informe de panitumumab

Guía Farmacoterapéutica de Hospitales de Andalucía
Informe Génesis v. 3.0
PANITUMUMAB
en carcinoma colorrectal metastásico
13/01/2009
1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME
Fármaco: Panitumumab (Vectibix®)
Indicación clínica solicitada: Carcinoma colorrectal metastásico en monoterapia, tras el fracaso de
regímenes de quimioterapia que contengan Fluoropirimidina, Oxaliplatino e Irinotecán.
Autores / Revisores: Patricia Araque/Meritxell Salazar
Declaración Conflicto de Intereses de los autores: No existe conflicto de intereses
2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN
Facultativo que efectuó la solicitud: Dra. Verónica Conde
Servicio: Oncología.
Justificación de la solicitud: Tratamiento de pacientes con carcinoma colorrectal metastático (CCRm)
que exprese EFGR con KRAS no mutado, tras el fracaso de regímenes de quimioterapia que contengan
Fluoropirimidina, Oxaliplatino e Irinotecán. Es el primer anticuerpo 100% humano indicado en el
tratamiento del CCRm, es la primera terapia personalizada en el tratamiento del CCRm que mejora la
seleccion de pacientes y respuesta al tratamiento, mejora perfil de seguridad, simplifica la pausa de
administración y disminuye la carga asistencial, etc.
Fecha recepción de la solicitud: 11/2009
3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO
Nombre genérico: Panitumumab
Nombre comercial: Vectibix®
Laboratorio: Amgen Europe B.V.
Grupo terapéutico: Otros agentes antineoplásicos. Anticuerpos monoclonales
Código ATC: L01XC08
Vía de administración: Perfusión intravenosa
Tipo de dispensación: Uso hospitalario
Vía de registro: Centralizado a nivel europeo por la EMEA. Aprobación condicional a la espera de de dos
estudios que evalúan la posible relación entre mutaciones KRAS y eficacia. Se solicitan datos
confirmatorios del efecto en pacientes con tumores KRAS no mutado, actualmente avalado por un análisis
retrospectivo. También se espera evidencia adicional en cuanto al efecto asociado a quimioterapia. La
EMEA revisará anualmente la información nueva disponible del medicamento.
Tabla1.
Presentaciones y precio
Forma farmacéutica y dosis
Vectibix 20mg/mL
Vial 5mL Sol. perfusión
Vectibix 20mg/mL
Vial 10mL Sol. perfusión
Vectibix 20mg/mL
Vial 20mL Sol. perfusión
Envase de
x
unidades
Código Nacional
Coste por unidad PVL con IVA
4%
1
660251
416,14 €
1
660252
Presentación no disponible
1
660253
1664€
1
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4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA.
4.1 Mecanismo de acción.
Panitumumab es un anticuerpo monoclonal IgG2 completamente humano, producido en células de
ovario de hámster chino mediante ingeniería genética, que se une con gran afinidad y especificidad al
receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), tanto en células normales como tumorales,
inhibiendo competitivamente la unión de este a sus ligandos endógenos y evitando la autofosforilación del
receptor inducida por estos.
El tratamiento actual del CCR se basa en esquemas quimioterápicos de 5-fluorouracilo (5FU9/folinato cálcico, combinado con irinotecan en bolo (FOLFIRI) o infusión (IFL), oxaliplatino (FOLFOX),
capecitabina, bevacizumab o cetuximab.
La interacción de EGFR con sus ligandos endógenos conduce a la fosforilación y activación de una
serie de tirosin kinasas intracelulares, implicadas en el control de la supervivencia, crecimiento, migración,
proliferación y transformación celulares. El EGFR se encuentra en tejidos epiteliales normales y
1,2
sobreexpresado en gran variedad de células tumorales (colon, mama, pulmón y cabeza-cuello) . En
cáncer colorrectal, la expresión del EGFR en la superficie de las células tumorales se ha observado hasta
3
en el 80% de los tumores, presentando éstos peor pronóstico .
Estudios no clínicos muestran que la unión del Panitumumab al EGFR provoca la internalización del
receptor, con la consiguiente disminución de receptores disponibles en la superficie celular, inhibición del
crecimiento celular, inducción de la apoptosis, descenso en la producción de citokinas proinflamatorias y
del factor de crecimiento del endotelio vascular.
El gen KRAS codifica una pequeña proteína de unión a GTP implicada en la transducción de señales.
Varios estímulos, incluido el del EGFR, activan el gen KRAS que, a su vez, estimula otras proteínas
intracelulares para favorecer la proliferación celular, la supervivencia celular y la angiogénesis. En
diversos tumores humanos se producen con frecuencia mutaciones activadoras del gen KRAS, que se
1,2
han relacionado tanto con la oncogénesis como con la progresión tumoral .
Panitumumab es el primer anticuerpo monoclonal recombinante 100% humano (IgG2), que se une al
EGFR y bloquea la unión de sus ligandos, inhibiendo su activación, la proliferación, el crecimiento tumoral
e induciendo la apoptosis. Actualmente sería una alternativa al cetuximab pero con algunas diferencias
(Tabla 2).
4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación
AEMyPS (julio 2008) y EMEA: Monoterapia para el tratamiento de pacientes con carcinoma colorrectal
metastásico que exprese el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) con KRAS no mutado
(wild-type), tras el fracaso de regímenes de quimioterapia que contengan Fluoropirimidina, Oxaliplatino e
Irinotecán. (Diciembre 2007).
FDA: Tratamiento, en monoterapia, del carcinoma colorrectal metastásico que exprese EGFR, con
progresión de la enfermedad tras regímenes de quimioterapia que contengan Fluoropirimidina,
2
Oxaliplatino e Irinotecán . (Septiembre 2006).
1,2
4.3 Posología, forma de preparación y administración .
La dosis recomendada de Panitumumab es de 6 mg/kg de peso corporal, cada 14 días.
Panitumumab se administra por vía intravenosa, diluyendo la dosis en 100 mL de cloruro sódico 0,9%
(para dosis superiores a 1000 mg, diluir en 150 mL). La concentración de la solución no debe exceder los
10 mg/mL. La duración de la perfusión es de 60 minutos (90 minutos si se administran dosis superiores a
1000 mg).
La administración debe realizarse mediante una bomba de infusión a través de una vía periférica o un
catéter permanente, utilizando un filtro de baja fijación a proteinas de 0,2 ó 0,22 µm, dispuesto en línea
para retención de posibles partículas.
Se recomienda lavar la vía con solución de cloruro sódico antes y después de la administración para
evitar la mezcla con otros medicamentos o soluciones intravenosas.
2
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4.4 Farmacocinética.
Panitumumab presenta una farmacocinética no lineal, modelo bicompartimental, tanto administrado
en monoterapia como en combinación con quimioterapia, alcanzándose el estado de equilibrio tras la
tercera administración en un régimen de 6 mg/kg cada 14 días en perfusión de 1h de duración.
Su volumen de distribución es de 42 ml/kg, que se corresponde con el volumen plasmático. La
semivida de eliminación de Panitumumab es aproximadamente de 7,5 días (entre 3,6 y 10,9 días) a la
dosis establecida. Se degrada a péptidos y aminoácidos por el sistema retículo-endotelial, como otras IgG
y también por internalización por el receptor. Su excrección es fundamentalmente renal.
Farmacocinética en poblaciones especiales:
En un análisis realizado para explorar los potenciales efectos de determinadas variables en la
farmacocinética del Panitumumab, se observó que la edad, el sexo, la raza, la función renal o hepática
(leve-moderada) y la intensidad de tinción de la membrana del EGFR (1+, 2+, 3+), en las células
tumorales no influencian su farmacocinética.
No hay experiencia en niños (ensayos realizados en pacientes entre 26 y 85 años). No debe utilizarse
en menores de 18 años.
4.5 Características comparadas con otros medicamentos habitualmente disponibles para esta
indicación.
Tabla 2.
