"COMPOSICIONES PARENTERALES A BASE DE CALCITONINA

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OFICINA ESPAÑOLA DE
PATENTES Y MARCAS
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ESPAÑA
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2 150 392
kNúmero de solicitud: 009900566
kInt. Cl. : A61K 38/23
11 Número de publicación:
SOLICITUD DE PATENTE
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22 Fecha de presentación: 22.03.1999
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71 Solicitante/s: THERAPICON, SRL
Via Malachia Marchesi de Taddei, 21
I 20146 Milan, IT
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30 Prioridad: 24.03.1998 IT MI98A0601
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72 Inventor/es: Veronesi Paolo, Alberto
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74 Agente: Sugrañes Moliné, Pedro
43 Fecha de publicación de la solicitud: 16.11.2000
43 Fecha de publicación del folleto de la solicitud:
16.11.2000
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kResumen:
54 Tı́tulo: Composiciones parenterales a base de calcitonina.
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ES 2 150 392 A1
Composiciones parenterales a base de calcitonina.
La invención se refiere a composiciones farmacéuticas a base de soluciones acuosas de una calcitonina natural o sintética, necesariamente formulada
con el auxilio de meglumina.
Las preparaciones parenterales resultantes retardan
la perdida de actividad ocasionada por las paredes
de vidrio del contenedor primario.
Venta de fascı́culos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid
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ES 2 150 392 A1
DESCRIPCION
Composiciones parenterales a base de calcitonina.
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La invención se refiere a composiciones farmacéuticas a base de calcitoninas naturales o sintéticas,
particularmente aptas para la suministración por vı́a parenteral, caracterizadas por una buena estabilidad
en solución acuosa, debido a la presencia en la composición de meglumina (N-metil-D-glucamina), como
estabilizante.
Las calcitoninas son péptidos de cadena larga, lineal o cerrada, de origen animal o sintético, utilizadas
ventajosamente en clı́nica para la profilaxis y la terapia de algunas enfermedades degenerativas de los
huesos, como la Enfermedad de Paget, la hipercalcemia, la osteoporosis de diversa etiologı́a, principalmente del tipo post-menopáusico.
La calcitonina más conocida es la de salmón (salcatonina), que ha sido ya incluida en distintas farmacopeas (Farmacopea Europea III Edición, Farmacopea Británica Edición 1993, Farmacopea Oficial
Italiana IX Edición, Farmacopea de la República Federal Alemana 10a¯ Edición 1991) pero, en la actualidad, las nuevas calcitoninas sintéticas modificadas, en especial la carbocalcitonina (elcatonina) están
demostrando una mayor actividad terapéutica, siendo utilizadas para las mismas indicaciones, pero en
dosis notablemente inferiores.
Para las calcitoninas antes mencionadas también se han desarrollado en el pasado diversas formulaciones no parenterales, aptas para las distintas vı́as de suministración (nasal, oral y rectal), pero la forma
farmacéutica más utilizada, especialmente aconsejada y eficaz, en particular recomendada para patologı́as
degenerativas agudas, queda la vı́a parenteral. En realidad las preparaciones parenterales presentan una
más rápida respuesta de la actividad biológica, pero sobre todo presentan ventajas económicas, debido
a su menor precio unitario por dosis, notablemente inferior a las más recientes preparaciones nasales,
orales o rectales. La relación de los consumos actuales en los distintos paı́ses entre las preparaciones
parenterales y las nasales o rectales, recae netamente a favor de las primeras, con consumos unitarios 3-4
veces superiores a las segundas.
Muy frecuentemente las calcitoninas se utilizan en soluciones acuosas, listas para el uso directo, confeccionadas ya sea en ampollas que en jeringas monodosis listas para el uso.
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La estabilidad de las numerosas preparaciones acuosas, que contienen calcitoninas, particularmente
salcatonina y carbocalcitonina, generalmente es bastante critica y su conservación en el tiempo es muy
limitada, a pesar de que para muchas de ellas se aconseje la conservación a temperatura controlada entre
4◦C y 21◦ C, en algunos paı́ses por debajo de 21◦ C (por ejemplo Italia), mientras que en otros paı́ses (por
ejemplo Alemania, Suiza) se prescribe su conservación a temperaturas comprendidas entre 4◦ y 8◦ C. La
precaria estabilidad es objetivada por una disminución de la actividad biológica en el tiempo. Debido a
que generalmente la estabilidad puede variar en función del pH (véase “Degradation of Synthetic Salmon
Calcitonin in Aqueous Solution” - Kang Choon Lee, Hyun Myo Song, Chang Ju Chun and Patrick P.
