Uruguay - Red Iberoamericana de Hipercolesterolemia Familiar

SITUACIÓN DE LA HIPERCOLESTEROLEMIA
FAMILIAR EN URUGUAY
Dr. Mario Stoll, Dr. Nicolás Dell´Oca, Dra. Ximena Reyes
En Uruguay existe un Programa Nacional de Hipercolesterolemia Familiar (HF) promovido
por la Comisión Honoraria para la Salud Cardiovascular (CHSCV). En el mes de noviembre
del año 2012, se aprobó en el Parlamento nacional un Programa Nacional de Detección
Temprana y Atención de Hipercolesterolemia Familiar (HF) llamado Programa GENYCO
(de Genes Y Colesterol), promovido por el Ministerio de Salud Pública (M.S.P.). La ley,
instrumenta acciones de diagnóstico y seguimiento, dentro de una estrategia orientada a
la prevención e identificación de población en riesgo cardiovascular (CV). La ley extiende a
nivel nacional el programa que se venía ejecutando en forma piloto desde el año 2005.
En el año 2004 se realizó un simposio sobre el tema (20 Congreso Uruguayo de
Cardiología) que concluyó que la HF era una patología frecuente, subdianosticada y
subtratada. El 70% de los pacientes permanecían sin diagnóstico hasta los 30 años, se
presumía una HF no genética enfatizando el tratamiento dietario sin tratamiento
farmacológico o con tratamiento transitorio discontinuo o con hipolipemiantes a dosis
inadecuadas. Se estableció la necesidad de un registro de grupos familiares como una
respuesta de bajo costo y que garantiza el seguimiento. Se observó también, que la HF es
un excelente indicador de enfermedad coronaria prematura y causante de gran
morbilidad y mortalidad en el adulto activo menor de 65 años.
Siguiendo el modelo de la Fundación HF de España, se establecieron los algoritmos de
diagnósticos basados en la estrategia de identificación de casos y seguimiento
genealógico. Además se estableció el diagnóstico molecular del receptor de LDL (RLDL),
ApoB 3500 y ApoE, que ahora se extendió a PCSK9, utilizando metodología de
amplificación-restricción, secuenciación de exones y MLPA.
En Uruguay, con una población de 3 millones de habitantes, se producen 9500 muertes
cardiovasculares por año, se estima que existen entre 6000 y 8000 individuos portadores
de una HF heterocigota.
En 2011 se publicaron los resultados a partir de 71 casos índices (1). El método generó
245 afectados vivos, lo que significa el hallazgo de 3,4 afectados vivos adicionales por cada
caso índice que recibimos. El 24% presentaba enfermedad CV, el 21% fueron objeto de
revascularización, el 11% sufrió un infarto agudo de miocardio; los xantomas tendinosos y
el arcus corneal se encontraron en un 11%, 24% fueron hipertensos y 7% fumadores. . El
promedio de colesterol total en esta población fue de 338 mg/dl y de cLDL 216. El estudio
reveló una edad al primer evento CV de 42.4 +/- 8 años en los varones, y 48.0 +/- 7 años
en la mujer. De 94 niños menores de 15 años relevados en total, 35 se identificaron con
probable HF (37%), lo que generó la necesidad de establecer nuevos criterios de edad de
inicio del tratamiento, dosis y tipo de intervención, farmacológica y dietética en esta
nueva población infantil.
Actualmente, se lograron identificar 115 casos índice con criterios de probable y cierto
según MEDPED. Con 51 casos ingresados a secuenciación de LDLR, se encontraron 30
con mutación. En las 30 familias de los casos positivos se diagnosticaron hasta ahora 118
familiares de los que 94 resultaron positivos y 24 negativos. La mutación de ApoB3500 se
diagnosticó en dos grupos familiares de origen centroeuropeo (3).
La mutación más frecuente fue la -135 (-42)C > G FH Columbia 2, en el promotor de RLDL
que se encontró en cuatro familias no emparentadas. Las mutaciones 1352 T > C Ile451Thr
del exón 9 y 2043 C > A Lebanese de exon 14, se encontraron respectivamente en 3 y 2
familias, siendo en resto únicas
Se encontraron 7 variantes nuevas, no reportadas en las bases de datos consultadas, se
consideraron patogénicas por aunque se consideraron patogénicas por análisis funcional
“in silico” y co-segregación con valores altos de colesterol en la familia. . En un grupo
familiar con una unión consanguínea se encontró una hermandad con 4 pacientes
homocigotas para la mutación -47C>A del promotor, no descrita y publicada en 2009 (2).
Se encontró un paciente de 10 años heterocigota compuesto para las mutaciones:
1845G>A en exón 12 * 862G>A en exón 6.
Además, el Programa GENYCO incluyó la Lpa Alta Familiar, como otra dislipemia
aterogénica en la que se puede emplear el Registro de pacientes con perspectivas de
prevención. Se registraron ya 5 grupos familiares que reúnen los criterios para este
diagnóstico, con enfermad coronaria precoz.