Características comparadas con otros medicamentos similares
Nombre
Panitumumab
Presentación
Vectibix® 20mg/ml solución para perfusión
Tipo de
Humano (100%)
anticuerpo
Semivida de
4-11 días
eliminación
Dosis de carga
y tiempo de
No necesita
infusión
Posología
Cetuximab
Erbitux® 2 mg/ml solución para
perfusión
Quimérico (34%ratón-66%humano)
3-4 días
2
400mg/m en 120 min
2
6mg/kg en 60 min
Administración cada 2 semanas
Anticuerpo monoclonal IgG2 completamente
Características humanizado
diferenciales No requiere premedicación
Menor incidencia de reacciones a la infusión
Dosis de mantenimiento: 250mg/m en
60 min
Administración semanal
Anticuerpo monoclonal quimérico IgG1
Premedicación con un antihistáminico
Mayor incidencia de reacciones a la
infusión
5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA.
5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada
4
De Panitumumab, se dispone del informe EPAR de la EMEA ( Diciembre 2007), del informe
5
CDER y CBER de la FDA (Septiembre 2006) y de la ficha técnica de la Agencia Española de
Medicamentos y Productos Sanitarios (julio 2008). En ellos se valoran cinco estudios:
6
Ensayo pivotal : Van Cutsem E, et al. Open-label phase III trial of panitumumab plus best
supportive care compared with best supportive care alone in patients with chemotherapyrefractory metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2007;25:1658-64.
Estudio de extension del ensayo pivotal: Van Cutsem E, et al. An open-label, single-arm study
assessing safety and efficacy of panitumumab in patients with metastatic colorectal cancer
refractory to standard chemotherapy. Ann Oncol 2008;19:92–8. En este estudio se tratan con
Panitumumab a los pacientes que sólo recibían cuidados de soporte del ensayo pivotal en los
que hubiera progresión de la enfermedad en la primera revisión (ocho semanas).
7
3
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Los otros tres estudios valorados por el Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP)
son ensayos en fase II, multicéntricos, abiertos y de un solo brazo en los que se evalúa seguridad y
eficacia de Panitumumab en monoterapia en pacientes con carcinoma colorrectal metastático que han
fracasado al tratamiento estándar. La variable principal, en estos ensayos, es la respuesta tumoral
4
objetiva .
Estos estudios se realizaron para determinar si existía una correlación entre la expresión de EGFR
y la tasa de respuesta. Los resultados demuestran que la tasa de respuesta observada es independiente
de la medida de la expresión de EGFR.
8
Amado RG, et al . reanalizan los resultados del ensayo clínico pivotal a raíz de la identificación
del marcador biológico KRAS mutado como predictor de ausencia de respuesta al tratamiento,
para seleccionar a los pacientes candidatos a obtener beneficio del tratamiento.
4
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5.2.a Resultados de los ensayos clínicos
Tabla 3.
Referencia: Van Cutsem E, et al. Open-label phase III trial of panitumumab plus best supportive care compared with best
supportive care alone in patients with chemotherapy refractory metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2007;25:1658–64.
Diseño: Ensayo clínico en fase III, abierto, multicéntrico, internacional, randomizado 1:1, estratificado según estadio ECOG (0-1
vs. 2) y según la localización geográfica.
Ensayo no ciego, debido a la toxicidad cutánea esperada con Panitumumab.
2 brazos paralelos PANITUMUMAB + mejor terapia de soporte (BSC) vs. BSC. 176 pacientes de éste último grupo recibieron
panitumumab tras progresión de la enfermedad después de una mediana de tiempo de siete semanas y fueron incluidos en un
estudio de extensión.
Nº de pacientes: 463
Criterios de inclusión:
Pacientes mayores de 18 años con diagnóstico de adenocarcinoma colorrectal metastático,
Documentación radiológica de progresión de la enfermedad, dentro de los 6 meses tras la administración de
Fluoropirimidinas, Irinotecán (la dosis recibida por el paciente debe ≥ 65mg/m2/semana) y Oxaliplatino
(≥30mg/m2/semana),
Estado funcional ECOG de 0 a 2,
2 ó 3 líneas previas de quimioterapia para el tratamiento del carcinoma colorrectal metastático,
Tinción positiva del EGFR, en las membranas en las células tumorales, ≥ 1%, por inmunohistoquímica (tras
la modificación del protocolo, en el protocolo inicial debía ser ≥ 10%).
Criterios de exclusión:
Metástasis cerebrales sintomáticas,
Neumonitis intersticial o fibrosis pulmonar,
Radioterapia o quimioterapia sistémica en los 30 días previos a la randomización,
Tratamiento previo con fármacos anti-EGFR,
Tratamiento previo con anticuerpos comercializados o en desarrollo con vida media elevada (bevacizumab)
en los 3 meses previos a la randomización.
Tratamiento previo antitumoral experimental o moléculas pequeñas o con vida media sérica corta (<1
semana) en 30 días previos a la randomización.
Administración de quimioterapia distinta de los regímenes especificados para Fluoropirimidinas (o Raltitrexed),
Irinotecan u Oxaliplatino para cáncer colorrectal.
***Considerar que el 27% de los pacientes escrutados son excluidos por presentar EGFR negativo, con lo cual no existen
evidencias de que el tratamiento funcione en estos pacientes.
Tipo de análisis: ITT
Tratamiento: Se realiza la intervención hasta que se produce progresión de la enfermedad o desarrollo de toxicidad inaceptable.
Tratamiento grupo activo: Panitumumab 6mg/Kg cada 2 semanas (no se administra premedicación) + BSC
Tratamiento grupo control: Best Supportive Care (BSC): Incluye tratamiento antibiótico, analgésico, radioterapia paliativa limitada
a las metástasis óseas, corticoides, transfusiones, psicoterapia, factores de crecimiento, cirugía paliativa o cualquier tratamiento
sintomático. Se excluyen fármacos en investigación y antineoplásicos.
Variables evaluadas:
- Respuesta tumoral objetiva, mediante revisión central radiológica ciega basada en criterios RECIST modificados. Se valora en
las semanas 8, 12, 16, 24, 32, 40 y 48 y posteriormente cada 12 semanas hasta progresión de la enfermedad.
- Supervivencia global. Se determina cada 3 meses hasta los 48 meses. Se midió como tiempo desde la randomización hasta la
muerte.
- Supervivencia libre de progresión (SLP). Se definió como el tiempo desde el día de la randomización hasta la fecha de
progresión radiológica o muerte.
- Variables de seguridad. Incluyen la incidencia de reacciones adversas, reacciones a la infusión y formación de anticuerpos antipanitumumab.
Seguimiento: la mediana fue de 72 semanas (52 a 113).
5
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Resultados : Obtenidos en pacientes sin análisis de KRAS
PANITUMUMAB
Variables evaluadas en el estudio
+ BSC
n= 231
Resultado principal
SLP mediana (semanas)
SLP media (semanas)
BSC
n= 232
DIFERENCIA
p
8 (7,9-8,4)
7,3 (7,1-7,7)
0,7
HR: 0,54 (0,44-0,66)
<0,0001
13,8
8,5
NNT
N.P.
N.P.
Resultados secundarios de interés
Supervivencia global mediana (meses)
6,3 (3,4-10,3)
6,0 (3,1-0,6)
0,3
HR:1(0,82-1,22)
ns
(0,6065)
N.P
Resultados secundarios de eficacia en relación con la tasa de respuesta obtenidos
10 (son R. parciales)
0
10
<0,0001
10
Mediana de tiempo hasta la respuesta
7,9 (6,7-15,6)
-
-
-
-
Mediana de duración de la respuesta
(semanas)
17 (7,9-76,7)
-
-
-
-
Enfermedad estable (%)
27
10
17
-
-
Control de la enfermedad (respuesta
objetiva mas enfermedad estable) (%)
37
10
27
-
6
Respuesta objetiva (%)
Referencia: Amado RG et al. Wild-type KRAS is required for panitumumab efficacy in patients with metastatic colorectal
cancer. J Clin Oncol. 2008; 26(10):1626-34.
Resultados: Obtenidos en pacientes con análisis de KRAS.
Pacientes del EC pivotal (Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2007) con muestras disponibles para el análisis de mutaciones del gen
KRAS (92%).
Todos los pacientes proporcionaron el consentimiento informado para los procedimientos del estudio, incluyendo la investigación
en muestras para la investigación de biomarcadores predictivos. La mutación KRAS se detectó empleando un kit de mutación de
KRAS validado que identifica 7 mutaciones somáticas localizadas en los codones 12 y 13.
