0,13 L./Kg. Se elimina sin
cambios en orina, aunque una cantidad
pequeña del fármaco es transformada en un
metabolito inactivo (CV 15959) por el
citocromo P4502C9 en los microsomas
hepáticos humanos. Su vida media de
eliminación es de 9-13 h. El aclaramiento de
candesartán se enlentece en pacientes con
alteración de la función renal (McClellan KJ,
Goa KL. Drugs 1998; 56: 847-69).
3DXWDWHUDSpXWLFDHLQGLFDFLRQHV
Candesartán ha sido aprobado para su uso
en el tratamiento de la hipertensión arterial.
La dosis de inicio recomendada es de 16
mg administrado en una sola dosis diaria
cuando el fármaco se usa en monoterapia.
Candesartán se puede administrar una o
dos veces al día a dosis que pueden variar
desde 8 a 32 mg diarios. No precisa ajuste
de dosis en insuficiencia renal y hepática
leve-moderada ni en ancianos. La
deplección del volumen corporal y/o
contenido de sodio debe corregirse antes de
administrar candesartán. No se ha
establecido la seguridad ni la eficacia de
este fármaco en niños ni adolescentes.
(ILFDFLD
No se han publicado estudios en los que se
estudie la eficacia de candesartán sobre la
morbimortalidad, sino que en todos se
analizan variables subrogadas (eficacia
reductora de la presión arterial). En 14
ensayos clínicos aleatorizados y doble
ciego, la reducción de la presión arterial
diastólica/sistólica lograda con candesartán
(dosis 2-16 mg/día) fue superior a placebo.
Un 50-55% de los pacientes alcanzaron una
adecuada respuesta hipotensora (8 y 16
mg/día; Elmfeldt y cols. J Hum Hypertens
1997;
11:
S49-53).
En
estudios
comparativos con enalaprilo (Franke y cols.
J Hum Hypertens 1997; 11:S61-2; Zanchetti
y cols. J Hum Hypertens 1997; 11:S57-9),
amlodipino e hidroclorotiazida (McClellan
KJ, Goa KL. Drugs 1998; 56: 847-69),
candesartán mostró una eficacia similar. En
un estudio, 16 mg/día de candesartán
produjeron un efecto hipotensor superior a
50 mg/día de losartán (Andersson y
cols. Blood Press 1998; 7:53-9). La
combinación
de
candesartán
con
hidroclorotiazida o amlodipino potencia el
efecto hipotensor y se ha mostrado segura.
&RVWHGHOWUDWDPLHQWR
El coste diario de un tratamiento hipotensor
con candesartán es de 154-168 pesetas (816 mg/día), 4 y 13 veces superior a atenolol
y tiazidas respectivamente.
/XJDUHQODWHUDSpXWLFD
Candesartán es similar en su eficacia
antihipertensora a enalaprilo, tiazidas y
amlodipino. Tiene la ventaja sobre los
inhibidores de la ECA de un menor riesgo
de tos. Faltan evidencias que demuestren si
candesartán reduce la morbilidad y
mortalidad asociada a la hipertensión
arterial y si posee un efecto cardio- y nefroprotector. Mientras no se disponga de esta
información, candesartán, al igual que el
resto de antagonistas AT1, no puede
considerarse un fármaco de primera línea
en el tratamiento de la hipertensión arterial y
su lugar en la terapéutica se circunscribiría
al tratamiento de pacientes en los que esté
indicado un inhibidor de la ECA pero no lo
toleren.
6HJXULGDG
Un total de 3600 pacientes y voluntarios
sanos fueron estudiados en ensayos
clínicos durante el desarrollo del fármaco.
Los eventos adversos que ocurrieron en al
menos el 1% de los pacientes y con una
frecuencia superior en el grupo tratado con
3
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
,1)250(<(9$/8$&,Ï1
,QIRUPH1ž
Fármaco: &$1'(6$57È1
Denominación química: Acido 2-etoxi-1-[[2'(1H-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-benzimidazol-7-carbox¡lico.
Composición cuantitativa: H 4.57% C 65.44% N 19.08% O 10.90%
Fórmula empírica: C24H20N6O3
Peso molecular: 440.46
)XHQWHKWWSZZZFRIHVERWIDUPDKWP
Especialidades que contienen CANDESARTÁN en España:
Clase
Código
Nombre
ESPEC.
663633
ATACAND 16 MG 28 COMPRIMIDOS
ESPEC.
605162
ATACAND 16 MG 300 COMPRIMIDOS
ESPEC.
663658
ATACAND 4 MG 14 COMPRIMIDOS
ESPEC.
605154
ATACAND 4 MG 300 COMPRIMIDOS
ESPEC.
663641
ATACAND 8 MG 28 COMPRIMIDOS
ESPEC.
889998
ATACAND PLUS 16/12.5 MG 28 COMPR
ESPEC.
616649
ATACAND PLUS 16/12.5 MG 300 COMPR
ESPEC.
661595
PARAPRES 16 MG 28 COMPRIMIDOS
ESPEC.
600973
PARAPRES 16 MG 500 COMPRIMIDOS
ESPEC.
661611
PARAPRES 4 MG 14 COMPRIMIDOS
ESPEC.
600981
PARAPRES 4 MG 500 COMPRIMIDOS
ESPEC.
661603
PARAPRES 8 MG 28 COMPRIMIDOS
ESPEC.
887463
PARAPRES PLUS 16/12.5 MG 28 COMPR
ESPEC.
621326
PARAPRES PLUS 16/12.5 MG 300 COMPR
Fuente: http://www.cof.es/bot/farma.htm
4
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
Nombres del fármaco durante el desarrollo preclínico:
TCV-116 (Wada y col, 1996)
Indicaciones autorizadas en España:
Tratamiento de la hipertensión arterial esencial (Fuente: ficha técnica del producto)
Grupo Terapéutico: C02B4B: BLOQUEANTES DE RECEPTORES DE ANGIOTENSINA
&RVWHGHODVHVSHFLDOLGDGHVGH&DQGHVDUWiQHQ(VSDxD
(VSHFLDOLGDG
/DERUDWRULR
393,9$LQFO
)HFKDGHDOWD
ATACAND 16 MG 28 COMPRIMIDOS
80: ASTRA ESPAÑA
4695 Pts
1/5/98
ATACAND 16 MG 300 COMPRIMIDOS
80: ASTRA ESPAÑA
36947 Pts
1/4/99
ATACAND 4 MG 14 COMPRIMIDOS
80: ASTRA ESPAÑA
1814 Pts
1/5/98
ATACAND 4 MG 300 COMPRIMIDOS
80: ASTRA ESPAÑA
28195 Pts
1/4/99
ATACAND 8 MG 28 COMPRIMIDOS
80: ASTRA ESPAÑA
4305 Pts
1/5/98
ATACAND PLUS 16/12.5 MG 28 COMPR
80: ASTRA ESPAÑA
1/7/00
(asociación de Candesartán e hidroclorotiazida)
ATACAND PLUS 16/12.5 MG 300 COMPR 80: ASTRA ESPAÑA
1/7/00
(asociación de Candesartán e hidroclorotiazida)
PARAPRES 16 MG 28 COMPRIMIDOS
14: ALMIRALL PRODESFARMA 4731 Pts
1/7/98
PARAPRES 16 MG 500 COMPRIMIDOS
14: ALMIRALL PRODESFARMA 62048 Pts
1/10/98
PARAPRES 4 MG 14 COMPRIMIDOS
14: ALMIRALL PRODESFARMA 1828 Pts
1/7/98
PARAPRES 4 MG 500 COMPRIMIDOS
14: ALMIRALL PRODESFARMA 47347 Pts
1/10/98
PARAPRES 8 MG 28 COMPRIMIDOS
14: ALMIRALL PRODESFARMA 4337 Pts
1/7/98
PARAPRES PLUS 16/12.5 MG 28 COMPR 14: ALMIRALL PRODESFARMA 4731 Pts
1/7/00
(asociación de Candesartán e hidroclorotiazida)
PARAPRES PLUS 16/12.5 MG 300 COMPR14: ALMIRALL PRODESFARMA
1/7/00
(asociación de Candesartán e hidroclorotiazida)
)XHQWHKWWSZZZFRIHVERWIDUPDKWP
5
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
,1',&(
,1',&( $,1752'8&&,Ï1 0HFDQLVPRGH$FFLyQ\*UXSR)DUPDFROyJLFR )DUPDFRFLQpWLFD
2.1.- Absorción...........................................................................................................................................9
2.2.- Distribución .....................................................................................................................................10
2.3.- Metabolismo y excreción .................................................................................................................11
2.4.- Farmacocinética: potenciales factores modificadores ...................................................................... 11
%(),&$&,$ B.1.) - TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL ..................................................................... 12
(ILFDFLDIUHQWHDSODFHER\RWUDWDPLHQWRHVWiQGDU
(QVD\RVFOtQLFRVFRPSDUDWLYRVFRQRWURVIiUPDFRVXVDGRVHQHOWUDWDPLHQWRGHOD
+LSHUWHQVLyQ$UWHULDO
(VWXGLRV)DVH,9\GHHILFDFLDDODUJRSOD]R (VWXGLRGHODHILFDFLDGHFDQGHVDUWiQFRPELQDGRFRQRWURVIiUPDFRVKLSRWHQVRUHV
(VWXGLRGHODHILFDFLDGHFDQGHVDUWiQHQVLWXDFLRQHV\RSDFLHQWHVHVSHFLDOHV B.2.) - TRATAMIENTO DE LA NEFROPATÍA DIABÉTICA ....................................................................... 25
B.3.) - TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDÍACA CONGESTIVA ............................................... 26
'HVFULSFLyQ &RQWUDLQGLFDFLRQHV\SUHFDXFLRQHV ,QWHUDFFLRQHV
'3$87$7(5$3e87,&$(,1',&$&,21(6 ()$50$&2(&2120Ë$ )&21&/86,21(6
5()(5(1&,$6%,%/,2*5È),&$6 6
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
$,QWURGXFFLyQ
1.- Mecanismo de Acción y Grupo Farmacológico
Candesartán es un fármaco antagonista selectivo de los receptores AT1 de la
angiotensina II sin afinidad ni actividad sobre receptores AT2 (Noda y cols, 1993;
Shibouta y cols, 1993). El bloqueo del efecto de la angiotensina II sobre los
receptores AT1 se traduce en una reducción de los efectos presores de esta
molécula. Simultáneamente, el bloqueo de los receptores AT1 suprime el efecto de
retroalimentación negativo que ejerce la angiotensina II sobre la secreción de renina
resultando en un aumento de la actividad de la renina plasmática y de la propia
angiotensina II circulante que no llegan a contrarrestar el efecto presor de
candesartán (McClellan y Goa, 1998). A una concentración de 10-5 M candesartán
no modifica las contracciones inducidas por noradrenalina, cloruro potásico,
serotonina, prostaglandina F2α o endotelina en la tira aislada de aorta de conejo
(Shibouta y cols, 1993).