DeLuca - Pharmaceutical Research Vol. 9, N◦ 11, 1992) y que los procesos de degradación de estos
productos pueden ser mantenidas dentro de ciertos lı́mites aceptables reduciendo el pH de las soluciones
mismas, muchos preparados de calcitoninas, desde la mitad de los años 80, han sido formulados utilizando, como excipientes, cantidades de ácido acético glacial y/o sus sales farmacológicamente aceptables
a reacción ácida, como por ejemplo el acetato de sodio, a fin de obtener soluciones listas para el uso,
caracterizadas por valores de pH alrededor de 4.
Si bien el ácido acético glacial y/o sus sales contenidos en las preparaciones inyectables, por una parte
puedan favorecer la estabilización del producto, se ha observado, sin embargo, que una buena parte de la
disminución de la actividad biológica de las calcitoninas en comercio, se debe a un fenómeno de adsorción
o mejor dicho de captación ejercitada por el vidrio de las ampollas. Este fenómeno es de gran importancia,
dado que se puede realmente estimar que hay casi un 50 % de la pérdida de actividad, especialmente en
el periodo inicial, inmediatamente después de la repartición de las calcitoninas en las ampollas, lo cual es
atribuible a causas qué no son fácilmente interpretables, sino que sólo pueden establecerse como meras
hipótesis.
La influencia negativa de las componentes del vidrio de las ampollas en las soluciones que contienen
calcitonina, es posiblemente la causa principal de este fenómeno, que también se ha descrito en la patente
europea n. EP 0 375 885 B1 (ejemplo 2, pagina 3). En esta patente, para neutralizar los grupos reactivos
del vidrio, se ha propuesto de neutralizar la superficie interna de las ampollas con una solución acuosa
de sulfato de amonio al 0.5 % y de recalentarlas a una temperatura de aproximadamente 600◦ C.
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Después de una limpieza con ultrasonidos, las ampollas se lavan después con agua destilada y se secan
nuevamente a 250◦ C. El procedimiento descrito es de todas formas muy empı́rico, largo y costoso, en
cuanto requiere mucho tiempo e instalaciones especiales. Además este tratamiento es farmacológicamente
es poco aceptable, considerando las normas vigentes de buena fabricación, dado que prevé la utilización
de sulfato de amonio, que puede dejar residuos contaminantes del producto carbonizado en las paredes
del vidrio, pudiendo ası́ comprometer la salud de los que lo utilicen.
Además no solamente las ampollas, sino que también todo el sistema de producción de las soluciones
que contienen calcitoninas, pueden presentar ciertos pasos crı́ticos, cuales por ejemplo la adsorción de una
parte de péptido en la superficie de los contenedores de vidrio, que se utilizan en el curso del procedimiento
de fabricación, y de las membranas de los filtros esterilizantes, como se ha también indicado en las
siguientes publicaciones:
a) “Drug Adsorption to Membrane Filters”-Salvatore J. Turco-Am. J. of Intravertous Therapy and
Clinical Nutration, pag. 6 - 9 (Mayo 1982);
b) “Adsorption of Drugs on Filter Membranes”-Abdel-Halim Ghanem-Egypt. J. Pharm. Sci. Vol. 15,
No 1, pag. 51-59 (1974).
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Por ello se sabe en literatura, que durante las fases de preparación de las soluciones de calcitonina
y también después durante el periodo de conservación, se puede manifestarse una adsorción parcial del
péptido en las paredes de los contenedores de vidrio utilizados, de las ampollas o de las jeringas listas
para el uso, aunque se conserven correctamente. Se puede hipotizar que esta adsorción o captación no
deseada, sea en general la consecuencia de interacciones entre las funciones libres ácidas de los grupos
copolares aminoácidicos de la calcitonina considerada y de los grupos libres básicos (-SiO3 Na) del vidrio,
activando de esta manera un probable proceso de transesterificación con la consiguiente agregación y
captura de importantes cuotas de calcitonina, reduciendo por consiguiente, la actividad residual.