Prevalencia de KRAS mutado/no mutado
Grupo panitumumab
Grupo BSC
(n=231)
(n=232)
Pacientes no incluidos en el análisis KRAS
23 (10%)
13 (6%)
n(%)
Pacientes incluidos en el análisis KRAS
n(%):
208 (90%)
219 (94%)
119 (54%)
124 (60%)
•
KRAS no mutado n(%)
84 (40%)
100 (46%)
•
KRAS mutado n(%)
Principales resultados de eficacia
KRAS mutado
Panitumumab
BSC
(n=84)
(n=100)
KRAS no mutado
Panitumumab
BSC
(n =124)
(n= 119)
Resultado principal
7,4**
7,3**
12,3*
7,3*
Mediana de SLP (semanas)
8***
8***
16***
8***
Mediana de SLP (semanas)
Resultados secundarios de interes
0 (0)
0 (0)
21 (17)
0 (0)
Respuesta parcial n(%)
10 (12)
8 (8)
42 (34)
14 (12)
Enfermedad estable n(%)
59 (70)
60 (60)
45 (36)
89 (75)
Enfermedad en progresión n(%)
Control enfermedad: respuesta parcial más
10 (12)
8 (8)
63 (51)
14 (12)
enfermedad estable n(%)
*Diferencia estadísticamente significativa Hazard Ratio=0,45, IC 95%: 0,34-0,59; p<0,0001
** Sin difeerncias estaísticamente significativas: Hazard ratio=0,99; IC 95%, 0,73-1,36; p>0,05
***En un análisis ajustado por los posible sesgos introducidos por las evaluaciones no planificadas, el hazard ratio de la SLP fue
de 0,49 (IC del 95%: 0,37; 0,65) a favor de panitumumab en el grupo de KRAS no mutado y de 1,07 (IC del 95%: 0,77; 1,48) en el
grupo de KRAS mutado. La diferencia en la mediana de la SLP en el grupo de KRAS no mutado fue de 8 semanas (SLP grupo
panitumumab vs BSC:16 semanas vs 8 semanas)1, 8,14.
Un análisis de la calidad de vida en este estudio (escala EUROQoL), comunicado en el Congreso ASCO
15
2008 no muestra diferencias entre ambos grupos . Sí se observa mejoría en el control de síntomas del
subgrupo de pacientes con K-RAS salvaje en las semanas 12 y 16. Sin embargo, en la valoración de
reacciones adversas del ensayo pivotal se observa una diferencia significativa para el deterioro físico
general desfavorable a Panitumumab.
6
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5.2.b Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de los resultados
- La diferencia en la SLP es de 5 días entre los dos brazos de tratamiento. El resultado es
estadísticamente significativo, pero clínicamente de dudosa relevancia.
8
En el análisis posterior por subgrupos de población , la mediana de SLP en pacientes KRAS salvaje es de
12,3 semanas en el brazo de pacientes con panitumumab vs 7,3 en pacientes con BSC.
- Los pacientes en el grupo control tuvieron una mayor tasa de visitas no programadas (59 vs. 36%), por
tanto, en los pacientes de este grupo se pudo detectar antes la progresión de la enfermedad que en los
pacientes tratados con Panitumumab + BSC, debido a que la primera valoración de la variable principal
estaba programada para la semana 8 en el protocolo del ensayo.
En más del 50% de los pacientes de ambos grupos la enfermedad progresó antes de la valoración en la
primera visita programada, cuya fecha de programación estuvo relacionada con una infraestimación de la
gravedad de la población a tratar. En el cálculo del tamaño muestral se estimó que la SLP en el grupo
control sería de 2,5 meses y en el EC ha sido inferior (1,83 meses). Esto hace que el EC tenga menos
sensibilidad para detectar diferencias que si se hubiese incluido una visita más temprana.
- Para compensar el sesgo de las evaluaciones no planificadas a favor del grupo de pacientes que
recibieron BSC, se llevó a cabo un análisis censurado por intervalos en el que los tiempos del
acontecimiento radiológico se desplazaban al tiempo más próximo de evaluación pre-especificado por
protocolo. Según este análisis, la diferencia en la mediana de la SLP en el grupo de KRAS no mutado es
1,8,14
de 8 semanas (SLP grupo panitumumab vs BSC:16 semanas vs 8 semanas)
- En el brazo de panitumumab + BSC se observa una disminución de la progresión tumoral del 46%
respecto a los pacientes que reciben sólo BSC. A las 8 semanas del inicio del ensayo, había un 49% de
los pacientes sin progresión en el grupo de panitumumab, comparado con un 30% en el grupo de BSC
(p<0,0001).
- Sin embargo, tras la re-evaluación de la EMEA, con los datos aportados por los análisis de sensibilidad,
parece poco probable que las visitas no programadas alteren las conclusiones en términos de
significación estadística de SLP, por lo que el principal sesgo podría excluirse (texto recogido en EPAR).
- El ensayo pivotal no estaba adecuadamente diseñado para demostrar diferencias en la supervivencia
global entre ambos grupos, debido a que los pacientes que progresaban en el grupo control (BSC) podían
recibir posteriormente Panitumumab dificultando la interpretación de los datos de supervivencia. Un 76%
de los pacientes del grupo control recibió Panitumumab en el estudio cruzado.
- En los pacientes del grupo BSC que van a recibir posteriormente panitumumab en el estudio de
extensión(176/232 pacientes), la mediana de supervivencia global es de 6,3 meses.
Aunque metodológicamente no sea correcta la comparación indirecta, señalar que el estudio de Jonker et
al, tenía un diseño comparable al de panitumumab con dos brazos de tratamiento (cetuximab+BSC
(n=288) y BSC (n=285)), en el que la supervivencia global con cetuximab + BSC es de 6,1 meses y 4,6
meses con BSC.
- No se ha realizado ningún ensayo que compare de forma directa Panitumumab vs. Cetuximab
(alternativa terapeútica).
- En la primera valoración realizada por el CHMP se consideró en base a los resultados del EC pivotal que
la relación beneficio/riesgo no era favorable y se denegó la autorización de comercialización (sólo se
observa un efecto muy pequeño en la SLP y ningún efecto favorable en la supervivencia global u otras
variables clínicas de eficacia relevantes).
- En mayo de 2007, el CHMP re-evalúa la información suministrada tras la realización de análisis de
sensibilidad ajustados a los sesgos potenciales de las valoraciones no programadas de la SLP, para
valorar la concordancia con el análisis primario. Tras la identificación de un biomarcador (KRAS) que
permite la selección de pacientes que no se beneficiaran del tratamiento con Panitumumab, autoriza la
comercialización de Panitumumab sujeta a obligaciones específicas entre las que se encuentra la
confirmación de la hipótesis sobre KRAS no mutado como biomarcador para la selección de pacientes
candidatos a tratamiento.
8
- El análisis post hoc de Amado RG, et al. no estaba previsto en el ensayo inicial, con los errores
metodológicos que esto pueda conllevar, por lo que será necesario esperar a los estudios solicitados por
la EMEA para confirmar estos resultados. No obstante, con los datos aportados, parece razonable acudir
a la determinación del KRAS para utilizar o no el tratamiento.
7
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EFICACIA COMPARADA ENTRE CETUXIMAB Y PANITUMUMAB
Tabla 4.
Referencia: Jonker DJ et al. Cetuximab for the treatment of colorectal cancer.
cancer N Engl J Med 2007;357:2040–48
Resultados de eficacia sin determinación de KRAS
CETUXIMAB
+ BSC
Variables evaluadas en el estudio
n= 287
Resultado principal
6,1
Supervivencia global mediana (meses)
(5,4-6,7)
Resultados secundarios de interés
SLP mediana (meses)
Respuesta parcial (%)
Tiempo medio hasta la respuesta (semanas)
Duración de la respuesta (semanas)
Enfermedad estable (%)
Cambio medio en la puntuación de la función
física: a las 8 semanas
a las 16 semanas
Cambio medio en la puntuación del estado global
de salud: a las 8 semanas
a las 16 semanas
BSC
n= 285
HR
p
NNT
4,6
(4,2-4,9)
0,77
(0,64-0,92)
0,005
NP
0,68
(0,57 – 0,80)
< 0,001
NP
<0,001
13
5
1,8
(1,8-2,1)
1,9
(1,8-1,9)
8
7,9 (6,7-15,6)
17 (7,9-76,7)
31,4
0
10,9
-3,9
-5,9
-8,6
-12,5
<0,05
0,03
-0,5
-3,6
-7,1
-15,2
0,008
0,001
7,1
5,0
0,72
(0,58-0,89)
NP
3,4
3,0
0,89
(0,62-1,27)
NP
11,8
12,8
5,6
14,9
5,8
4,5
0,4
5,5
2,2
7,3
0,0
0,0
11,4
7,3
3,4
7,6
5,8
4,5
Análisis de subgrupos
Supervivencia global mediana (meses)
ECOG 0 ó 1
Supervivencia global mediana (meses)
ECOG 2
RAR: 8
RAR: 20,5
<0,001
Resultados de seguridad
Reacciones adversas de grado 3 o 4
Rash
Neutropenia
Confusión
Dolor
Hipomagnesemia
Reacción a la infusión
<0,001
0,003
0,05
0,005
<0,001
<0,001
• Las características basales fueron similares en ambos grupos del ensayo de Jonker et al.