Como candesartán no inhibe la actividad de la enzima conversora de
angiotensina (ECA) no afecta la síntesis y efectos de la bradicinina, no
conociéndose
en
estos
momentos
la
relevancia
clínica
de
tal
hecho
(Physicians’Desk Reference, 2000).
El bloqueo del efecto de la angiotensina II sobre los receptores AT1 por
candesartánse ha involucrado en toda una serie de efectos distintos al hipotensor
en estudios en animales: prevención de la hipertrofia ventricular (Inada y cols, 1997;
McClellan y Goa, 1998; Kim y cols, 1997; Hanatani y cols, 1998), disminución de la
glomeruloesclerosis y proteinuria en ratas con insuficiencia renal inducida
experimentalmente (Noda y cols, 1997; Nakaya y cols, 1999; Kim y cols, 1997),
protección de la lesión por reperfusión tras isquemia cardíaca (McClellan y Goa,
1998), efecto cardioprotector en un modelo animal de miocarditis vírica inducida por
el virus de la encefalomiocarditis (McClellan y Goa, 1998), y un efecto protector del
daño neurológico en modelos animales de isquemia cerebral (Inada y cols, 1997;
Nishimura y cols, 2000).
Grupo farmacológico: Candesartán pertenece al grupo farmacológico de los
bloqueantes de receptores de angiotensina en el que también se incluyen: losartán,
7
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
valsartán, irbesartán, telmisartán y eprosartán. Los fármacos que componen este
grupo son compuestos no peptídicos con estructuras diversas; candesartán,
losartán, irbesartán, y valsartán tienen una estructura tetrazol-bifenilo común.
Excepto irbesartán, todos los fármacos de este grupo terapéutico tienen en su
estructura un grupo ácido carboxílico. Candesartán cilexetilo es la forma en que se
administra candesartán que durante la absorción del tracto gastrointestinal se
transforma completamente a la forma activa: candesartán. En la tabla 1 se resumen
las principales características farmacocinéticas y farmacodinámicas de los
diferentes bloqueantes de receptores de angiotensina.
7DEOD &DUDFWHUtVWLFDV IDUPDFRFLQpWLFDV \ IDUPDFRGLQiPLFDV GH ORV GLIHUHQWHV EORTXHDQWHV GH
UHFHSWRUHVGHDQJLRWHQVLQD
Fármaco
(Metabolito activo)
Afinidad
relativa por
el receptor
AT1
Tipo de
antagonismo
F
(%)
Efecto de la
comida sobre
la absorción
Metabolito
activo
Vida
media
elimin.
(h)
% unión a
proteínas
plasmáticas
50
(10)
competitivo
--33
Mínimo
Sí
2
98,7
(99,8)
10
No
competitivo
25
40-50%
No
6-9
95
1R
FRPSHWLWLYR
1R
6t
Irbesartán
5
No
competitivo
70
No
No
11-15
90-95
Eprosartán
100
competitivo
No
No
Losartán
(EXP3174)
Valsartán
&DQGHVDUWiQ
7&9
&9
97
) ELRGLVSRQLELOLGDGRUDO7DEODPRGLILFDGDDSDUWLUGH:LOOHQKHLPHU\FROV
8
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
2.- Farmacocinética
2.1.- Absorción
Candesartán cilexetilo se hidroliza rápida y completamente a
candesartán durante el proceso de absorción en la pared intestinal, y es
indetectable en sangre (Physicians’Desk Reference, 2000; van Lier y cols,
1997).
Candesartán, el principio activo, administrado en solución oral como
candesartán cilexetilo a voluntarios sanos y comparado con la misma dosis
intravenosa tiene una biodisponibilidad de aproximadamente el 42% (van Lier
y cols, 1997). Esta biodisponibilidad no se modifica con la administración
simultánea de comida (Riddell, 1997).
La concentración plasmática máxima de candesartán que se alcanza
tras la administración de candesartán cilexetilo oral (Cmáx) depende de la
dosis administrada y de que se administre a un voluntario sano o a un
paciente. En la figura 1 se muestra la relación observada entre las dosis
administradas por vía oral de candesartán cilexetilo y las Cmáx alcanzadas
en voluntarios sanos jóvenes, voluntarios sanos ancianos, y pacientes con
enfermedad hepática o renal moderadas.
200
175
150
voluntarios jóvenes
125
voluntarios ancianos
100
enfermedad hepática
75
enfermedad renal
50
25
0
0
4
8
12
16
20
24
dosis (mg)
)LJXUD – datos tomados de McClellan y Goa, 1998
9
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
En la figura 1 se observa la existencia de linealidad entre la dosis
administrada y la Cmáx alcanzada en voluntarios sanos, tanto jóvenes como
ancianos, aunque en estos últimos el valor de las Cmáx logradas con cada
dosis es superior. El tiempo en el que se alcanzó estas Cmáx (Tmáx) osciló
entre 3 y 5 horas tras la ingesta del fármaco en los distintos grupos de
pacientes estudiados (McClellan y Goa, 1998).
También se ha descrito una relación lineal en la relación dosis y área bajo la
curva concentración-tiempo (AUC) (figura 2) en voluntarios sanos jóvenes y
en pacientes con enfermedad hepática moderada.
)LJXUD – datos tomados de McClellan y Goa, 1998
1600
1400
1200
1000
voluntarios jóvenes
enfermedad hepática
800
600
400
200
0
0
4
8
12
16
dosis (mg)
El perfil farmacocinético de candesartán no se modifica con la administración
repetida del fármaco, lo que sugiere que no se acumula en el organismo
(Hubner y cols, 1997).
2.2.- Distribución
Candesartán se une a proteínas plasmáticas en más del 99% y no se
acumula en hematíes (Physicians’Desk Reference, 2000). El volumen de
distribución en situación de equilibrio estacionario del fármaco es de 0.13
L/Kg (McClellan y Goa, 1998). Estudios en ratas han mostrado que
candesartán cruza escasamente la barrera hematoencefálica, si es que la
10
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
cruza, pero sí atraviesa la barrera placentaria y se distribuye en el feto
(Physicians’Desk Reference, 2000).
2.3.- Metabolismo y excreción
Aunque candesartán se elimina principalmente sin cambios, una
cantidad pequeña pero clínicamente significativa del fármaco se metaboliza a
un metabolito inactivo (CV 15959) por el citocromo P4502C9 en los
microsomas hepáticos humanos (McClellan y Goa, 1998; Taavitsainen y cols,
2000).
Tras la administración de una dosis de una solución oral de
candesartán cilexetilo marcado radioactivamente (con C14) a voluntarios
sanos se ha recuperado el 33% de dicha dosis en la orina y el 68% en las
heces en forma de candesartán o de CV 15959 (van Lier y cols, 1997).
Candesartán tiene una vida media de eliminación (T1/2) de 9-13 h en
voluntarios sanos, independientemente de la dosis administrada (McClellan y
Goa, 1998).
2.4.- Farmacocinética: potenciales factores modificadores
Los valores de Cmáx de candesartán fueron mayores en ancianos
(edades entre 65 y 78 años) que en voluntarios jóvenes (19 a 40 años) tras
dosis de 2 a 16 mg únicas y repetidas del fármaco, aunque no se observó
una acumulación del fármaco en los voluntarios ancianos (Hubner y cols,
1997).
La farmacocinética de candesartán tras dosis repetidas no se modifica
significativamente en pacientes con cirrosis hepática leve-moderada (definida
como alteración de las cifras de transaminasas y un aclaramiento de
antipirina de 10-35 ml/min y confirmación ecográfica y/o histológica de lesión
hepática) tras la administración repetida o en dosis únicas de candesartán
cilexetilo 12 mg/día (de Zeeuw y cols, 1997). En este mismo estudio se
11
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
observó que el fármaco no sufría un proceso de acumulación tras la
administración de dosis repetidas (de Zeeuw y cols, 1997).
El aclaramiento de candesartán se retarda en pacientes con alteración
de su función renal.La Cmáx y la vida media de eliminación de candesartán
aumentaron en 6 pacientes con insuficiencia renal moderada comparado con
voluntarios sanos tras una sola dosis de 8 mg de candesartán cilexetilo (de
Zeeuw y cols, 1997). En pacientes con grados diferentes de alteración renal
la Cmáx, AUC y vida media de eliminación del fármaco aumentó más de un
40%, comparados con voluntarios sanos, tras la administración múltiple de
dosis de 8 o 12 mg/día (de Zeeuw y cols, 1997). Candesartán no se extrae
significativamente por hemodiálisis (recuperación en el dializado del 0,18%)
(de Zeeuw y cols, 1997).
No existen datos sobre la farmacocinética de candesartán en
pacientes con cirrosis ó insuficiencia renal grave.