Este inconveniente ha sido sorprendentemente superado con la presente invención, debido a que se
ha agregado a la composición de la calcitonia cantidades adecuadas de meglumina. También se ha descubierto sorprendentemente que la meglumina presenta la ventajosa propiedad de proteger las funciones
ácidas de los grupos copolares aminoácidicos de las calcitoninas, determinando ası́ un probable efecto
estabilizante y por consiguiente minimizando la adsorción o la captación de la calcitonina considerada en
la superficie del vidrio de los contenedores utilizados durante las fases de producción y sobretodo de los
contenedores primarios, ampollas o jeringas listas para su uso.
Particularmente la cantidad de meglumina utilizada como estabilizante, debe ser necesariamente en
relación a la estructura quı́mica de la calcitonina considerada y por eso tendrı́a que ser calculada estequiométrı́camente, con la siguiente ecuación, que considera la cantidad de funciones ácidas libres de los
grupos polares aminoácidicos (-OH, -C6 H5 -OH) contenidos en la molécula de calcitonina:
m = n x Cm
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donde
m = cantidad de meglumina en milı́moles (mmoles)
n = número de grupos polares aminoácidos en la estructura quı́mica de la calcitonina considerada
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Cm = milimoles de calcitonina (actividad biológica considerada 1 mg = 4000 U.I./BP 1993 Ed., Vol. I.
Este valor puede variar con relación al tı́tulo biológico de la calcitonina considerada).
Por lo tanto la invención se refiere a una solución acuosa farmacéutica, que se suministra por vı́a
parenteral y que se caracteriza por contener a) una calcitonina, preferiblemente una calcitonina natural
o sintética, en forma particular salcatonina o carbocalcitonina (elcatonina), que además se caracteriza
por contener necesariamente también el estabilizante b) meglumina. Esta solución puede además contener otros excipientes convencionales, como c) ácido acético y/o su sal farmacológicamente aceptable, en
determinadas cantidades y/o proporciones d) cloruro de sodio y obviamente e) agua para preparaciones
inyectables.
Más especifica mente, la solución parenteral de la invención contiene: a) una calcitonina, preferiblemente una calcitonina natural o sintétida, en particular carbocalcitonina (elcatonina), a una concentración
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variable de 10 U.I./ml a 1000 U.I./ml; b) meglumina a una concentración comprendida entre 0,0079 milimolar y 0,80 milimolar; c) ácido acético y/o su sal farmaceúticamente aceptable a una concentración
individual comprendida entre 0,5 mg/ml y 15,0 mg/ml; d) cloruro de sodio a una concentración comprendida entre 7,0 mg/ml y 9,5 mg/ml y e) agua para preparaciones inyectables 1 g.
5
Además es preferible particularmente que la concentración de la calcitonina esté comprendida entre
20 y 100 U.I./ml.
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Es también preferible que la concentración de meglumina esté comprendida entre 0,015 x 10−3 milimoles y 0,0792 x 10−3 milimoles.
La composición de la invención puede además contener ácido acético y/o su sal farmacéuticamente
aceptable a una concentración individual entre 1,0 y 3,0 mg/ml y la concentración de cloruro de sodio que
sea entre 7,5 mg/ml y 8,0 mg/ml, a fin de obtener una presión osmótica comprendida preferiblemente
entre 310 µosmol y 330 µosmol. Además es particularmente necesario que el pH de la solución de la
invención esté comprendido entre 3,8 y 5,5 preferiblemente entre 3,9 y 4,5 en particular en el caso de
la carbocalcitonina (elcatonina). Si no se pudiese obtener el valor deseado de pH, el mismo podrı́a ser
ajustado técnicamente agregando una cantidad mı́nima de una solución de NaOH 0,1 o de HCl 0,1 N.
Es también preferible que la composición de la invención contenga ácido acético y/o su sal farmacéuticamente aceptable en dichas cantidades, presentando entonces por esta razón una concentración
molar comprendida entre 0,01199 y 0,360052 y que presente una fuerza ionica (µ) comprendida entre
0,1317 y 0,52207.