• La mediana de duración de tratamiento fue de 8.1 semanas (1-60).
• Un 11,5% de los pacientes necesitó al menos reducir la dosis, de estos pacientes un 3,5% la redujo por rash
papulo-pustular acneiforme.
• En el 15,7%, la velocidad de infusión tuvo que disminuirse o parase al menos una vez por una reacción de
hipersensibilidad (Cetuximab es un anticuerpo monoclonal quimérico IgG1 frente al EGFR).
• La mediana de tiempo hasta la aparición de la toxicidad cutánea (rash) en pacientes que recibieron cetuximab fue
de 10 días.
• En las valoraciones de calidad de vida, los pacientes de la rama con Cetuximab presentaron un menor deterioro
en la función física a las 8 semanas (cambio en la puntuación media: –3,9 vs. –8,6; p<0,05) y a las 16 semanas (–
5,9 vs. –12,5; p= 0,03). También se obtuvo un menor deterioro de la salud global a las 8 semanas (–0,5 vs. –7,1; p
= 0,008) y a las 16 semanas (–3,6 vs. –15,2; P<0,001).
8
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Resultados de eficacia con determinación de KRAS
Referencia: Karapetis CS, et al. K-ras mutations and benefit from Cetuximab in advanced colorectal cancer. N Engl J Med.
2008;359(17):1757-65.
Nº de pacientes: 394
Pacientes del EC Jonker DJ et al. con muestras disponibles para el análisis de mutaciones del gen KRAS (69%).
Un 40,9% de los pacientes en el grupo activo y un 42,3% de los pacientes en el grupo control presentó KRAS mutado.
Resultados
Wild-type KRAS
CETUXIMAB + BSC
n= 110
BSC
n= 105
9,5
4,8
SLP mediana (meses)
3,7
Respuesta parcial (%)
HR
p
NNT
0,55
(0,41-0,74)
< 0,001
NP
1,9
0,40
(0,30-0,54)
< 0,001
NP
12,8
0
RAR: 12,8
Cambio medio en la puntuación del
estado global de salud:
a las 8 semanas
+ 3,2
- 7,7
RAR: 10,9
(4,2-17,6)
a las 16 semanas
- 0,2
- 18,1
RAR:17,9
(7,6-28,2)
CETUXIMAB + BSC
n= 75
BSC
n= 76
4,5
4,6
SLP mediana (meses)
1,8
1,8
Respuesta parcial (%)
1,2
0
- 4,7
- 9,6
Variables evaluadas en el estudio
Resultado principal
Supervivencia global mediana (meses)
Resultados secundarios de interés
Resultados mutant
8
0,002
10
< 0,001
6
HR
p
NNT
0,98
(0,70-1,37)
0,89
NP
0,99
(0,73-1,35)
0,96
NP
RAR: 4,9
(- 4,2-14,0)
0,53
KRAS
Variables evaluadas en el estudio
Resultado principal
Supervivencia global mediana (meses)
Resultados secundarios de interés
Cambio medio en la puntuación del
estado global de salud:
a las 8 semanas
RAR: 4,4
0,62
(- 9,2-17.9)
Las características basales fueron similares en el grupo de pacientes con KRAS mutado y con KRAS no
mutado
a las 16 semanas
- 9,5
- 13,9
17
- Puesto que carecemos de estudios comparativos de Panitumumab vs.Cetuximab , nos vemos
obligados a acudir a una comparación indirecta de los dos ensayos clínicos pivotales frente a mejor
terapia de soporte. Los resultados del grupo control de ambos ensayos son diferentes (mediana de
supervivencia global 6,0 meses en el estudio de Panitumumab vs. 4,6 meses en el estudio de Cetuximab),
por lo que las poblaciones no parecen homogéneas y los resultados de los grupos de tratamiento no
pueden compararse entre sí.
No obstante, sí es evidente que el estudio pivotal de Cetuximab demuestra un aumento significativo de
supervivencia global 6,1 con cetuximab vs 4,6 con BSC (HR=0,77) y de supervivencia libre de progresión
1,8 meses con cetuximab vs 1,9 meses con BSC (HR=0,68), mientras que el estudio de Panitumumab
sólo nos asegura un incremento significativo de la supervivencia libre de progresión (HR=0,54), pero no
de la supervivencia global (HR=1).
- La valoración de calidad de vida, aunque con deficiencias metodológicas, parece indicar un beneficio
favorable a Cetuximab frente a la mejor terapia de soporte. Dicho beneficio no está claro en el estudio de
Panitumumab.
-Aplicabilidad del ensayo a la práctica del hospital: sería necesaria la realización de la determinación
de KRAS en los hospitales.
9
Guía Farmacoterapéutica de Hospitales de Andalucía
Informe Génesis v. 3.0
5.3 Revisiones sistemáticas publicadas y sus conclusiones
No se dispone de revisiones sistemáticas ni de metanálisis publicados.
5.4 Evaluación de fuentes secundarias
12
1. Dentro de los protocolos NCCN (versión 2. año 2008), el tratamiento con Panitumumab o Cetuximab
en monoterapia se indica para pacientes que no toleren en segunda, tercera o cuarta línea de cáncer
colorrectal metastático Cetuximab + Irinotecán.
Las recomendaciones para el tratamiento del cáncer colorectal metastásico son:
Recomendaciones para pacientes que pueden tolerar quimioterapia intensiva.
Tratamiento tras la segunda
Tratamiento inicial
Tratamiento tras la primera progresión
progresión
Cetuximab + Irinotecan. En pacientes
FOLFIRI
que no lo toleren, se puede
FOLFOX + Bevacizumab
administrar
cetuximab*
o
o
Irinotecan
panitumumab* en monoterapia
CapeOX + Bevacizumab
FOLFIRI + Cetuximab*
Ensayo clínico o mejor tratamiento de
soporte
Irinotecan + Cetuximab*
•
FOLFIRI + Bevacizumab
FOLFOX o CapeOX
Cetuximab + Irinotecan. En pacientes
que no lo toleren, se puede
administrar
cetuximab*
o
panitumumab* en monoterapia
Cetuximab + Irinotecan. En pacientes que
no lo toleren, se puede administrar
cetuximab*
o
panitumumab*
en
monoterapia
FOLFOX o CapeOX
FOLFOX o CapeOX
5-FU/ Leucovorin +
Bevacizumab
Irinotecan
FOLFIRI
Cetuximab + Irinotecan. En pacientes
que no lo toleren, se puede
administrar
cetuximab*
o
panitumumab* en monoterapia
Cetuximab + Irinotecan. En pacientes
que no lo toleren, se puede
administrar
cetuximab*
o
panitumumab* en monoterapia
*Previa determinación de KRAS
•
Recomendaciones para pacientes que no pueden tolerar quimioterapia intensiva:
Tratamiento inicial
Tratamiento posterior
Capecitabina ± Bevacizumab
Considerar tratamiento inicial de la
Mejoría del estado funcional
o
tabla anterior.
5-FU/ Leucovorin +
No mejoría del estado funcional
Mejor tratamiento de soporte.
Bevacizumab
2.
18
Guías de Práctica clínica ESMO :
Recomendaciones ESMO
Primera línea
FOLFOX (Posible sustitución de 5-FU por capecitabina)
Segunda línea
FOLFIRI (La sustitución de 5-FU por capecitabina
incrementa la toxicidad)
FOLFOX
•
FOLFIRI
En cuanto a los anticuerpos monoclonales frente a EGFR (cetuximab o panitumumab) y VEGF
(bevacizumab) estas guías concluyen que podrían ser considerados en algunos pacientes en
combinación con quimioterapia.