Este Programa centraliza la información familiar, provee el diagnóstico gratuito,
recomienda el tratamiento y efectúa el seguimiento de los pacientes y su grupo familiar.
Los pacientes provienen de policlínicas de prevención primaria y riesgo CV en prevención
secundario, hospitales públicos y privados, en los que se establecen referentes del
Programa. Genyco intenta revertir la situación de insuficiencia diagnóstica de HF y otras
dislipemias dominantes en un término de 8 años, con el objetivo de lograr el diagnóstico
del 80% de las familias uruguayas con esta patología y evitar lo morbilidad y mortalidad
asociada al subdiagnóstico y subtratamiento.
1) Stoll M., Lorenzo M., Raggio V., Esperón P., Zelarayán M. Previniendo el infarto en el adulto joven:
GENYCO, un registro nacional de hipercolesterolemia familiar. REV URUG CARDIOL 2011; 26: 16-26
2) Esperón P, Raggio V, Stoll M, Una nueva mutación en el promotor del gene del receptor de LDL asociada
con Hipercolesterolemia Familiar en homo y heterocigosis, Clínica e Investigación en ARTERIOSCLEROSIS
2009; 21(2): 51-55.
3) Esperón P, Raggio V., Lorenzo M y Stoll M. Mutación en el gen de Apolipoproteína B responsable de
Hipercolesterolemia Familiar: primeros reportes en Uruguay. Rev Uruguaya de Cardiología.28 2013.
ANEXOS
1. Mutaciones en población uruguaya reportadas en las bases de datos
Fami
ly
Individuals available
for study
P
1
W/mu LDLR
t
gene
region
0
Prom
BG
2
0
Prom
RS
2
0
Prom
Mutation
Description
Classification
SER binding site
repeat 3
SER inding site
repeat 3
SER binding site
repeat 3
SER binding site
repeat 3
Missense, Ligand
binding domain,
repeat 5
Missense, ligand
binding domain,
repeat 5
Missense, EGF
repeat B
Missense, EGF
spacer
Missense, EGF
spacer
Missense, EGF
spacer
Missense A410T,
EGF spacer
Missense L380V,
EGF spacer
Ile473fsX64
OM
3
5
Exon 9
Si C
1
0
Exon 9
-42C>G (FH
Columbia-2)
-42C>G (FH
Columbia-2)
-42C>G (FH
Columbia-2)
-42C>G (FH
Columbia-2)
A662 >G,
D200G (Padova1)
C>G 681,
D206E
(Afrikanier-1)
1103 G>A,
C347Y
1352 T>C,
I430T
1352 T>C,
I430T
1352 T>C,
I430T
G>A 1291 (FH
Algerian-2)
C>G 1201
PR
4
0
Exon
10
I/D ACAT ins4
1419
CL
Prom
VR
2
0
Exon 4
MT
8
1
Exon 4
PC
9
3
Exon 8
ME
5
1
Exon 9
S
1
0
Exon 9
RP
Exon 9
Polyphen
prediction
Probably
damaging
Probably
damaging
Probably
damaging
(Savona/Parma)
1444G>A
AA
AF
Exon
10
Exon12 1845G>A
3
CL
VS
QL
1
AS
3
0
0
SF
3
0
NB
4
6
DG
Exon 6
G862A,
Exon
12
Exon
12
Exon
12
1778delG FH
Sassari-1
1801 G>C
Exon
11
Exon
17
Exon
14
A>C 1690
Exon
14
Exon
14
1845G>A
Del
TCCTCGTCT
C>A 2043,
Lebanesemutati
on
C>A 2043,
Lebanesemutati
on
Ins C 2061.
Missense D461N
EGF spacer
Synonym EGF
spacer. Possible
5´splice donor
Missense E267K
Ligand biding
domain repeat 7
G573AfsX72. EGF
spacer.
Missense D601>H
EGF spacer
Synonym EGF
spacer. Possible
5´splice donor
Missense N543H
Probably
damaging
Del 778-780
(delVFL)
C660X Nonsense,
EGF repeat C
C660X Nonsense,
EGF repeat C
Truncated peptide
N688fsX715
2. Mutaciones no reportadas en las bases de datos consultadas
Family
MutationDescript
ion
Classification
SB
Number of LDLR
individuals gene
region
2
Exon10
Ins C1462
LR
5
Exon4
C>G 666.
Truncatedpeptide
N487fsX630
Missense C222W
PS
FI
SD
2
3
1
Exon4
Exon7
Exon7
DelTGG653
941 -12 G>A
954C>A
Del G198
C318X Nonsense EGF
precursor homology
domain A
Polyphen
prediction
Probably
damaging
So C
IB
13
1
Prom
Prom
-140C>A
-227C>G
SP1 binding site repeat 3
FP1 binding site Repeat1