Una composición farmacéutica particularmente preferida de la invención, contiene:
carbocalcitonina (elcatonina)
meglumina
ácido acético glacial
acetato de sodio trihidrato
cloruro de sodio
agua para preparaciones inyectables
40U.I./ ml
3 x 10−5 moles
2,0 mg/ml
2,0 mg/ml
7,5 mg/ml
1,0 g
(a)
(b)
(c)
(c)
(d)
(e)
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Otra composición farmacéutica preferible de la invención, contiene:
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calcitonina de salmón (salcatonina)
meglumina
ácido acético glacial
acetato de sodio trihidrato
cloruro de sodio
agua para preparaciones inyectables
100 U.I/ml
7 x 10−5 mmoles
2,00 mg/ml
2,00 mg/ml
7,75 mg/ml
1,00 g
(a)
(b)
(c)
(c)
(d)
(e)
Las composiciones farmacéuticas descritas pueden ser convenientemente ajustadas, agregando pequeñas cantidades de una solución de HCl 0,1 N o de NaOH 0,1 N hasta obtener un valor de pH comprendido respectivamente entre 3,9 y 4,5.
Las sorprendentes ventajas de los composiciones farmacéuticas parenterales de la invención pueden
ser resumidas de la siguiente manera:
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A) conveniente protección contra la pérdida de actividad biológica ocasionada por la posible adsorción
o por la captación de la calcitonina de parte de las paredes de vidrio de los contenedores utilizados
durante la elaboración o de los contenedores primarios, ampollas o jeringas listas para el uso, durante
la conservación, sin tener que recurrir a pretratamientos del contenedor primario de vidrio, que no
serian farmacéuticamente aceptables de acuerdo a las normas de buena fabricación.
B) satisfactoria estabilidad durante la conservación por un periodo de al menos 24 meses, a temperatura
controlada, y después de agitación, minimizando la incidencia de los procesos de degradación en
condiciones experimentales.
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La invención esta mejor ilustrada por los siguientes ejemplos que, sin embargo, no representan una
limitación de la sustancia de la invención misma.
Ejemplo 1
5
Preparación de 50.000 ampollas de carbocalcitonina (elcatonina), conteniendo 40 U.I./ml.
1 ml de solución conteniendo los siguientes ingredientes:
10
Ingredientes
carbocalcitonina (elcatonina)
meglumina
ácido acético glacial
acetato de sodio trihidrato
cloruro de sodio
agua para preparaciones inyectables
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Cantidad
40U.I./ ml
3 x 10−5 mmoles
2,0 mg/ml
2,0 mg/ml
7,5 mg/ml
1,0 g
(a)
(b)
(c)
(c)
(d)
(e)
En un recipiente de disolución de acero inoxidable se introducen bajo agitación 48 Kg. de agua para
preparaciones inyectables, 100 g de ácido acético glacial, 100 g de acetato de sodio trihidrato y 375 g de
cloruro de sodio. Por separado, en aproximadamente 50 ml de solución preparada al punto anterior, se
agregan 2 x 106 U.I. de carbocalcitonina y 292,83 mg de meglumina. Esta última solución se introduce
en el disolvente primario y al final se agrega la necesaria cantidad de agua para preparaciones inyectables
hasta obtener el peso final de 50 Kg. El pH de la solución es 3,9. La solución, después ser filtrada a
través de especiales filtros esterilizantes de nylon, se introduce en áreas idóneas estériles (clase 100) para
ser fraccionada en ampollas de vidrio o en jeringas listas para el uso, en atmósfera saturada de nitrógeno.
Ejemplo 2
Preparación de 40.000 ampollas de calcitonina de salmón (salcatonina), conteniendo 100 U.I./ml.
1 ml de solución conteniendo los siguientes ingredientes
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Ingredientes
Cantidad
calcitonina de salmón (salcatonina)
meglumina
ácido acético glacial
acetato de sodio trihidrato
cloruro de sodio
agua para preparaciones inyectables
40
100 U.I./ml
7 x 10−5 mmoles
2,00 mg/ml
2,00 mg/ml
7,75 mg/ml
1,00 ml
(a)
(b)
(c)
(c)
(d)
(e)
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En un recipiente de disolución de acero inoxidable se introducen bajo agitación 38 Kg. de agua para
preparaciones inyectables, 80 g de ácido acético glacial, 80 g de acetato de sodio trihidrato y 310 g de
cloruro de sodio. Por separado, en aproximadamente 70 ml de solución preparada a al punto anterior,
se agregan 4 x 106 U.I. de salcatonina y 546,6 mg de meglumina. Esta última solución se pone en el
disolvente y al final se agrega la restante cantidad necesaria de agua para preparaciones inyectables para
obtener el peso final de 40 Kg.