%(ILFDFLD
B.1.) - Tratamiento de la Hipertensión arterial
1.- Eficacia: frente a placebo y/o tratamiento estándar
El efecto antihipertensivo de candesartán se ha comparado con placebo en 14
ensayos clínicos de entre 4 y 12 semanas de duración (Bell y cols, 1999; Elmfeldt y
cols, 1997; Heuer y cols, 1997; McInnes y cols, 1997; Oparil y cols, 1999;
Physicians’Desk Reference, 2000; Reif y cols, 1998; Zuschke y cols, 1999):
Pacientes
En los 14 ensayos clínicos se incluyeron un total de 2350 pacientes
hipertensos que tomaron distintas dosis diarias de candesartán (entre 2 y 32
mg) y 1027 pacientes que tomaron placebo. Todos los estudios incluyeron
pacientes con hipertensión arterial esencial leve-moderada establecida o de
nuevo diagnóstico (tensión arterial diastólica con el paciente sentado entre
12
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
95-114 mm de Hg). En la mayoría de los estudios candesartán se administró
como único tratamiento de la hipertensión arterial pero también se administró
como tratamiento añadido a hidroclorotiazida y amlodipino (Physicians’Desk
Reference, 2000). Elmefeldt y colaboradores publicaron en 1997 los
resultados de un meta-análisis de seis ensayos clínicos, aleatorizados, doble
ciego y controlados con placebo realizados en Europa en los que se había
incluido un total de 1482 pacientes (Elmfeldt y cols, 1997). En la tabla 2
pueden consultarse las características demográficas de los pacientes
incluidos en estos seis estudios.
7DEOD &DUDFWHUtVWLFDV GHPRJUiILFDV GH ORV SDFLHQWHV LQFOXLGRV HQ ORV HQVD\RV
FOtQLFRVFRPSDUDWLYRVGHFDQGHVDUWiQFRQSODFHERDQDOL]DGRVHQHOPHWDDQiOLVLVGH
(OPHIHOWG\FRODERUDGRUHV(OPIHOGW\FROV
1~PHURGH 3DFLHQWHV
&DQGHVDUWiQQ 3ODFHERQ 55 (18-80)
55 (18-80)
657/388 (63/37)
232/205 (53/47)
TAS (mm de Hg)
158
159
TAD (mm de Hg)
102
103
Frecuencia cardíaca
76
76
TAS (mm de Hg)
157
158
TAD (mm de Hg)
106
106
Frecuencia cardíaca
80
82
(GDGPHGLDUDQJR
6H[R90
3DFLHQWHVHQWDGR
3DFLHQWHELSHGHVWDFLyQ
Variables de eficacia
En los seis estudios evaluados por Elmfeldt y colaboradores la presión
arterial se midió en un momento “valle” (24 horas tras la última dosis) usando
esfigmomanómetros de mercurio en dos de los estudios y sistemas de
13
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
medición automática en los otros cuatro (Elmfeldt y cols, 1997). En los seis
estudios recogidos en el meta-análisis de Elmfeldt y colaboradores (Elmfeldt
y cols, 1997) y en la mayoría de los estudios publicados con posterioridad
(Bell y cols, 1999; Heuer y cols, 1997; McInnes y cols, 1997; Oparil y cols,
1999; Reif y cols, 1998; Zuschke y cols, 1999) la variable principal de eficacia
fue el cambio experimentado en el valor de la presión arterial diastólica “valle”
(pre-dosis) al final del estudio comparado con la cifra medida en situación
basal (antes de iniciarse el tratamiento). En el estudio realizado por Heuer y
colaboradores (1997) y en un subgrupo de 44 pacientes del estudio realizado
por Zuschke y colaboradores (1999) se evaluó como variable principal de
eficacia la presión arterial diastólica media monitorizada durante 24 horas
(ADBP), aunque también se midió la presión arterial diastólica “valle”.
Como variables secundarias en estos estudios se comparó el cambio
experimentado por los pacientes en el valor de la presión arterial sistólica
“valle” al finalizar la fase de tratamiento con respecto a la cifra medida en
situación basal y se calculó el porcentaje de pacientes que conseguían una
respuesta hipotensora satisfactoria definida como una presión arterial
diastólica “valle” inferior a 90 mm de Hg o una reducción mayor o igual a 10
mm de Hg del valor basal.
Diseño de los estudios
Todos los estudios tenían un período previo de preparación simple ciego con
placebo de 2-6 semanas de duración seguido del estudio doble ciego de
grupos paralelos de 4-12 semanas de duración durante las cuales los
pacientes fueron asignados aleatoriamente a recibir una o dos dosis diarias
de candesartán (rango de dosis 2-32 mg/día) o placebo.
Magnitud del efecto
-
Efecto de candesartán sobre la presión arterial diastólica “valle” tras 4-12
semanas de tratamiento (Reducción en mm de Hg del valor medido en
situación basal). En el meta-análisis de Elmfeldt y colaboradores (1997)
las reducciones logradas (en mm de Hg) una vez restado el efecto
14
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
placebo fueron de 2.5, 4.5, 6 y 8 mm de Hg con las dosis de 2, 4, 8 y 16
mg
diarios
respectivamente.
Todas
estas
reducciones
fueron
estadísticamente significativas aunque la lograda con la dosis de 2 se
consideró clínicamente insignificante. En el resto de estudios el efecto
hipotensor producido por las diferentes dosis de candesartán fue similar:
una reducción de 9.4-10 mm de Hg con una dosis de 16 mg diarios bien
en forma de una sola dosis diarias o bien repartidos en dos dosis diarias
(8 mg/12 h) (Zuschke y cols, 1999), una reducción de 9 mm de Hg tras 16
mg diarios de candesartán durante 3 semanas (Oparil y cols, 1999),
reducciones de 7.8 y 10.2 mm de Hg con dosis de 16 y 32 mg diarios de
candesartán (Reif y cols, 1998).
-
Efecto de candesartán sobre la presión arterial sistólica “valle” tras 4-12
semanas de tratamiento (Reducción en mm de Hg del valor medido en
situación basal): En el meta-análisis de Elmfeldt y colaboradores (1997)
las reducciones logradas (en mm de Hg) una vez restado el efecto
placebo fueron de 5, 7, 10 y 12 mm de Hg con las dosis de 2, 4, 8 y 16 mg
diarios
respectivamente.
Todas
estas
reducciones
fueron
estadísticamente significativas. En el resto de estudios el efecto
hipotensor producido por las diferentes dosis de candesartán fue similar:
una reducción de 11.3 mm de Hg tras 16 mg diarios de candesartán
durante 3 semanas (Oparil y cols, 1999), y reducciones de 10.7 y 12.6
mm de Hg con dosis de 16 y 32 mg diarios de candesartán (Reif y cols,
1998).
-
Efecto de candesartán sobre el porcentaje de pacientes que conseguían
una respuesta hipotensora satisfactoria: el porcentaje de pacientes con
una respuesta terapéutica favorable en el meta-análisis de Elmfeldt y
colaboradores (1997) se representa en la figura 3.
15
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
70
60
50
40
placebo
candesartán
30
20
10
0
2
4
8
16
dosis (mg)
)LJXUD - datos tomados de Elmfeldt y cols, 1997
-
Efecto de candesartán sobre la presión arterial diastólica media
monitorizada durante 24 horas (ADBP): en el estudio realizado por Heuer
y colaboradores (Heuer y cols, 1997) en 238 pacientes con hipertensión
leve-moderada se observó una reducción media en la ADBP en los
pacientes tratados con candesartán 4-16 mg diarios significativamente
mayor que la lograda en los pacientes tratados con placebo tras 6 y 12
semanas de tratamiento.
2.- Ensayos clínicos comparativos con otros fármacos usados en el tratamiento de
la Hipertensión Arterial
La eficacia antihipertensiva de candesartán se ha comparado en varios
ensayos clínicos con la de enalaprilo (Franke, 1997; Zanchetti y cols, 1997), losartán
(Andersson y Neldam, 1998), amlodipino e hidroclorotiazida (McClellan y Goa,
1998):
16
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
Pacientes
En todos estos estudios las comparaciones se realizaron en pacientes
mayores de 18 años, edad media de 60 años, con hipertensión arterial
esencial leve-moderada de ambos sexos, excepto en los estudios
comparativos con hidroclorotiazida que se realizaron en pacientes ancianos
mayores de 65 años.
Variables de eficacia
1RVHGLVSRQHGHGDWRVVREUHODHILFDFLDGHFDQGHVDUWiQSDUDUHGXFLUOD
PRUWDOLGDG\RPRUELOLGDGDVRFLDGDFRQODKLSHUWHQVLyQDUWHULDO (variables
primarias). Los estudios publicados se han basado en el estudio de variables
de eficacia subrogadas que fueron:
-
El cambio experimentado en el valor de la presión arterial diastólica “valle”
al final del período de tratamiento.
-
El porcentaje de pacientes que conseguían una respuesta hipotensora
satisfactoria definida como una presión arterial diastólica “valle” inferior a
90 mm de Hg o que había experimentado una reducción mayor o igual a
10 mm de Hg del valor basal.
Diseño de los estudios
Los ensayos clínicos comparativos con enalaprilo (Franke y cols, 1997;
Zanchetti y cols, 1997) y con losartán (Andersson y Neldam, 1998) fueron
paralelos, doble ciego y en los que la asignación de un paciente a recibir uno
u otro tratamiento se efectuaba de forma aleatoria. Diseños parecidos tienen
los estudios en los que se ha comparado el efecto antihipertensor de
candesartán con amlodipino e hidroclorotiazida, aunque los resultados de
estos estudios se han publicado hasta el momento únicamente en la forma
de comunicaciones a Congresos.
17
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
Magnitud del efecto
En la tabla 3 se muestra un resumen de los resultados de estos estudios. El
efecto reductor de la presión arterial sistólica y diastólica de candesartán (412 mg) fue muy similar al efecto de enalaprilo 10-20 mg durante 12 semanas
(Franke y cols, 1997) y el porcentaje de pacientes que alcanza una respuesta
satisfactoria con el tratamiento fue el mismo con la dosis de 8 mg de
candesartán y la dosis de 10 mg de enalaprilo (Franke y cols, 1997). Tras
corregir con el placebo, la presión arterial diastólica con el paciente sentado
se redujo una media de 8.9 y 10.3 mm de Hg tras 8 semanas de tratamiento
con candesartán 8 y 16 mg y 6.6 mm de Hg con 50 mg diarios de losartán. El
efecto reductor de la presión arterial sistólica de la dosis de 16 mg diarios de
candesartán resultó estadísticamente superior al efecto de 50 mg diarios de
losartán (Andersson y Neldam, 1998).