•
Bevacizumab incrementa la supervivencia total y la supervivencia libre de progresión en
combinación con irinotecan.
•
Cetuximab y panitumumab son activos en monoterapia en pacientes con cáncer
colorectal metastásico resistente a quimioterapia. La combinación cetuximab +
irinotecan es más activa que cetuximab en monoterapia.
10
Guía Farmacoterapéutica de Hospitales de Andalucía
Informe Génesis v. 3.0
3. La Revue Prescrire (Francia): “ El tratamiento con panitumumab no aumenta de manera relevante la
supervivencia global, ni la supervivencia libre de progresión en enfermos con CCRm que han fracasado
a quimioterapia con 5-FU/leucovorín, irinotecan u oxaliplatino). Mes Igual que cetuximab, panitumumab
provoca efectos adversos graves en casi todos los pacientes: toxicidad epitelial y reacciones de
19
hipersencisibilidad” .
4. Australian Prescriber (Australia): “ Aunque el beneficio no sea claro, panitumumab ofrece una
opción más para aquellos pacientes que no responden al tratamiento con quimioterapai estándar. No se
sabe que mejorías puede presenta frente a cetuximab, ya que no hay estudios comparativos entre
20
ellos” .
5. The Medical Letter (EEUU): “Con cetuximab, la toxicidad cutánea, que es bastante severa, sucede en
21
casi todos los pacientes tratados con panitumumab.” .
6. La Guía SAS considera la inclusión de cetuximab, y no el panitumumab, para la indicación estudiada
(Diciembre 2008).
7. Informe de la Comisión de farmacia y terapeútica del Hospital Vall d´Hebrón. Noviembre 2008.
Propuesta: Se recomienda su inclusión en GFT restringido a tercera línea de tratamiento en pacientes que
expresen KRAS no mutado que: Hayan fracasado a anteriores regímenes de QT estándar (Ej, diarrea
severa a irinotecán, neuropatía severa a oxaliplatino, etc), reaccioón infusional grave a cetuximab, en
casos en que esté contrinidicada la combinación de cetuximab más irinotecán y por decisión personal del
propio paciente o facultativo.
6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD.
6.1. Descripción de los efectos adversos más significativos (por su frecuencia o gravedad)
Según el análisis de los datos obtenidos en pacientes tratados con panitumumab en monoterapia (N =
920), las reacciones adversas más frecuentes descritas son:
Reacciones cutáneas: (≥90% pac.): eritema (64% pac.), exantema acneiforme (52% pac.), picor (49%),
erupción (38%), etc. Estas reacciones están relacionadas con los efectos farmacológicos, y la mayoría
son de naturaleza leve o moderada, con un 10% aproximadamente de casos graves (grado 3 o superior,
NCI-CTC). EN el grupo de BSC, la incidencia global no va a ser superior al 9%.
Las principales reacciones adversas de Cetuximab son las reacciones cutáneas, que se presentan en
más del 80% de los pacientes. se manifiestan principalmente como erupción acneiforme y con menor
frecuencia, prurito, sequedad cutánea, descamación, hipertricosis o trastornos ungueales.
Aproximadamente el 15% de estas reacciones cutáneas son graves. La mayor parte de las reacciones
cutáneas aparecen durante las primeras tres semanas de tratamiento. Las lesiones cutáneas inducidas
por el Cetuximab pueden predisponer a los pacientes a sufrir sobreinfecciones, lo que puede dar lugar a
complicaciones posteriores, como por ejemplo celulitis, erisipela o síndrome de la piel escaldada por
estafilococos o sepsis.
Reacciones a la infusión: De grado III-IV: 0-1% panitumumab versus 3-5% cetuximab.
Diarrea: 21% pacientes en el grupo de panitumumab (8% relacionada con el fármaco), versus
11% en el grupo MTS.
Hipomagnesemia: 36% de los pacientes con panitumumab (2% grado III) frente a un 1% de los pacientes
con BSC. Comparando con los datos de cetuximab + BSC (resultados preliminares del ensayo NCIC
CO.17), el 50 % de los pacientes presenta hipomagnesemia (un 5% de grado III y un 1% grado IV).
Éxitus: Un 15% de los enfermos tratados con panitumumab mueren durante el tratamiento o abandonan
a los 30 días del inicio del ensayo. En un 13% de los pacientes, las muertes son atribuibles a la progresión
de la enfermedad. Presentaron efectos adversos mortales comunicados como relacionados con el
tratamiento (casos fatales), 2 pacientes (embolia pulmonar y accidente cardiovascular asociado a infarto
de miocardio) y 8 enfermos (1%) presentaron efectos potencialmente mortales (casos graves),
relacionados con el fármaco (infarto agudo de miocardio, insuficiencia renal aguda, acné y eritema, 2
embolias pulmonares y 3 hipomagnesemia).
6.3. Seguridad. Ensayos clínicos comparativos.
- El espectro de toxicidad del panitumumab es muy similar al de cetuximab. Ambos fármacos
presentan reacciones adversas comunes, que son características de los inhibidores del EFGR y los
anticuerpos monoclonales (reacciones cutáneas, hipomagnesemia y reacciones a la infusión).
11
Guía Farmacoterapéutica de Hospitales de Andalucía
Informe Génesis v. 3.0
- EC pivotal: Cabe destacar que panitumumab conlleva menos reacciones infusionales: Grado I y II
(panitumumab: 3,2 %; cetuximab:19,3%); grado III y IV (panitumumab: 0,04%; cetuximab:3,2%). También
se ha visto con cetuximab un riesgo de hipocalcemia e hipomagnesemia de grado III superior
(panitumumab: hipocalcemia 0,3%, hipomagenesia 2% frente a cetuximab: hipocalcemia 21%,
hipomagenesemia 5%).
- Entre los pacientes del grupo de panitumumab, la SLP va a ser mayor en aquellos pacientes con
reacciones cutáneas grado II a IV (86% de los pacientes) vs grado I (14%) con un HR 0,62 (IC 95% 0,44 a
0,88).
- El perfil de seguridad de panitumumab en pacientes cuyo tumor expresa el gen KRAS no mutado (n =
6
124) concuerda en general con el perfil de seguridad global descrito anteriormente para la población con
CCRm tratada en monoterapia. La única diferencia fue la frecuencia con que se notificaron náuseas,
vómitos, disnea y tos que fueron muy frecuentes (≥1/10) en el grupo del gen KRAS no mutado mientras
que fueron frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10) en la población global con CCRm tratada en monoterapia.
- Recientemente, se han publicado resultados de buena tolerancia al panitumumab en pacientes que
21,22
han presentado reacciones severas a la infusión de cetuximab
, pero hacen falta ensayos clínicos que
confirmen esta hipótesis.
- La incidencia global de formación de anticuerpos anti-panitumumab es baja. Se detectaron
anticuerpos posteriores a la administración de Panitumumab en un 0,2% y en un 1,6% de 447 pacientes
en los que se realizó una prueba ELISA y un Inmunoensayo Biosensor, respectivamente. En el caso de
cetuximab, el desarrollo de anticuerpos humanos antiquiméricos se apreció, de forma global, en el 3,4%
de los pacientes estudiados. La aparición de anticuerpos humanos antiquiméricos no estuvo relacionada
con la aparición de reacciones de hipersensibilidad o cualquier otra reacción adversa a Cetuximab.
Combinación con QT:
- El ensayo PACCE es un ensayo multicéntrico, abierto, de asignación aleatoria y que incluyó 1053
pacientes. Evaluó la eficacia de bevacizumab y regímenes de quimioterapia que contenían oxaliplatino o
irinotecán cuando se administraron con o sin panitumumab en el tratamiento de primera línea del cáncer
colorrectal metastásico. En un análisis intermedio realizado en 947 pacientes asignados de forma
aleatoria, se observó una reducción del tiempo de supervivencia libre de progresión y un aumento de las
muertes en pacientes que recibían panitumumab en combinación con bevacizumab y oxaliplatino.
Mientras que en los pacientes que recibieron irinotecan + bevacizumab + panitumumab no se encontraron
diferencias significativas en relación con la SPL pero por el contrario se observó una mayor frecuencia de
embolia pulmonar, infecciones (predominantemente de origen dermatológico), diarrea y deshidratación.