El pH de la solución obtenida es de 3,9. La solución, después de ser filtrada a través de filtros especiales esterilizantes, se introduce en áreas idóneas estériles (clase 100) para ser fraccionada en ampollas
de vidrio o en jeringas listas para el uso en atmósfera saturada de nitrógeno.
Ejemplo 3
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Estudio de la estabilidad de las composiciones farmacéuticas parenterales de los Ejemplos 1) y 2).
El estudio de estabilidad se ha llevado a cabo con el fin de evaluar la actividad biológica de las preparaciones farmacéuticas parenterales de los Ejemplos 1) y 2) de la invención, usando como referencia las
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composiciones farmacéuticas ya conocidas.
Las Composiciones de Referencia 1) y 2), se han preparado con los mismos procedimientos y tienen
las siguientes composiciones
5
Composición de Referencia 1) - 1 ml de solución conteniendo:
carbocalcitonina (elcatonina)
ácido acético glacial
acetato de sodio trihidrato
cloruro de sodio
agua para preparaciones inyectables, cuanto suficiente para
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Composición de Referencia 2) - 1 ml de solución conteniendo:
calcitonina de salmón (salcatonina)
ácido acético glacial
acetato de sodio trihidrato
cloruro de sodio
agua para preparaciones inyectables, cuanto suficiente para
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40 U.I.
2,0 mg
2,0 mg
7,5 mg
1,0 ml
100 U.I.
2,0 mg
2,0 mg
7,5 mg
1,0 ml
El estudio de estabilidad se ha llevado a cabo después de un perı́odo de conservación de 24 meses a
temperatura ambiente variable entre 17◦C y 32◦ C, de conformidad con las diferentes estaciones. Para
poder evaluar con más precisión las pérdidas de actividad biológica de las composiciones en examen, se
han calculado las diferencias absolutas entre la actividad inicial y la actividad residual después de 24
meses de almacenamiento y la relativa relación en porcentaje ( %) entre los valores de las respectivas
pérdidas de actividad.
La preparación con el menor valor absoluto de disminución de actividad se ha considerado como 100.
Los resultados obtenidos, que representan los valores medios de tres lotes de cada una de las composiciones
examinadas, están resumidos en la siguiente Tabla 1 :
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TABLA 1
Actividad (1)
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% Inicial
% a los 24 meses
(2)
(3)
Ejemplo 1) de la invención
100,9
92,7
8,2
100
Composición de Referencia 1)
101,5
87,4
14,1
-171,9
Ejemplo 2) de la invención
101,6
90,3
11,3
100
50
Composición de Referencia 2)
102,8
83,1
19,7
-174,3
55
(1) Porcentajes referidos al valor declarado (100 %).
(2) Diferencias absolutas entre dos valores de porcentaje de pérdida de actividad.
(3) Relación % de los valores absolutos de pérdida de actividad. Los valores indicados evidencian
una pérdida de actividad en un porcentaje de -71.9 % y de -74.3 %, respectivamente, de las
Composiciones de Referencia. 1) y 2) respecto de los Ejemplos 1) y 2) de la invención.
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60
Composiciones
Relación
Ejemplo 4
Determinación cuantitativa de la adsorción en la superficie de las ampollas de vidrio de tipo I (USP
XXII Ed. o Ph. Eur.) de la calcitonina contenida en las composiciones de los Ejemplos 1) y 2) de la
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invención y en las Composiciones de Referencia 1) y 2) del Ejemplo 3 después de un perı́odo de conservación de 6 meses.
5
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Para llevar a cabo esta evaluación 5 ampollas de cada preparado han sido abiertas y el contenido
ha sido aspirado atentamente con una jeringa. Una cuota de 0,3 ml de cada muestra ha sido analizada
siguiendo el método clásico para el análisis cuantitativo de proteı́nas basado en el ácido bicinconinico
(microBCAA-Pierce). Para las determinaciones en las ampollas vacı́as se han agregado 0,3 ml de agua
y los reactivos indicados en la metódica analı́tica referida en el Ejemplo 5, alcanzando un volumen de
0,6 ml. Las ampollas han sido después cerradas con parafilm y procesadas de la misma manera como se
habı́a hecho con el contenido de las mismas. Adicionalmente las ampollas han sido agitadas cada 2 o 3
minutos a fin de poder recuperar todos los péptidos presentes en las paredes de la ampolla. Los resultados
finales de la adsorción se han expresado como cantidad absoluta de péptidos presentes en las paredes de
las ampollas y en solución, tomando en cuenta los diferentes volúmenes.