18
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
7DEOD5HVXOWDGRVHILFDFLDGHORV HQVD\RV FOtQLFRV FRPSDUDWLYRV GH FDQGHVDUWiQ FRQ RWURV
DQWLKLSHUWHQVRUHV
5HIHUHQFLD
)iUPDFR
7$V7$G
PPGH+JGH
GHSDFLHQWHV
'RVLVGtD
EDVDO
UHGXFFLyQGH
TXHORJUDXQD
1žGHSDFLHQWHV
PPGH+J
7$V7$G
UHVSXHVWD
VDWLVIDFWRULD
(VWXGLRVYV(QDODSULOR
Franke y cols, 1997
Zanchetti y cols, 1997
3/
/95-114
/5.3
41.5
&$14 mg (66)
/95-114
/8.4
53
&$18 mg (68)
/95-114
&$112 mg (65)
/95-114
(1$10 mg (71)
/95-114
/10.6
69
3/
/95-114
5.3/6.4
39#
&$14-8mg (80)
/95-114
12.3/10.1
67#
(1$10-20mg (81)
/95-114
15/10.5
73#
3/
170/103
&$18mg (82)
169/102
CAN 16 mg (84)
168/103
/2650 mg (83)
168/104
/10.5
/10
69.1
58.5
(VWXGLRVYV/RVDUWiQ
Andersson y Neldam,
1998
15.7/8.9
16.9/10.3
12.3/6.6
ENA = enalaprilo. LOS = losartán. CAN = candesartán. # Valores estimados a partir de datos
gráficos.
En un estudio publicado en forma de comunicación a un congreso se
comparó la eficacia antihipertensiva de candesartán (dosis inicial de 8 mg y
tras 4 semanas de 16 mg diarios) y enalaprilo (dosis inicial de 10 mg y tras 4
semanas de 20 mg diarios), evaluada mediante la medición de la presión
sanguínea diastólica ambulatoria en un total de 395 pacientes. En este
estudio la reducción media con candesartán a las 8 semanas de tratamiento
19
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
y a las 12 horas después de suspender el tratamiento parece superior a la
alcanzada con enalaprilo 20 mg (Himmelmann y cols, 2000).
Se ha publicado en forma de comunicación a congreso los resultados de un
ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en el que
se comparaba la eficacia hipotensora de candesartán (8 o 16 mg), amlodipino
(5 mg), la combinación de ambos fármacos y placebo. Las dos dosis
estudiadas de candesartán resultaron tan efectivas como la dosis evaluada
de amlodipino y la combinación de los dos fármacos logró reducciones de la
presión arterial superiores a las alcanzadas con cualquiera de los dos
fármacos aislados (Stoukides y cols, 1999). Existe un segundo estudio,
publicado también en forma de comunicación a un congreso en el que se
evaluó la eficacia hipotensora del candesartán sólo, combinado con
amlodipino y combinado con amlodipino e hidroclorotiazida en pacientes con
hipertensión arterial moderada-severa observándose cambios similares en
los tres grupos estudiados (Stoukides y cols, 1999).
Candesartán a dosis de 8-16 mg diarios fue tan eficaz como hidroclorotiazida
a dosis de 12.5-25 mg diarios en un estudio realizado con 185 pacientes
mayores de 75 años con hipertensión arterial leve-moderada, lográndose
tasas de respuesta satisfactoria en el 74.6 y el 75.8%, respectivamente
(McClellan y Goa, 1998).
3 - Estudios Fase IV y de eficacia a largo plazo
1RVHKDSXEOLFDGRKDVWDHOPRPHQWRQLQJ~QHVWXGLRTXHKD\DYDORUDGR
OD HILFDFLD GH FDQGHVDUWiQ HQ OD UHGXFFLyQ GH OD PRUWDOLGDG \R PRUELOLGDG
DVRFLDGD FRQ OD KLSHUWHQVLyQ DUWHULDO YDULDEOHV SULPDULDV Los estudios
publicados se han basado en el estudio de variables de eficacia subrogadas.
En dos ensayos clínicos abiertos y multicéntricos se ha evaluado la eficacia
de una dosis individualizada de candesartán (titulada en el rango de 4 a 16 mg
diarios) durante un período de tratamiento de 6-12 meses en un total de 629
20
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
pacientes con hipertensión arterial leve-moderada y una edad media de 56 años. Al
final del período de 6 meses el 80.1% de los pacientes tenía una presión arterial
diastólica inferior a 90 mm de Hg mientras que este porcentaje se reducía al 73.8%
de los pacientes al final del período de 12 meses (Sever y Holzgreve, 1997). Un
estudio publicado en forma de comunicación a un congreso evaluó el efecto
hipotensor de candesartán añadido a otros tratamientos hipotensores que no habían
logrado controlar la presión arterial de los pacientes tratados. La duración del
estudio fue de 8 semanas y se trataba de un estudio abierto y no controlado con
placebo en el que 6465 pacientes con hipertensión arterial esencial (N=5446) o con
hipertensión arterial sistólica aislada (N=1014) que no habían respondido
adecuadamente al tratamiento hipotensor prescrito o que no habían sido tratados
hasta ese momento recibieron candesartán. Los resultados parecen mostrar un
efecto adicional hipotensor de candesartán (Weir y cols, 2000).
4 - Estudio de la eficacia de candesartán combinado con otros fármacos
hipotensores
En varios estudios se ha demostrado que candesartán tiene efectos aditivos
cuando se combina con hidroclorotiazida o amlodipino. Concretamente en el estudio
de Plouin (1997) se trató a 234 pacientes con hipertensión arterial leve-moderada
(presiones diastólica tomadas con el paciente sentado superiores a 90 mm de Hg)
con una dosis diaria de 12,5 mg de hidroclorotiazida durante 6 semanas.
Transcurrido dicho período si la TA diastólica persistía en valores superiores a 90
mm de Hg se procedía a añadir candesartán (4 o 8 mg) o placebo y se seguía la
evolución del paciente durante otras 8 semanas. La reducción de la TA diastólica
lograda con la adición de candesartán 4 o 8 mg fue de 7 y 7.9 mm de Hg,
respectivamente, y con placebo de 3.3 mm de Hg, mientras que el porcentaje de
pacientes que lograban una respuesta satisfactoria fue del 47 y 54% para las dos
dosis evaluadas de candesartán y del 33% con placebo (Plouin, 1997).
En pacientes con hipertensión arterial severa definida como una TA diastólica
con el paciente sentado superior a 110 mm de Hg que mantenían TA diastólicas
superiores a 90 mm de Hg tras una semana de tratamiento con 12.5 mg diarios de
hidroclorotiazida, la adición de candesartán 8 o 16 mg diarios (N=141) lograba una
21
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
reducción de la TA diastólica de un valor medio de 105 mm de Hg con la
hidroclorotiazida a 95.8 mm de Hg con la combinación. En este mismo estudio la
adición de placebo a la hidroclorotiazida redujo la TA diastólica en 3.3 mm de Hg.
El porcentaje de pacientes que alcanzó una respuesta satisfactoria fue del
53% tras añadir el candesartán y del 29% al añadir placebo (Oparil, 1999).
Philipp y colaboradores han publicado los resultados de un estudio en el que
se reclutó a un total de 1306 pacientes de entre 18 y 75 años de edad con
hipertensión arterial leve-moderada (TA diastólica 95-110 mm de Hg) en 120
centros sanitarios alemanes. Finalmente se asignó aleatoriamente a 1096 pacientes
a recibir uno de los siguientes tratamientos: candesartán 2, 4, 8, o 16 mg diarios
hidroclorotiazida 12.5 o 25 mg diarios, las combinaciones de las distintas dosis de
los dos fármacos o placebo. Este estudio concluye que las combinaciones
de
candesartán e hidroclorotiazida son superiores en eficacia hipotensora que la
monoterapia. El mayor efecto antihipertensor se logró con la combinación
candesartán 16 mg/hidroclorotiazida 12.5 mg (Philipp y cols, 1997).
Otro estudio en el que se evaluó la eficacia hipotensora de candesartán
combinado con hidroclorotiazida demostró que la administración diaria de 8 mg de
candesartán y 12.5 mg de hidroclorotiazida era igual de eficaz que la combinación
de 10 mg de lisinoprilo y 12.5 mg de hidroclorotiazida administrados a 353 pacientes
con hipertensión arterial leve-moderada durante 26 semanas (McInnes y cols,
2000).
En un estudio, publicado en forma de comunicación a un congreso, se evaluó
la eficacia antihipertensiva de candesartán (8 mg) y amlodipino (5 mg)
administrados separadamente (ver apartado 2 de esta misma sección) o en
combinación en pacientes con hipertensión arterial leve-moderada, observándose
en el grupo de pacientes al que se administró simultáneamente ambos fármacos
una reducción de las cifras de tensión arterial mayor que con cualquiera de los dos
fármacos por separado (Stoukides y cols, 1999; McClellan y Goa, 1998).
22
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
5 - Estudio de la eficacia de candesartán en situaciones y/o pacientes especiales
Ancianos:
La eficacia antihipertensiva de candesartán es similar en pacientes ancianos
que en pacientes jóvenes. En el estudio de McInnes y colaboradores (1997)
se trató a pacientes hipertensos (hipertensión moderada-leve) mayores de 65
años con 8 mg diarios de candesartán o con placebo durante 12 semanas
observándose al final de estudio una reducción de las presiones arteriales
entre los pacientes tratados con candesartán de 14.3/8.7 mm de Hg frente a
una reducción de 2.1/2.5 mm de Hg con placebo. Durante el estudio el 47.9%
de los pacientes tratados con candesartán precisaron duplicar la dosis del
fármaco para lograr presiones diastólicas inferiores a 90 mm de Hg. En otro
estudio en una población de pacientes con hipertensión arterial levemoderada y una edad superior a 75 años (N=185) se comprobó que el efecto
hipotensor de candesartán 8 o 16 mg/día era similar al efecto de
hidroclorotiazida 12.5 o 25 mg/día (McClellan y Goa, 1998).