Por tanto, se debe evitar la administración de panitumumba junto con combinaciones de bevacizumab y
quimioterapia.
6.3. Fuentes secundarias sobre seguridad.
No disponible.
6.4. Precauciones de empleo en casos especiales
1,2
-Precauciones .
Si el paciente sufre reacciones dermatológicas de grado 3 (NCI-CTC/CTCAE) o superior, o que se
consideran intolerables, se debe interrumpir temporalmente la administración de Panitumumab hasta que
hayan mejorado las reacciones (≤ grado 2). Cuando hayan mejorado a ≤ grado 2, se reiniciará la
administración al 50% de la dosis original. Si las reacciones no se vuelven a presentar, se puede proceder
al escalado de la dosis en incrementos del 25% hasta alcanzar la dosis recomendada. Si no se resuelven
las reacciones (hasta ≤ grado 2) tras la suspensión de una o dos dosis de Panitumumab, o si las
reacciones reaparecen o se vuelven intolerables cuando se administra un 50% de la dosis original, se
debe interrumpir su uso de forma permanente.
Se recomienda que los pacientes utilicen pantallas de protección y sombreros, y que limiten su
exposición al sol durante el tratamiento con Panitumumab y cuando experimenten reacciones
cutáneas/toxicidades dermatológicas, ya que la luz solar puede exacerbar las reacciones cutáneas.
Se debe monitorizar periódicamente a los pacientes (cada 2 semanas durante en tratamiento y a las
8 semanas una vez finalizado), para detectar hipomagnesemia e hipocalcemia asociada al tratamiento.
12
Guía Farmacoterapéutica de Hospitales de Andalucía
Informe Génesis v. 3.0
1,2
-Contraindicaciones .:
No se recomienda el uso concomitante de Panitumumab con IFL (aumento de la incidencia de diarrea
grave) o con combinaciones de Bevacizumab y quimioterapia (se ha observado un incremento en la
mortalidad).
Pacientes con neumonitis intersticial o fibrosis pulmonar (se ha observado posibilidad de aparición de
enfermedad pulmonar intersticial con el uso de inhibidores de EGFR).
-Interacciones:
No se han realizado estudios de interacciones. Este medicamento contiene 3,45,mg (0,150
mmoles) de sodio/mL de concentrado, lo que debe tenerse en cuenta en pacientes con dietas pobres en
sodio.
1,2
-Embarazo y lactancia .
Categoría C: Se sabe que la IgG humana atraviesa la barrera placentaria y por tanto,
Panitumumab puede pasar de la madre al feto en desarrollo. Las mujeres en edad fértil deben usar las
medidas anticonceptivas adecuadas durante el tratamiento con Panitumumab y durante los seis meses
posteriores a la última dosis.
Debido a que la IgG humana se excreta en la leche, Panitumumab también podría ser excretado.
Se desconoce en qué medida puede ser absorbido y el daño que produciría al niño tras su ingestión. Se
recomienda que las mujeres interrumpan la lactancia durante el tratamiento con panitumumab y durante
los tres meses posteriores a la última dosis.
6.5. Seguridad: prevención de errores de medicación en la selección e introducción de
un nuevo fármaco
Pueden producirse a distintos niveles:
-Almacenamiento:
Al ser medicamento termolábil, hay que conservarlo en nevera para no alterar su estabilidad.
Además es fotosensible y hay que evitar el contacto con la luz.
-Prescripción:
Pueden producirse errores si no se obtienen correctamente los datos antropométricos del
paciente, ya que la dosificación se realiza en relación con el peso.
-Elaboración de las dosificaciones:
El volumen final de la solución depende de la dosis a administrar. Debe utilizarse suero salino
0,9%.
-Administración:
Debe realizarse mediante bomba de infusión y utilizando un filtro en línea con baja absorción de
proteinas, de diámetro de poro de 0,20 – 0,22 micras, debido a la posibilidad de aparición de partículas.
Deben respetarse los tiempos de administración aconsejados, en función del volumen a administrar.
7. AREA ECONÓMICA
7.1-Coste tratamiento / día y coste del tratamiento completo. Coste incremental.
Comparación con la terapia de referencia o alternativa a dosis usuales.
Considerando población global (sin determinación de KRAS):
Panitumumab: Cálculos realizados para un peso de 70Kg.
Coste tratamiento por ciclo = 420 mg (1 vial de 100mg + 1 vial de 400mg) = 2.080,14 €. (Con máximo
aprovechamiento de viales, serían 1747,2 €).
Coste tratamiento completo: se administra Panitumumab en el EC pivotal hasta que se produce
6
progresión tumoral, 8 semanas =2.080, 14 € x 4 administraciones cada 2 semanas =8.320,56 €
(Con máximo aprovechamiento de viales, serían 6.988,8€):
- 4160,8 €/mes de tratamiento (3494,4 €/mes de tratamiento con máximo aprovechamiento de viales).
2
Cetuximab: Cálculos realizados para una superficie corporal de 1,7m y considerando que no pueden
reutilizarse los mg sobrantes.
2
Dosis de carga: 400mg/m = 680 mg
13
Guía Farmacoterapéutica de Hospitales de Andalucía
Informe Génesis v. 3.0
Coste tratamiento de carga (7 viales de 100mg) =1.399,93 €. (Con máximo aprovechamiento de viales,
serían 1.360€).
2
Dosis de mantenimiento: 250mg/m semanal = 425 mg
Coste tratamiento de mantenimiento (5 viales) = 999,95 €. (Con máximo aprovechamiento de viales,
serían 850€).
Coste tratamiento completo: la duración media de tratamiento con Cetuximab en el EC de Jonker DJ et al.
9
fue de 8,1 semanas = dosis de carga (1.399,93€) + {999,95€ x 7 administraciones semanales} = 8.399,58
€. (Con máximo aprovechamiento de viales, serían 7.310€):
- 4199,79 €/mes de tratamiento (3655 €/mes de tratamiento con máximo aprovechamiento de viales).
Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s
PANITUMUMAB
CETUXIMAB 100mg
Precio unitario (PVL+IVA)
416,14 € (100mg)
199,99 €
1.664,00 € (400mg)
2
Posología
250mg/m semanal (Dosis carga
6mg/kg cada 2 semanas
2
400mg/m )
Coste
por
ciclo
de
2.080,14 €
999.95 €
mantenimiento
Costes asociados
No valorados
No valorados
Coste global
8.320,56 €
8.399,58 €
(6988,8 € con aprovechamiento
(7310€ con con aprovechamiento
máx. de viales)
máx. de viales)
Coste tratamiento/mes
4160,28 €
4199,79
(3494.4 € con aprovechamiento
(3655 € con aprovechamiento máx.
máx. de viales)
de viales)
Coste incremental /mes
39,51 €
(diferencial) respecto a la
(160,6 € con aprovechamiento máx.
Referencia
terapia de referencia
de viales)
Considerando sólo el brazo de pacientes con KRAS no mutado:
Panitumumab: Cálculos realizados para un peso de 70Kg.
Coste tratamiento por ciclo = 420 mg (1 vial de 100mg + 1 vial de 400mg) = 2.080,14 €. (Con máximo
aprovechamiento de viales, serían 1747,2 €).
Coste tratamiento completo: se considera la SLP como variable de duración media de tratamiento, en la
8
población con KRAS no mutado en el EC de Amado et al : 12,3 semanas =2.080, 14 € x 6
administraciones (1 administración cada 2 semanas) =12482,4 € (Con máximo aprovechamiento de
viales, serían 10483,2€):
- 4160,8 €/mes de tratamiento (3494,4 €/mes de tratamiento con máximo aprovechamiento de viales).
Tras análisis ajustado por los posibles sesgos introducidos por las evaluaciones no planificadas:
Panitumumab: SLP: 16 semanas: 2.080, 14 € x 8 administraciones=16641,12 €
aprovechamiento de viales, serían 13.977,6 €):
(con máximo
- 4160,8 €/mes de tratamiento (3494,4 €/mes de tratamiento con máximo aprovechamiento de viales).
2
Cetuximab: Cálculos realizados para una superficie corporal de 1,7m y considerando que no pueden
reutilizarse los mg sobrantes.
2
Dosis de carga: 400mg/m = 680 mg
Coste tratamiento de carga (7 viales de 100mg) =1.399,93 €. (Con máximo aprovechamiento de viales,
serían 1.360€).