La Tabla 2 que se encuentra más adelante, indica la adsorción de la calcitonina a las paredes de vidrio
de las ampollas encontrada en cada preparación.
Los resultados han sido expresados tanto como cantidad absoluta, que como relación %, en base a la
cantidad total de calcitonina, encontrada en las ampollas y en su contenido.
20
TABLA 2
Adsorción de calcitonina en las paredes de las ampollas después de 6 meses.
Composiciones
Calcitonina presente en
la solución (U.I.)
Calcitonina presente en
las paredes del vidrio
% de calcitonina
adsorbida por el vidrio
Composición Ej. 1
38,96 (9,74 µg)
1,05 (0,26 µg)
2,7
Composición Ej. 2
97,2 (24,3 µg)
2,8 (0,7 µg)
2,8
Composición Ref. 1
33,4 (8,35 µg)
2,6 (0,65 µg)
7,8
Composición Ref. 2
83,9 (20,9 µg)
6,04 (1,50 µg)
7,2
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35
La cantidad entre paréntesis representa el peso de calcitonina correspondiente a las Unidades Internacionales (U.I.).
40
Ejemplo 5
Estudio de la influencia de la agitación sobre la estabilidad de la composición del Ejemplo 1) de la
invención y de la Composición de Referencia 1) del Ejemplo 4.
45
50
Con el fin de efectuar esta prueba, una ampolla de cada composición ha sido puesta en un contenedor
de papel y ha sido agitada a temperatura constante por medio de una máquina de agitación, que labora
en estas condiciones:
Espacio de agitación : 8 cm.; Velocidad de agitación : 100 agitaciones/min. T.: 20◦C.
La estabilidad de las composiciones ha sido determinada por medio de análisis HPLC, usando las
siguientes condiciones, con el fin de determinar la cantidad de residuo de elcatonina :
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60
Equipo :
Columna :
Fase móvil :
Volumen inyectado:
Velocidad flujo :
Longitud onda :
Beckman Modelo 324 con bombas Modelo 100A
Vydac C18
Eluyente A: 0,1 M Trietilarrionio Fosfato (TEAP)
Eluyente B : Acetonitrilo
20 µ
1,5 ml/min.
220 nm
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Solución de trietilamonio fosfato (TEAP):
5
Se disuelven 70 ml de ácido fosfórico en 6 litros de agua de calidad HPLC y se agregan mezclando 83
ml de trietilamina. Ajustar el pH al valor de 2.3 con ácido fosfórico o trietilamina según la necesidad y
mezclar la solución. Filtrar la solución antes de utilizarla por medio de un sistema de filtración constituido de fibras de vidrio de medio grado.
Preparación Standard:
10
Pesar exactamente 1 mg de péptido de referencia (elcatonina) y diluir en 100 ml de una solución
constituida por 1,36 g de acetato de sodio trihidrato, 0,2 mg de meglumina, 0,9 g de cloruro de sodio y
agua para preparaciones inyectables hasta llegar a 100 ml.
Solución muestra: Inyectar directamente 20 µl de la muestra.
15
Procedimiento:
20
Inyectar 20 µl de la solución usada para disolver la muestra y considerar su barrido como blanco.
Repetir el barrido del blanco en el caso de que se evidencie alguna impureza de una superficie mayor que
25 unidades. Si tres barridos consecutivas del blanco evidencian impurezas mayores que los requisitos
máximos de superficie, la columna debe ser descartada y tiene que ser instalada una nueva columna.
Inmediatamente después del blanco, inyectar en la columna 20 µl de la preparación muestra. Eluir con
un solvente adecuado (aumentando el contenido del Eluyente B a la velocidad de un 1 % al minuto) de
manera que el pico mayor se evidencie dentro de 8-18 minutos.
25
Los resultados son integrados por un integrador e impresos como áreas de los picos y porcentajes del
titulo de los péptidos. La Tabla 3 evidencia la estabilidad de las preparaciones acuosas en examen de la
elcatonina, expresada como cantidad residual, después de agitación.