Insuficiencia renal:
en un estudio de 8 semanas de duración, aleatorizado y simple ciego
realizado en Italia en 128 pacientes con insuficiencia renal crónica e
hipertensión arterial (92 varones y 36 mujeres; edad media de 56 años)
sometidos a 3 sesiones semanales de hemodiálisis se comparó la eficacia
hipotensora de candesartán y losartán obteniéndose los siguientes
resultados:
Fármaco
Candesartán
TAs/TAd basal
TAs/TAd tras 4
TAs/TAd tras 8 semanas
semanas de tratamiento
de tratamiento
159.8/98.1
151.8/93.6
128.3/81.5
159.8/98.1
158.7/97.5
151.7/92.7
16 mg/día
Losartán
50 mg/día
Candesartán produjo una disminución más importante de la presión arterial
que losartán (Cice y cols, 1999).
23
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
Se ha evaluado el efecto de la hemodiálisis sobre candesartán no
apreciándose una recuperación significativa del fármaco (recuperación en el
dializado del 0,18%) (de Zeeuw y cols, 1997).
Pacientes con hipertensión arterial moderada-severa:
En un estudio en 162 pacientes con hipertensiones diastólicas entre 100 y
114 mm de Hg la monoterapia con candesartán 8 y 16 mg diarios logró
reducir las cifras de tensión arterial diastólica por debajo de 95 mm de Hg en
31 y 25 pacientes, respectivamente. Otros 46 pacientes precisaron de la
adición al tratamiento de amlodipino (5 mg/día), 29 precisaron de la adición
de amlodipino e hidroclorotiazida (25 mg/día) y los 31 restantes necesitaron
de otros tratamientos para controlar sus cifras tensionales (McClellan y Goa,
1998). En el estudio de Oparil y colaboradores (Oparil y cols, 1999) se
demostró que pacientes con hipertensión arterial severa inadecuadamente
controlada con hidroclorotiazida, la adición de candesartán logró que
respondiera un mayor porcentaje de pacientes (53% vs 29%), consiguiendo
que un mayor número de pacientes alcanzara cifras tensionales inferiores a
<90 mm Hg (32% vs 15%).
Pacientes con diabetes mellitus e hipertensión arterial:
En un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con
placebo se evaluó los efectos de candesartán sobre el control de las cifras
tensionales, la homeostasis de la glucosa y el perfil lipídico de pacientes con
diabetes mellitus tipo II. Un total de 161 hombres y mujeres de entre 35 y 75
años de edad con hipertensión arterial leve (presión arterial diastólica
sentados de 90-100 mm de Hg) y diabetes mellitus tipo II (HbA1c: 5.5-9.0%),
fueron tratados durante 12 semanas con uno de dos posibles tratamientos:
candesartán (8 mg/día; n = 83) o placebo (n = 78). La dosis se incrementó a
16 mg diarios si la presión arterial diastólica permanecía > o = 90 mm de Hg.
Candesartán no modificó de forma significativa las cifras de HbA1c, glucosa
en sangre ni lípidos séricos si se comparaba con placebo. Más de 60% de los
pacientes tratados con candesartán lograron una presión arterial diastólica <
90 mm de Hg (Trenkwalder y cols, 1998).
24
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
Raza:
el análisis del subgrupo de pacientes de raza negra incluidos en el estudio
realizado por Bell y colaboradores (1999) no encontró diferencias en la
respuesta hipotensora a candesartán entre los pacientes con hipertensión
arterial leve-moderada de raza negra y los de raza blanca. Igualmente, se ha
observado que en pacientes de raza negra con hipertensión arterial severa
tratados con hidroclorotiazida el efecto hipotensor logrado tras la adición de
candesartán era similar al que se alcanzaba en individuos de raza blanca
(McClellan y Goa, 1998).
Sexo:
Se ha publicado en forma de una comunicación a un congreso un estudio
realizado en 429 mujeres hipertensas (presión arterial diastólica sentadas 95115 mm de Hg) con edades comprendidas entre 40 y 69 años en el que se
comparó la eficacia antihipertensiva y la calidad de vida con tres tratamientos:
candesartán, enalaprilo e hidroclorotiazida administrados por espacio de 12
semanas. Los cambios en las cifras tensionales tras 12 semanas de
tratamiento indican que posiblemente el efecto reductor de la presión arterial
de candesartán sea superior al de otros fármacos. (Malmqvist, 1999).
B.2.) - Tratamiento de la nefropatía diabética
El análisis del subgrupo de pacientes con microalbuminuria del estudio de
Trenkwalder y colaboradores (1998) demostró una disminución en la excreción
urinaria de albúmina de 28.5 a 12.2 mg/12 h en los pacientes tratados con
candesartán, mientras que los pacientes que recibieron placebo sufrieron una
elevación en las cifras de excreción urinaria de albúmina de 30.2 a 32.8 mg/12 h.
Este hallazgo, junto con datos experimentales en ratas, es sugestivo de un posible
efecto protector renal de candesartán en estos pacientes. En un estudio publicado
en forma de comunicación a un congreso (estudio CALM) se comparó la eficacia
hipotensora y reductora de la excreción urinaria de albúmina medida como la razón
en orina albúmina/creatinina de candesartán (16 mg/día), lisinopril (20 mg/día) y de
25
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
la combinación de ambos en pacientes con diabetes mellitus tipo II e hipertensión
arterial leve-moderada. Tras 12 semanas de tratamiento, los dos fármacos
redujeron la presión arterial y los valores de la razón en orina albúmina/creatinina
(Cooper y cols, 2000). No existieron diferencias estadísticamente significativas entre
los dos grupos, probablemente por el reducido tamaño de las muestras evaluadas
(99 pacientes tratados con lisinopril y 98 con candesartán).
B.3.) - Tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva
En el estudio piloto RESOLVD (Randomized Evaluation of Strategies for Left
Ventricular
Dysfunction)
se
evaluó
la
eficacia,
seguridad
y
cambios
neurohormonales producidos por IECAS, antagonistas de la Angiotensina II, y betabloqueantes en 768 pacientes con signos y síntomas de insuficiencia cardíaca
congestiva (NYHA: II a IV) con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo
inferior <0.40. Los pacientes fueron tratados durante 43 semanas con candesartán
(4, 8, o 16 mg), candesartán (4 o 8 mg) mas 20 mg de enalaprilo, o 20 mg de
enalaprilo. Al final del estudio la fracción de eyección aumentó mas en el grupo
tratado con candesartán mas enalaprilo (0.025+0.004) que en los grupos tratados
con candesartán (0.015+0.004) o enalaprilo solos (0.015+0.005). Los volúmenes
telediastólico (EDV) y telesistólico (ESV) fueron inferiores con el tratamiento
combinado (EDV 8+4 ml; ESV 1+/-4 ml; P<0.01) que con candesartán (EDV 27+4
ml; ESV 18+3 ml) o con enalaprilo (EDV 23+7 ml; ESV 14+6 ml). La presión arterial
se redujo mas con el tratamiento combinado (6+1/4+1 mm Hg) que con cualquiera
de los fármacos estudiados aislados. Las cifras de aldosterona en sangre se
redujeron con el tratamiento combinado en la semana 17 del estudio pero al final del
estudio no existían diferencias entre los 3 grupos de pacientes estudiados. El
péptido natriurético cerebral disminuyó con el tratamiento combinado (5.8+2.7
pmol/L; P<0.01) si se compara con el efecto de candesartán (4. 4+3.8 pmol/L) o
enalaprilo solos (4.0+5.0 pmol/L)( McKelvie y cols, 1999).
En la actualidad está en fase de realización un
programa (CHARM =
candesartan in heart failure--assessment of reduction in mortality and morbidity )
consistente en tres ensayos clínicos independientes, paralelos y controlados con
placebo, en los que se va a evaluar durante un período mínimo de 2 años el efecto
26
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
del tratamiento con candesartán sobre la mortalidad cardiovascular y la
hospitalización de pacientes con insuficiencia cardíaca. En el primero de los
estudios se evalúan pacientes con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo
inferior o igual al 40% y que reciben tratamiento con IECAS (N=2300), en el
segundo se estudian pacientes con una fracción de eyección del ventrículo
izquierdo inferior o igual al 40% y que no toleran el tratamiento con IECAS
(N=1700), y en el tercer estudio se incluyen pacientes con una fracción de eyección
del ventrículo izquierdo superior al 40%, no tratados con IECAS (N=2500). El
estudio en estos momentos se encuentra en fase de ejecución y se prevé su
finalización
para
finales
del
año
2002
(Swedberg
y
cols,
1999).
27
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
&6HJXULGDG
1.- Descripción
Teratogénesis
La teratogenia y potenciales daños embrionarios/fetales de candesartán se
han estudiado en ratas y conejos a los que se ha administrado el fármaco vía
oral. En ratas, la administración de dosis orales diarias de candesartán
superiores a 10 mg/kg al final de la gestación y mantenidas durante la
lactancia se han asociado a una reducción en la supervivencia y a una
incidencia aumentada de hidronefrosis de la cría. Esta dosis administrada a
ratas (10 mg/kg/día) sería equivalente (en términos de mg/m2) a 2,8 veces la
dosis máxima recomendada en humanos (32 mg/día). Una dosis oral de
candesartán de 3 mg/kg/día administrada a conejas gestantes (equivalente a
1,7 veces la dosis máxima recomendada en humanos) causó toxicidad a la
madre pero no se observaron problemas en el feto. Dosis orales superiores a
1000 mg/kg/día (138 veces la dosis máxima recomendada en humanos) no
causaron problemas en ratones hembra gestantes (Physicians´Desk
Reference, 2000).
No existe experiencia clínica del uso de candesartán en mujeres gestantes
(Physicians´Desk Reference, 2000).
El potencial genotóxico de candesartán se ha estudiado en una batería de
estudios LQ YLWUR e LQ YLYR. En estos estudios no se observaron efectos
mutagénicos (Physicians´Desk Reference, 2000).