2
Dosis de mantenimiento: 250mg/m semanal = 425 mg
Coste tratamiento de mantenimiento (5 viales) = 999,95 €. (Con máximo aprovechamiento de viales,
serían 850€).
Coste tratamiento completo: la duración media de tratamiento con Cetuximab en el EC de Karapetics et
10
al. en pacientes con KRAS no mutado fue de 16 semanas = dosis de carga (1.399,93€) + {999,95€ x 15
administraciones semanales} = 16399,18 €. (Con máximo aprovechamiento de viales, serían 14.110 €).
- 4099,79 €/mes de tratamiento (3527,5 €/mes de tratamiento con máximo aprovechamiento de viales).
14
Guía Farmacoterapéutica de Hospitales de Andalucía
Informe Génesis v. 3.0
Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s
A) PANITUMUMAB
B) PANITUMUMAB*
Precio
unitario
416,14 € (100mg)
416,14 € (100mg)
(PVL+IVA)
1.664,00 € (400mg)
1.664,00 € (400mg)
Posología
Coste por ciclo
mantenimiento
Costes asociados
Coste global
de
Coste tratamiento/mes
Coste incremental
(diferencial) respecto a
la terapia de referencia
CETUXIMAB 100mg
199,99 €
2
6mg/kg cada 2 semanas
6mg/kg cada 2
semanas
250mg/m semanal (Dosis
2
carga 400mg/m )
2.080,14 €
2.080,14 €
999.95 €
No valorados
No valorados
12482,4 €
16641,12 (13,977,6 €
(10482,4 € con
con aprovechamiento
aprovechamiento máx. de
máx. de viales)
viales)
4160,8 €
4160,8 €
referencia
No valorados
16399,18 €
(14.110 € con con
aprovechamiento
máx. de viales)
4099.79 €
A) - 60,3 €
referencia
* Tras análisis ajustado por los posible sesgos introducidos por las evaluaciones no planificadas
Panitumumab supone un costo de 60,3 €/mes por paciente con respecto a cetuximab. No se han
calculado los costes asociados a la infusión intravenosa del tratamiento en hospital de día.
7.2.a-Coste Eficacia Incremental (CEI). Datos propios.
Al no disponer de estudios comparativos de Panitumumab vs. Cetuximab, no podemos calcular con
coste/eficacia incremental entre ambos. Podríamos calcular el coste/eficacia incremental vs. mejor terapia
de soporte, pero carecemos de evidencia de eficacia en cuanto a supervivencia (variable final), por lo que
sólo podemos calcularlo sobre una variable intermedia como es la mediana del tiempo hasta progresión.
Coste Eficacia Incremental (CEI). Variables binarias
Referencia
Tipo de
VARIABLE
Medicamento
resultado
evaluada
con que se
compara
Van Cutsem
et al.
Principal
Amado et al. Análisis
post-hoc
Análisis
post-hoc
Mediana de
supervivencia
libre de
progresión
(global)
Mediana de
supervivencia
libre de
progresión
(KRAS salvaje)
Mediana de
supervivencia
libre de
progresión
(KRAS salvaje)*
No tratamiento
Diferencia
Coste
CEI/mes
de eficacia
increment
al (A-B)
(diferencia de
medianas)
0,7 semanas 6988,8 €
39.936 €/mes
(0,175
meses)
No tratamiento
5 semanas
(1,25 meses)
10483,2€
8.386,56 €/mes
No tratamiento
8 semanas
(2 meses)*
13977,6€
6.988,8 €/mes
* Tras análisis ajustado por los posible sesgos introducidos por las evaluaciones no planificadas
Interpretación: Al no poder calcular el coste/QALY, ni el coste por año de vida ganado por no disponer de
ganancia demostrada de supervivencia ni calidad de vida, hemos obtenido que el uso de Panitumumab
supone un coste de 39.936 € por cada mes libre de progresión en población global y 8.386,56 € en
población con KRAS salvaje (6.988,8 €/mes si se tiene en cuenta la corrección de los posibles sesgos por
las evaluaciones no planificadas).
15
Guía Farmacoterapéutica de Hospitales de Andalucía
Informe Génesis v. 3.0
Cálculo para Cetuximab:
Coste Eficacia Incremental (CEI). Variables binarias
Referencia Tipo de
VARIABLE
Medicament
Diferencia
Coste
CEI/mes
resultad
evaluada
o con que se de eficacia
increment
o
compara
al (A-B)
(diferencia de
medianas)
Jonker et al. Principal Mediana de
No
0,1 mes
7.310€
73.100€/mes
supervivencia libre
tratamiento
de progresión
(global)
Análisis
post-hoc
Mediana de
supervivencia libre
de progresión
(KRAS salvaje)
No
tratamiento
1,8 meses
14.110€
7838,89
€/mes
Interpretación: El coste por mes libre de progresión con Cetuximab sería de 73.100€ (7.838,89 € si se
tienen en cuenta sólo los pacientes con KRAS no mutado).
7.2.b-Coste eficacia incremental estudios publicados
No se dispone de estudios farmacoeconómicos publicados
7.3. Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento en el hospital,
coste estimado anual y unidades de eficacia anuales.
No procede.
7.4.Estimación del impacto económico sobre la prescripción de Atención Primaria.
No procede.
7.5.Estimación del impacto económico global a nivel autonómico/estatal
No procede.
8.- AREA DE CONCLUSIONES.
8.1 Resumen de los aspectos más significativos y propuesta.
o
Panitumumab está autorizado por la EMEA para el tratamiento en monoterapia de pacientes con
carcinoma colorrectal metastásico que exprese el EGFR con KRAS no mutado, tras el fracaso de
regímenes que contengan Fluoropirimidina, Oxaliplatino e Irinotecán.
o
No se ha realizado ningún ensayo que compare de forma directa Panitumumab vs. Cetuximab
(alternativa terapeútica).
o
La evidencia disponible en esta indicación se basa en un ensayo clínico en el que se comparó
con la mejor terapia de soporte, en el que la diferencia obtenida en cuanto a la mediana de
supervivencia libre de progresión es de 5 semanas (12.3 semanas con panitumumab vs 7,3 semanas
con BSC). En el análisis de los sesgos por evaluaciones no planificadas, los valores de SLP
obtenidos son (16 semanas con panitumumab vs 8 semanas con BSC) , por lo que en una
comparación indirecta, los resultados de SLP pasan a ser comparables con los de cetuximab (16 vs
16). La EMEA no considera que este análisis de sensibilidad altere los resultados en términos de
significación estadística de SLP, por lo que el principal sesgo podría excluirse. Se debe tener en
cuenta que en este análisis puede haber errores metodológicos ya que el EC no estaba diseñado
para estas valoraciones. En cualquier caso, panitumumab no ofrece una SLP mejor que cetuximab.
o
En el ensayo pivotal, no se observa ningún efecto favorable en la supervivencia global u otras
variables clínicas de eficacia relevantes.
16
Guía Farmacoterapéutica de Hospitales de Andalucía
Informe Génesis v. 3.0
o
Los resultados obtenidos del efecto en pacientes con tumores KRAS no mutado son datos posthoc, recomendando la EMEA la realización de estudios especialmente diseñados para demostrar
resultados más fiables.
o
Aunque las poblaciones de los estudios de panitumumab y cetuximab no parecen homogéneas y
los resultados de los grupos de tratamiento no pueden compararse entre sí, es evidente que el
estudio pivotal de Cetuximab demuestra un aumento significativo de supervivencia global 6,1 con
cetuximab vs 4,6 con BSC (HR=0,77) y de supervivencia libre de progresión 1,8 meses con
cetuximab vs 1,9 meses con BSC (HR=0,68), mientras que el estudio de Panitumumab sólo nos
asegura un incremento significativo de la supervivencia libre de progresión (HR=0,54), pero no de la
supervivencia global (HR=1).
o
La valoración de calidad de vida, aunque con deficiencias metodológicas, parece indicar un
beneficio favorable a Cetuximab frente a la mejor terapia de soporte. Dicho beneficio no está claro en
el estudio de Panitumumab.
o
El espectro de toxicidad del panitumumab es muy similar al de cetuximab. Ambos fármacos
presentan reacciones adversas comunes, que son características de los inhibidores del EFGR y los
anticuerpos monoclonales (reacciones cutáneas (90% panitumumab vs 80% cetuximab),
hipomagnesemia (36% con panitumumab vs 50% con cetuximab) (grado III superior: 2% con
panitumumab frente a 5% con cetuximab) y reacciones a la infusión de grado III-IV (0-1%
panitumumab versus 3-5% cetuximab)).
o
No existen datos que sustenten el uso de Panitumumab tras fracaso clínico con Cetuximab, o del
uso de Cetuximab tras fracaso clínico con Panitumumab, por consiguiente, no se recomienda el uso
de uno de ellos tras fracaso del otro. Cautela en su asociación con QT o bevacizumab.