Eventos adversos
Durante el desarrollo clínico de candesartán se ha evaluado la seguridad del
fármaco en unos 3600 pacientes y voluntarios sanos, de los cuales 3200
recibieron el fármaco como tratamiento de la hipertensión arterial.
Aproximadamente 600 pacientes recibieron el fármaco durante más de 6
meses y 200 durante más de 1 año. En general el tratamiento con
candesartán ha sido bien tolerado y la incidencia global de eventos adversos
ha sido similar a la de placebo (Physicians´Desk Reference, 2000).
28
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
En los ensayos clínicos controlados con placebo tuvieron que suspender el
tratamiento un 2,4% de los pacientes tratados con candesartán en
monoterapia y un 3,4% de los tratados con placebo (CPMP, 2000). La causa
más frecuente de suspensión de la participación en los ensayos clínicos fue
la cefalea (0,6%) y mareo (0,3%).
Los eventos adversos que ocurrieron en los ensayos clínicos controlados con
placebo en al menos el 1% de los pacientes y que aparecieron con una
frecuencia superior en el grupo tratado con candesartán que en el tratado con
placebo fueron: Dolor de espalda (3% vs 2%), mareo (4% vs 3%), infecciones
respiratorias altas (6% vs 4%), faringitis (2% vs 1%), y rinitis (2% vs 1%)
(Physicians’Desk Reference, 2000).
Un análisis de los datos agrupados de los ensayos clínicos en Fases II y III
realizados en Europa con candesartán que en total reunían 4147 pacientes
con hipertensión arterial leve-moderada, demostró que el perfil de
tolerabilidad de candesartán era similar a placebo, siendo los efectos
adversos más frecuentes (incidencia acumulada tras 8 semanas de
tratamiento): cefalea (10,4%), infecciones respiratorias altas (5,1%), dolor de
espalda (3,2%), mareo (2,5%) y náuseas (1,9%). La tos se produjo en el
1,6% de los pacientes tratados con candesartán y en el 1,1% de los tratados
con placebo (McClellan y Goa, 1998).
Belcher y colaboradores publicaron los resultados de un meta-análisis de
5000 pacientes y voluntarios sanos enrolados en los estudios clínicos de
candesartán (doble ciego y abiertos), encontrando una incidencia similar de
eventos adversos a placebo, no evidencias de eventos adversos dosis
dependientes y una similar incidencia de eventos en hombres y mujeres y en
menores y mayores de 65 años (Belcher y cols, 1997).
En estudios abiertos en los que se ha evaluado la seguridad de candesartán
en el tratamiento de la hipertensión arterial a largo plazo (12 meses), se ha
encontrado una incidencia de eventos adversos relacionados con el
tratamiento del 12,3%, la mayoría de ellos en los primeros tres meses de
tratamiento (Sever y cols, 1997).
Los siguientes eventos adversos ocurrieron en al menos el 0,5% de los 3200
pacientes tratados con candesartán. No se conoce la relación de causalidad
29
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
entre estos eventos adversos y el fármaco (Physicians’Desk Reference,
2000):
&DUGLRYDVFXODUtaquicardia, palpitación.
1HXUROyJLFRparestesias, vértigo.
*DVWURLQWHVWLQDO dispepsia, gastroenteritis.
0HWDEyOLFR
elevación
de
la
creatina
fosfokinasa,
hiperglucemia,
hipertrigliceridemia, hiperuricemia.
0XVFXORHVTXHOpWLFR mialgias.
+HPDWROyJLFR epistaxis.
6LVWHPDXULQDULR hematuria.
6LVWHPDUHVSLUDWRULR disnea.
(QIHUPHGDGHVSVLTXLiWULFDV ansiedad, depresión, somnolencia.
3LHO rash cutáneo, sudoración.
2WURV fiebre, astenia.
Se han descrito casos aislados de angioedema, angina de pecho, infarto
agudo de miocardio, neutropenia, leucopenia y agranulocitosis. En todos
estos casos no fue posible establecer una relación de causalidad entre la
toma del fármaco y el evento (Physicians’Desk Reference, 2000). En
pacientes ocasionales incluidos en ensayos clínicos que recibieron
candesartán (2-16 mg/día) se ha observado elevaciones mínimas y
transitorias de las enzimas hepáticas, especialmente la ALT (Belcher y cols,
1997). Igualmente se ha descrito una elevación en las cifras séricas de las
enzimas hepáticas en 2 de 632 pacientes tratados con dosis diarias de
candesartán entre 4 y 16 mg durante 12 meses (Sever y cols, 1997).
30
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
Eventos adversos. Datos comparativos
En un ensayo clínico de 12 semanas de duración realizado en Japón en el
que se comparaba candesartán (4-12 mg/día) y enalaprilo (5-20 mg/día) se
observó una menor incidencia total de eventos adversos entre los pacientes
tratados con candesartán (13 de 138) que entre los tratados con enalaprilo
(33 de 131; p=0.001). Esta diferencia observada se explicaba en gran medida
por la menor incidencia de tos en los pacientes tratados con candesartán
(0.7% vs 14.5%; p < 0.001) (McClellan y Goa, 1998). En otro estudio
publicado en el 2000 por Tanser y colaboradores (Tanser y cols, 2000) se
encontró que pacientes que habían desarrollado cuadros de tos durante el
tratamiento con enalaprilo (10 mg/día) mejoraban si enalaprilo se cambiaba
por placebo o candesartán. En este estudio, un total de 154 pacientes que
habían desarrollado cuadros de tos durante el tratamiento con enalaprilo
fueron asignados al azar a recibir 8 mg/día de candesartán (n=62), 10 mg/día
de enalaprilo (n=66) o placebo (n=26). Tras 8 semanas de tratamiento el
porcentaje de pacientes tratados con candesartán que desarrolló tos fue
significativamente menor que entre los tratados con enalaprilo (35.5% vs
68.2%; p < 0.001) y no resultó muy diferente del porcentaje encontrado entre
los pacientes tratados con placebo durante el mismo período de tiempo
(35.5% vs 26.9%; p > 0.20).
En un ensayo clínico controlado con placebo realizado en 205 pacientes con
hipertensión arterial leve-moderada, candesartán (dosis de 4-8 mg/día) fue
mejor tolerado que enalaprilo (10-20 mg/día) con un total del 11.3% y 23.5%
de pacientes de cada grupo que describió uno o más eventos adversos
(15.9% de los pacientes tratados con placebo) (Zanchetti y cols, 1997).
En pacientes con hipertensión arterial leve-moderada las dosis de
candesartán entre 8 y 16 mg diarios se han tolerado de forma similar a dosis
de 50 mg/día de losartán (Andersson y Neldam, 1998) y a dosis de 12.5-25
mg/día de hidroclorotiazida (Philipp y cols, 1997).
La combinación de candesartán e hidroclorotiazida (8/12.5 mg) se asoció a
una menor incidencia de tos que la combinación lisinopril e hidroclorotiazida
(10/12.5 mg) en 353 pacientes con hipertensión arterial leve-moderada
31
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
tratados durante 26 semanas (5 vs 23.9%; no se presenta el resultado del
análisis estadístico de estos datos) (McClellan y Goa, 1998).
2.- Contraindicaciones y precauciones
Contraindicaciones
-
hipersensibilidad a cualquier componente del producto
-
Gestación y lactancia: El uso de fármacos que actúan directamente sobre
el sistema renina-angiotensina durante el segundo y tercer trimestre de la
gestación se ha asociado a lesiones fetales y neonatales incluyendo
hipotensión, hipoplasia craneal neonatal, anuria, insuficiencia renal
reversible e irreversible, y muerte. También se han descrito casos de
oligohidramnios, presumiblemente por una disminución de la función renal
fetal, y el oligohidramnios a su vez se ha asociado con contracturas de las
extremidades fetales, deformaciones craneofaciales y el desarrollo de
pulmones hipoplásicos (Physicians’Desk Reference, 2000).
Precauciones
-
Disminución del volumen intravascular – Existe riesgo de hipotensión
arterial sintomática en pacientes con reducción del volumen y/o sodio por
tratamientos con diuréticos, restricción de sal de la dieta, diarrea o
vómitos. Esta condición debe corregirse antes de administrar el
candesartán.
-
Alteración renal y trasplantados renales – se recomienda en estos
pacientes medir periódicamente las concentraciones de potasio y
creatinina cuando se les trate con candesartán.
-
Hipertensión renovascular – Existe un riesgo de hipotensión arterial
severa e insuficiencia renal cuando pacientes con una estenosis bilateral
de la arterial renal o estenosis de la arteria renal del riñón funcionante en
un monorreno son tratados con fármacos que afecten al sistema reninaangiotensina-aldosterona.
32
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
-
Pacientes con riesgo de hiperpotasemia – en pacientes con estenosis de
válvulas aórtica y/o mitral y miocardiopatía hipertrófica obstructiva debe
monitorizarse estrechamente las concentraciones séricas de potasio.
-
Aldosteronismo primario – estos pacientes no suelen responder a
fármacos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina. En estos
pacientes no es recomendable usar candesartán.
-
Conducción de vehículos – El efecto de candesartán sobre la conducción
no se ha estudiado. (Physicians’Desk Reference, 2000).
3.- Interacciones
-
Diuréticos y otros antihipertensivos – aumentan los efectos hipotensores,
aunque candesartán se ha administrado sin problemas en asociación con
amlodipino y tiazidas. En pacientes tratados previamente con diuréticos
existe el riesgo de disminución de volumen e hipotensión.
-
Suplementos de potasio y diuréticos ahorradores de potasio – el uso
concomitante puede asociarse a un riesgo de hiperpotasemia igual que
con otros fármacos que afectan al sistema renina-angiotensina.
-
Litio – el uso concomitante de litio e inhibidores de la ECA se ha asociado
a casos de aumento de concentraciones y toxicidad del litio y por ello se
recomienda tomar precauciones con candesartán ya que no es posible
excluir que pueda ocurrir una interacción de este tipo.
-
Otras
interacciones
–
No
se
han
observado
cambios
en
las
concentraciones plasmáticas de nifedipino, glibenclamida, digoxina o
anticonceptivos orales cuando se han administrado conjuntamente con
candesartán. Tampoco se ha observado que ninguno de estos fármacos
modifique
la
farmacocinética
de
candesartán.
La
administración
simultánea de candesartán e hidroclorotiazida causa una pequeña,
aunque
estadísticamente
hidroclorotiazida
y
significativa,
simultáneamente
un
disminución
aumento
del
AUC
de
estadísticamente
significativo en la biodisponibilidad y Cmáx de candesartán (18 y 25%
respectivamente).
Candesartán produjo una reducción del 7% en las
concentraciones plasmáticas valle de warfarina cuando ambos fármacos
33
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
se administraron conjuntamente, pero no se modificó el tiempo de
protrombina (Jonkman y cols, 1997).
'3DXWDWHUDSpXWLFDHLQGLFDFLRQHV
Candesartán ha sido aprobado únicamente para su uso en el tratamiento de
la hipertensión arterial esencial (Ficha técnica del producto). El uso para otras
indicaciones sólo puede realizarse siguiendo el protocolo de uso compasivo (Real
Decreto 561/1993, de 16 de abril. Artículo 23).
La dosificación de candesartán debe individualizarse considerando que la
respuesta hipotensora es dosis dependiente en el rango de dosis entre 2 y 32 mg
diarios. La dosis de inicio habitualmente recomendada es de 16 mg administrado en
una sola dosis diaria cuando el fármaco se usa en monoterapia en pacientes sin
deplección de volumen. Candesartán se puede administrar una o dos veces al día a
dosis que pueden variar desde 8 a 32 mg diarios. Dosis superiores no han
demostrado ser más eficaces y se dispone de poca información acerca de su
seguridad. Si candesartán es eficaz, el efecto se debe observar en las primeras dos
semanas de tratamiento, y la máxima reducción de la presión arterial generalmente
se logra entre 4 y 6 semanas tras el inicio del tratamiento (Physicians’Desk
Reference, 2000).
-
Alteración renal – no es necesario realizar ajustes de la dosis en casos de
insuficiencia renal leve, aunque como se ha observado la acumulación del
fármaco en pacientes con insuficiencia renal se considera prudente
administrar dosis bajas del fármaco y monitorizar estrechamente la
respuesta del paciente. No se conoce la dosis a administrar en casos de
insuficiencia renal grave.
-
Alteración hepática - no es necesario realizar ajuste de la dosis en
alteraciones hepática leves. No hay experiencia clínica con pacientes con
alteraciones hepáticas graves.
-
Ancianos - no es necesario realizar ajuste de la dosis.
-
Niños y adolescentes– No se ha establecido la farmacocinética, seguridad
y eficacia de este fármaco en menores de 18 años.
34
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
-
Disminución del volumen intravascular – la disminución del volumen y/o
sodio debe corregirse antes de administrar el candesartán.
En pacientes en los que la presión arterial no se controle con candesartán en
monoterapia puede añadirse un diurético (hidroclorotiazida ha sido el más
estudiado).
()DUPDFRHFRQRPtD
Estudios de Farmacoeconomía
Hasta el momento sólo se ha publicado un estudio coste-efectividad
comparativo de los fármacos bloqueantes del receptor AT1, incluyendo
candesartán, en el tratamiento de la hipertensión (Anderson y cols, 2000). En
este estudio se calculó la relación coste-efectividad de candesartán, losartán,
valsartán e irbesartán en clínicas privadas de Sudáfrica encontrando que
candesartán fue más coste-efectivo que los otros fármacos. Este resultado se
basa en la asunción de diferencias en la magnitud de la reducción de la
presión arterial diastólica entre los distintos fármacos. Sin embargo,
basándose en un meta-análisis en el que se ajustaron las diferencias entre
los estudios con losartán, valsartán, irbesartán y candesartán, la FDA
concluyó que no existen diferencias entre los bloqueantes del receptor AT1 en
la eficacia reductora de la presión arterial (Willenheimer y cols, 1999) con lo
que la premisa de la que parte el estudio de Anderson y colaboradores es
cuanto menos discutible.
35
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
Precios comparativos
En la tabla 4 se indica el coste diario de un tratamiento hipotensor con
candesartán comparado con el de algunos de los fármacos hipotensores
disponibles en el mercado español.
7DEOD FRVWH GLDULR GH XQ WUDWDPLHQWR KLSRWHQVRU FDOFXODGR FRQ ODVGRVLV LQLFLDOHV HVWDEOHFLGDV SDUD
DOJXQRVGHORVIiUPDFRVKLSRWHQVRUHVPDVXWLOL]DGRVHQQXHVWURSDtV
)iUPDFR
(VSHFLDOLGDG
/DERUDWRULR
'RVLVGLDULD
WRWDO
Captoprilo
Capoten (Squibb)
25-150 mg
Comp 25 mg (env 60). 2813.
Comp 50 mg (env 30). 2818.
Comp 100 mg (env 15). 2823.
47-282
Enalaprilo
Renitec
(Merck S&D)
5-40 mg
Comp 5 mg (env 60). 1990.
Comp 20 mg (env 28). 3315.
33-237
Amlodipino
Norvas (Pfizer)
2,5-10 mg
Comp 5 mg (env 30). 2927.
Comp 10 mg (env 30). 4389.
98-146
Diltiazem
Dinisor Retard
(Parke Davis)
120-360 mg
Comp 120 mg (env 40). 4449.
Comp 180 mg (env 30). 4995.
111-333
Manidon Retard
(Knoll)
120-480 mg
Comp 120 mg (env 60). 1298.
Comp 240 mg (env 30). 1856.
22-124
Tenormin
(Zeneca)
25-100 mg
Comp 50 mg (env 60). 1465.
Comp 100 mg (env 60). 3216.
24-54
Ameride 5/50 (Du
Pont Pharma)
12,5-50 mg
Comp 5 mg amiloride y 50 mg de
hidroclorotiazida (env 60). 766.
13
Higrotona
(Novartis)
12,5-50 mg
Comp 50 mg (env 30). 434.
14
&DQGHVDUWiQ
$WDFDQG$VWUD
PJ
&RPSPJHQY
&RPSPJHQY
Irbesartán
Aprovel (Sanofi)
150-300 mg
Comp 150 mg (env 28). 4305
Comp 300 mg (env 28). 5784
154-207
Losartán potásico
Cozaar (Merck
S&D)
25-100 mg
Comp 12,5 mg (env 7). 613.
Comp 50 mg (env 28). 4305.
175-307
Diovan (Novartis)
80-320 mg
Caps 80 mg (env 28). 4305.
Caps 160 mg (env 28). 6204.
154-443
Verapamilo
Atenolol
Hidroclorotiazida
Clortalidona
Valsartán
(QYDVH3UHFLR3WDV
&RVWH3WDV
WUDWDPLHQWRGtD
Especialidad y dosis recomendada se tomaron de las recomendaciones del Joint National Committee on
prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure (1997). Precios (PVP IVA incluido)
tomados de la Base de datos del medicamento del Consejo General de Colegios Farmacéuticos de España:
http://www.cof.es/bot/farma.htm.
36
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
)&RQFOXVLRQHV
Candesartán es similar en su eficacia antihipertensora a enalaprilo,
hidroclorotiazida y amlodipino. En un estudio resultó superior a losartán. Tiene la
ventaja sobre los inhibidores de la ECA de un menor riesgo de tos. Faltan
evidencias que demuestren si candesartán reduce la morbilidad y mortalidad
asociada a la hipertensión arterial y si posee un efecto cardio- y nefro- protector.
Mientras no se disponga de esta información, candesartán, al igual que el resto de
antagonistas AT1, no puede considerarse un fármaco de primera línea en el
tratamiento de la hipertensión arterial y su lugar en la terapéutica se circunscribiría
al tratamiento de pacientes en los que esté indicado un inhibidor de la ECA pero no
lo toleren.
37
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
5()(5(1&,$6%,%/,2*5È),&$6
-
Anderson AN, Wessels F, Moodley I, Kropman K. AT1 receptor blockers--cost-effectiveness
within the South African context. S Afr Med J 2000 May;90(5):494-8.
-
Andersson OK, Neldam S Swedish-Danish MC Group. The antihypertensive effect and
tolerability of candesartan cilexetil, a new generation angiotensin II antagonist, in comparison
with losartan. Blood Press 1998 Jan;7(1):53-9.
-
Belcher G, Hubner R, George M, Elmfeldt D, Lunde H. Candesartan cilexetil: safety and
tolerability in healthy volunteers and patients with hypertension. J Hum Hypertens 1997
Sep;11 Suppl 2:S85-9.
-
Bell TP, DeQuattro V, Lasseter KC, Ruff D, Hardison JD, Cushing D, Kezer AE, Michelson
EL. Effective dose range of candesartan cilexetil for systemic hypertension. Candesartan
Cilexetil Study Investigators. Am J Cardiol 1999 Jan 15;83(2):272-5, A6.
-
Cice G, Ferrara L, Tagliamonte E, Russo PE, Di Benedetto A, Iacono A.
Angiotensin-II
receptor inhibitors in hemodialysed uremia patients with arterial hypertension: candesartan
cilexitil versus losartan. Cardiologia 1999 Dec;44(12):1071-6.
-
Cooper ME, Mogensen CE. Role of candesartan, lisinopril and their combination on blood
pressure and albuminuria in hypertensive microalbuminuric diabetic subjects. Am J Hypertens
2000 Apr;13 Suppl 4:59A.
-
Elmfeldt D, George M, Hubner R, Olofsson B. Candesartan cilexetil, a new generation
angiotensin II antagonist, provides dose dependent antihypertensive effect. J Hum Hypertens
1997 Sep;11 Suppl 2:S49-53.
-
Franke H. Antihypertensive effects of candesartan cilexetil, enalapril and placebo. J Hum
Hypertens 1997 Sep;11 Suppl 2:S61-2.
-
Hanatani A, Yoshiyama M, Takeuchi K, Kim S, Nakayama K, Omura T, Iwao H, Yoshikawa J.