9.- BIBLIOGRAFÍA.
1. Ficha técnica de Vectibix®. European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA). Acceso: Diciembre
2008. Disponible en:
http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/vectibix/H-741-PI-es.pdf
2. Ficha técnica de Vectibix ®. Food and Drugs Administation (FDA). Acceso: Diciembre 2008. Disponible en:
http://www.fda.gov/cder/foi/label/2008/125147s026lbl.pdf
3. Wolpin BM, Mayer RJ. Systemic treatment of colorectal cancer. Gastroenterology. 2008; 134(5):1296-310.
4. European Public Assessment Report for Vectibix®. London: European Agency for the Evaluation of Medicinal
Products (EMEA), Committee for Propietary Medicinal Products (CPMP). European Public Assesment Report (EPAR).
Scientific Dsicussion Vectibix ®. Acceso: octubre 2008. Disponible en:
http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/vectibix/H-741-en6.pdf
5. Label and Approval History for Vectibix®. Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluating and Research.
Acceso: octubre 2008. Disponible en:
http://www.fda.gov/cder/foi/label/2006/125147s0000lbl.pdf y
http://www.fda.gov/cder/foi/label/2008/125147s026lbl.pdf
6. Van Cutsem E, Peeters M, Siena S, Humblet Y, Hendlisz A, Neyns B, et al. Open-label phase III trial of panitumumab
plus best supportive care compared with best supportive care alone in patients with chemotherapy-refractory metastatic
colorectal cancer. J Clin Oncol. 2007;25(13):1658-64.
7. Van Cutsem E, Siena S, Humblet Y, et al. An open-label, single-arm study assessing safety and efficacy of
panitumumab in patients with metastatic colorectal cancer refractory to standard chemotherapy. Ann Oncol 2008;19:92–
8.
8. Amado RG, Wolf M, Peeters M, Van Cutsem E, Siena S, Freeman DJ, et al. Wild-type KRAS is required for
panitumumab efficacy in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2008; 26(10):1626-34.
9. Jonker DJ, O’Callaghan CJ, Karapetis CS, Zalcberg JR, Tu D, Au HJ, et al. Cetuximab for the treatment of colorectal
cancer. N Engl J Med. 2007;357:2040–48.
10.Karapetis CS, Khambata-Ford S, Jonker DJ, O'Callaghan CJ, Tu D, Tebbutt NC, et al. K-ras mutations and benefit
from cetuximab in advanced colorectal cancer. N Engl J Med. 2008;359(17):1757-65.
11. Lenz HJ, Van Cutsem E, Khambata-Ford S, Mayer RJ, Gold P, Stella P, et al. Multicenter phase II and translational
study of cetuximab in metastatic colorectal carcinoma refractory to irinotecan, oxaliplatin, and fluoropyrimidines. J Clin
Oncol. 2006;24(30):4914-21.
17
Guía Farmacoterapéutica de Hospitales de Andalucía
Informe Génesis v. 3.0
12. National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Clinical Practice Guidelines in Oncology. Colon Cancer, V.2_
2008, 2008. Acceso: octubre 2008. Disponible en:
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/colon.pdf y
Rectal Cancer, V.2_ 2008, 2008. Acceso: octubre 2008. Disponible en:
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/rectal.pdf
13. Ficha técnica de Erbitux®. European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA). Acceso: diciembre
2008. Disponible en:
http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/erbitux/H-558-PI-es.pdf
14. Panitumumab. (Ficha técnica de la Agencia Española del Medicamento y productos sanitarios). Disponible:
https://sinaem4.agemed.es. Consultado: 11/11/2008.
15. Amado R, Wolf M, Freeman D, et al. Panitumumab efficacy and patient-reported outcomes in metastatic colorectal
cancer patients with wild-type KRAS tumor status. Program and abstracts of the 2008 Gastrointestinal Cancers
Symposium (GCS); January 25-27, 2008; Orlando, Florida. Abstract #278.
16. Jonker DJ, O'Callaghan CJ, Karapetis CS, Zalcberg JR, Tu D, Au HJ, et al. Cetuximab for the treatment of
colorectal cancer. N.Engl.J.Med. 2007 Nov 15;357(20):2040-2048.
17. Van Custem E and Oliveira J. Advanced colorectal cancer: ESMO clinical recommendations for diagnosis, treatment
and follow-up. Ann oncol 2008; 19 (2):33-34
18. Panitumumab (Vectibix®). Cancer colorectal métastasé: ne pas aggraver les malades!. La revue Prescrire. 2008;
28(301): 817.
19. Panitumumab" Australian Prescriber. Site www.australianprescriber.com . Consulta 31.10.2008.
20. Panitumumab (Vectibix) for metastatic colorectal cancer. Med.Lett.Drugs Ther. 2007 Apr 3;49(1259):35-36.
21. Heun J, Holen K. Treatment with panitumumab after a severe infusion reaction to cetuximab in a patient with
metastatic colorectal cancer: a case report. Clin Colorectal Cancer. 2007 May;6(7):529-31.
22. Cartwright TH, Genther R. Successful administration of panitumumab alone after severe infusion reaction to
cetuximab in a patient with metastatic colorectal cancer. Clin Colorectal Cancer. 2008 May;7(3):202-3.
23. Informe de la Comisión de farmacia y terapeútica del Hospital Vall d´Hebrón. Noviembre 2008.
24. Informe de la Comisión de farmacia y terapeútica de Hospitales de Andalucía. Diciembre 2008.
18
A.- EL FARMACO NO SE INCLUYE EN LA GFT (Guía Fármaco-Terapéutica) por ausencia de
algunos requisitos básicos.
A-1.- NO ES POSIBLE LA EVALUCIÓN
información insuficiente
de la solicitud
Guía por
Farmacoterapéutica
de Hospitales
de Andalucía
A-2.- NO SE INCLUYE EN LA GFT por solicitarse para una indicación
no Génesis
aprobada
Informe
v. en
3.0
España
A-3.- NO SE INCLUYE EN LA GFT por estar indicado en una patología que no se atiende
desde la hospitalización o las unidades de día
B-1.- NO SE INCLUYE EN LA GFT por insuficiente evidencia de su eficacia comparada con el
tratamiento actual que se realiza en el hospital
B-2.- NO SE INCLUYE EN LA GFT porque la evidencia existente indica un peor perfil de eficacia
y/ó seguridad respecto al tratamiento actual que se realiza en el hospital
_____________________________
C-1.- El medicamento es de una eficacia y seguridad comparable a las alternativas existentes para
las indicaciones propuestas. Además, no aporta ninguna mejora en la organización o gestión de los
servicios ni en el perfil de coste-efectividad.
Por tanto NO SE INCLUYE EN LA GFT.
C-2.- El medicamento es de una eficacia y seguridad comparable a las alternativas existentes para las
indicaciones propuestas. Además, no aporta ninguna mejora en la organización o gestión de los
servicios ni en el perfil de coste-efectividad.
Por tanto, SE INCLUYE EN LA GUÍA COMO EQUIVALENTE TERAPÉUTICO a las opciones
existentes por lo que el fármaco concreto que existirá en cada momento será el que resulte del
procedimiento público de adquisiciones.
_____________________________
D.- SE INCLUYE EN LA GFT con recomendaciones específicas.
E.- SE INCLUYE EN LA GFT sin recomendaciones específicas.
RECOMENDACIONES:
SE INCLUYE EN CATEGORIA D: Se incluye para pacientes con carcinoma colorrectal
metastásico que expresen EGFR con KRAS no mutado, tras el fracaso de regímenes de
quimioterapia que contengan FluoropirimidIna, Oxaliplatino e Irinotecan, y que estando en
tratamiento con CETUXIMAB HAYAN SUFRIDO UNA REACCIÓN ADVERSA GRAVE A LA
INFUSION TIPO III – IV.
19