Angiotensin II type 1-receptor antagonist candesartan cilexitil prevents left ventricular
dysfunction in myocardial infarcted rats. Jpn J Pharmacol 1998 Sep;78(1):45-54.
-
Heuer HJ, Schondorfer G, Hogemann AM. Twenty-four hour blood pressure profile of different
doses of candesartan cilexetil in patients with mild to moderate hypertension. J Hum
Hypertens 1997 Sep;11 Suppl 2:S55-6.
-
Himmelmann A, Keinaken-Kiukaanniemi S, Wester A, Redon J, Asmar R, Hedner T.
Ambulatory blood pressure assessment of once-daily candesartan cilexetil versus enalapril in
patients with hypertension. Am J Hypertens 2000 Apr;13 Suppl 4:116A.
-
Hubner R, Hogemann AM, Sunzel M, Riddell JG Takeda. Pharmacokinetics of candesartan
after single and repeated doses of candesartan cilexetil in young and elderly healthy
volunteers. J Hum Hypertens 1997 Sep;11 Suppl 2:S19-25.
-
Inada Y, Wada T, Ojima M, Sanada T, Shibouta Y, Kanagawa R, Ishimura Y, Fujisawa Y,
Nishikawa K. Protective effects of candesartan cilexetil (TCV-116) against stroke,
kidney dysfunction
and
cardiac
hypertrophy
in
stroke-prone
spontaneously
hypertensive rats. Clin Exp Hypertens 1997 Oct;19(7):1079-99.
38
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
-
Jonkman JH, van Lier JJ, van Heiningen PN, Lins R, Sennewald R, Hogemann.
Pharmacokinetic drug interaction studies with candesartan cilexetil. J Hum Hypertens 1997
Sep;11 Suppl 2:S31-5.
-
Kim S, Iwao HJ. Involvement of angiotensin II in cardiovascular and renal injury: effects of
an AT1-receptor antagonist on gene expression and the cellular phenotype. Hypertens Suppl
1997 Dec;15(6):S3-7.
-
Malmqvist K. In hypertensive women, candesartan cilexetil lowers blood pressure more
effectively and is better tolerated than enalapril or a diuretic. Am J Hypertens 1999 May;12(4):
139A.
-
McKelvie RS, Yusuf S, Pericak D, Avezum A, Burns RJ, Probstfield J, Tsuyuki RT, White M,
Rouleau J, Latini R, Maggioni A, Young J, Pogue J Hamilton. Comparison of candesartan,
enalapril, and their combination in congestive heart failure: randomized evaluation of
strategies for left ventricular dysfunction (RESOLVD) pilot study. Circulation 1999 Sep
7;100(10):1056-64.
-
Nakaya H, Sasamura H, Kitamura Y, Amemiya T, Konishi K, Hayashi M, Saruta T. Effects of
angiotensin inhibitors on renal injury and angiotensin receptor expression in early hypertensive
nephrosclerosis. Hypertens Res 1999 Nov;22(4):303-12.
-
Nishimura Y, Ito T, Saavedra JM. Angiotensin II AT(1) blockade normalizes cerebrovascular
autoregulation and reduces cerebral ischemia in spontaneously hypertensive rats: Stroke
2000 Oct;31(10):2478-86.
-
Noda M, Shibouta Y, Inada Y, Ojima M, Wada T, Sanada T, Kubo K, Kohara Y, Naka T,
Nishikawa K.
Inhibition of rabbit aortic angiotensin II (AII) receptor by CV-11974, a
new nonpeptide AII antagonist. Biochem Pharmacol 1993 Jul 20;46(2):311-8.
-
Noda M, Fukuda R, Matsuo T, Ohta M, Nagano H, Imura Y, Nishikawa K, Shibouta Y. Effects
of candesartan cilexetil (TCV-116) and enalapril in 5/6 nephrectomized rats. Kidney Int Suppl
1997 Dec;63:S136-9.
-
McClellan KJ, Goa KL. Candesartan cilexetil. A review of its use in essential
hypertension. Drugs 1998 Nov;56(5):847-69.
-
McInnes GT, O’Kane KP, Jonker J, Roth J. The efficacy and tolerability of candesartan
cilexetil in an elderly hypertensive population. J Hum Hypertens 1997 Sep;11 Suppl 2:S7580.
-
McInnes GT, O’Kane KP, Istad H, Keinanen-Kiukaanniemi S, Van Mierlo HF. Comparison of
the AT1-receptor blocker, candesartan cilexetil, and the ACE inhibitor, lisinopril, in fixed
combination with low dose hydrochlorothiazide in hypertensive patients. J Hum Hypertens
2000 Apr;14(4):263-9.
-
Oparil S, Levine JH, Zuschke CA, Gradman AH, Ripley E, Jones DW, Hardison JD, Cushing
DJ, Prasad R, Michelson EL. Effects of candesartan cilexetil in patients with severe systemic
hypertension. Candesartan Cilexetil Study Investigators. Am J Cardiol 1999 Aug 1;84(3):28993.
39
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
-
Oparil S. Candesartan cilexetil in combination with low-dose hydrochlorothiazide is effective in
severe hypertension. Am J Cardiol 1999 Nov 18;84(10A):35S-41S.
-
Philipp
T,
Letzel
H,
Arens
HJ. Dose-finding
study
of
candesartan
cilexetil
plus
hydrochlorothiazide in patients with mild to moderate hypertension. J Hum Hypertens 1997
Sep;11 Suppl 2:S67-8.
-
Physicians´Desk Reference 54 edition. Montvale: Medical Economics Company, Inc; 2000. p.
592-4.
-
Plouin PF. Combination therapy with candesartan cilexetil plus hydrochlorothiazide in patients
unresponsive to low-dose hydrochlorothiazide. J Hum Hypertens 1997 Sep;11 Suppl 2:S656.
-
Reif M, White WB, Fagan TC, Oparil S, Flanagan TL, Edwards DT, Cushing DJ, Michelson
EL. Effects of candesartan cilexetil in patients with systemic hypertension. Candesartan
Cilexetil Study Investigators. Am J Cardiol 1998 Oct 15;82(8):961-5
-
Riddell
JG.
Bioavailability
of
candesartan
is
unaffected
by
food
in
healthy
volunteers administered candesartan cilexetil. J Hum Hypertens 1997 Sep;11 Suppl 2:S2930.
-
Sever P, Holzgreve H. Long-term efficacy and tolerability of candesartan cilexetil in patients
with mild to moderate hypertension. J Hum Hypertens 1997 Sep;11 Suppl 2:S69-73.
-
Shibouta Y, Inada Y, Ojima M, Wada T, Noda M, Sanada T, Kubo K, Kohara Y, Naka T,
Nishikawa K. Pharmacological profile of a highly potent and long-acting angiotensin II receptor
antagonist,
2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- yl]methyl]-1H-benzimidazole-7-
carboxylic acid (CV-11974), and its prodrug, (+/-)-1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)-ethyl 2ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5- yl)biphenyl-4-yl]methyl]-1H-benzimidazole-7-carboxylate
(TCV-
116). J Pharmacol Exp Ther 1993 Jul;266(1):114-20.
-
Stoukides CA, McVoy HJ, Kaul AF.
Candesartan cilexetil: an angiotensin II receptor
blocker. Ann Pharmacother 1999 Dec;33(12):1287-98.
-
Swedberg K, Pfeffer M, Granger C, Held P, McMurray J, Ohlin G, Olofsson B, Ostergren J,
Yusuf
S. Candesartan
in
heart
failure--assessment
of
reduction
in
mortality
and
morbidity (CHARM): rationale and design. Charm-Programme Investigators. J Card Fail 1999
Sep;5(3):276-82.
-
Taavitsainen P, Kiukaanniemi K, Pelkonen O. In vitro inhibition screening of human hepatic
P450 enzymes by five angiotensin-II receptor antagonists. Eur J Clin Pharmacol 2000
May;56(2):135-40.
-
Trenkwalder P, Dahl K, Lehtovirta M, Mulder H. Antihypertensive treatment with candesartan
cilexetil does not affect glucose homeostasis or serum lipid profile in patients with mild
hypertension and type II diabetes. Blood Press 1998 May;7(3):170-5.
-
van Lier JJ, van Heiningen PN, Sunzel M. Absorption, metabolism and excretion of 14Ccandesartan and 14C-candesartan cilexetil in healthy volunteers. J Hum Hypertens 1997
Sep;11 Suppl 2:S27-8.
40
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
-
Wada T, Inada Y, Ojima M, Sanada T, Shibouta Y, Nishikawa K. Comparison of the
antihypertensive effects of the new angiotensin II (AT1) receptor antagonist candesartan
cilexetil
(TCV-116)
and
the
angiotensin converting
enzyme
inhibitor
enalapril
in
rats. Hypertens Res 1996 Jun;19(2):75-81.
-
Weir MR, Weber MA, Neutel JM, Vendetti J, Harris S et al. Effects of candesartan cilexetil as
add-on therapy in hypertensive patients uncontrolled on background therapy: a clinical
experience trial. Am J Hypertens 2000 Apr;13 Suppl 4: 128A.
-
Willenheimer R, Dahlöff B, Rydberg E, Erhardt L. AT1-receptor blockers in hypertension and
heart failure: clinical experience and future directions. Eur Heart J 1999: 20; 997-1008.
-
de Zeeuw D, Remuzzi G, Kirch W. Pharmacokinetics of candesartan cilexetil in patients with
renal or hepatic impairment. J Hum Hypertens 1997 Sep;11 Suppl 2:S37-42.
-
Zanchetti A, Omboni S, Di Biagio C. Candesartan cilexetil and enalapril are of equivalent
efficacy in patients with mild to moderate hypertension. J Hum Hypertens 1997 Sep;11 Suppl
2:S57-9.
-
Zuschke CA, Keys I, Munger MA, Carr AA, Marinides GN, Flanagan TL, Cushing DJ, Hayes
JL, Michelson EL.
Candesartan cilexetil: comparison of once-daily versus twice-
daily administration for systemic hypertension. Candesartan Cilexetil Study Investigators. Clin
Ther 1999 Mar;21(3):464-74.
41