TABLA 3
30
Cantidad residual después de agitación (%)
35
40
Composiciones
2 dı́as
4 dı́as
6 dı́as
Composición del Ejemplo 1)
102
98
96
Composición de Referencia 1)
99
91
87
45
50
55
60
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REIVINDICACIONES
1. Composiciones farmacéuticas en forma de soluciones acuosas estériles, aptas para la administración
parenteral, caracterizadas por contener:
5
a) una calcitonina natural o sintética, preferiblemente carbocalcitonina (elcatonina), o alternativamente calcitonina de salmón;
b) meglumina como estabilizante;
10
y por contener también los siguientes excipientes:
c) ácido acético glacial y/o su sal farmacéuticamente aceptable;
15
d) cloruro de sodio;
e) agua para preparaciones inyectables.
20
2. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 1 que se caracterizan por contener más
especı́ficamente :
a) una calcitonina natural o sintética, preferiblemente carbocalcitonina (elcatonina) o en alternativa
calcitonina de salmón, en una concentración variable entre 10 U.I./ml y 1000 U.I./ml;
25
b) meglumina a una concentración variable comprendida entre 0,0079 x 10−3 milimoles y 0,80 x 10−3
milimoles;
c) ácido acético y/o su sal farmacéuticamente aceptable en concentración variable entre 0,5 mg/ml y
15,0 mg/ml, de preferencia entre 1,5 mg/ml y 3,0 mg/ml;
30
d) cloruro de sodio en concentración comprendida entre 7,0 mg/ml y 9,5 mg/ml, de preferencia entre
7,5 mg/ml y 8,0 mg/ml;
e) agua para preparaciones inyectables 1 g.
35
40
3. Composiciones farmacéuticas según las reivindicaciones 1 y 2 caracterizadas por tener una concentración de la calcitonina natural o sintética de preferencia comprendida entre 20 U.I./ml y 100 U.I./ml.
4. Composiciones farmacéuticas según las reivindicaciones de 1 a 3 caracterizadas por tener una
concentración de meglumina como estabilizante comprendida entre 0,015 x 10−3 milimoles y 0,0792 x
10−3 milimoles.
5. Composición farmacéutica según las reivindicaciones de 1 a 4, caracterizada por contener:
45
50
carbocalcitonina
meglumina
ácido acético glacial
acetato de sodio trihidrato
cloruro de sodio
agua para preparaciones inyectables
40 U.I./ml
3 x 10−5 mmoles
2,0 mg/ml
2,0 mg/ml
7,5 mg/ml
1,0 g
(a)
(b)
(c)
(c)
(d)
(e)
6. Composición farmacéutica según las reivindicaciones de 1 a 4 caracterizada por contener:
55
60
calcitonina de salmón (salcatonina)
meglumina
ácido acético glacial
acetato de sodio trihidrato
cloruro de sodio
agua para preparaciones inyectables
9
100 U.I./ml
7 x 10−5 mmoles
2,00 mg/ml
2,00 mg/ml
7,75 mg/ml
1,00 ml
(a)
(b)
(c)
(c)
(d)
(e)
ES 2 150 392 A1
7. Composiciones farmacéuticas según las reivindicación de 1 a 6, caracterizadas por un mayor
efecto estabilizante de la meglumina i) sobre la adsorción de la calcitonina en las paredes de vidrio de
las ampollas o jeringas listas para el uso, ii) a la agitación experimental, con una menor disminución de
actividad de la misma calcitonina.
5
8. Composiciones farmacéuticas según las reivindicaciones de 1.) a 6) particularmente útiles para la
profilaxis y el tratamiento de patologı́as degenerativas agudas a cargo de los huesos como la Enfermedad
de Paget, la hypercalcemia, debida también a procesos oncológicos, la osteoporosis de distinta origen, de
preferencia de tipo post-menopáusico.
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
10
kES 2 150 392
kN. solicitud: 009900566
kFecha de presentación de la solicitud: 22.03.1999
kFecha de prioridad: 24.03.1998
OFICINA ESPAÑOLA
DE PATENTES Y MARCAS
11
ESPAÑA
22
21
◦
32
INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA
k
51 Int. Cl.7 :
A61K 38/23
DOCUMENTOS RELEVANTES
Categorı́a
Documentos citados
Reivindicaciones
afectadas
A
EP 726075 A1 (THERAPICON SRL) 14.08.1996, todo el documento.
1-8
A
EP 504483 A1 (PULITZER ITALIANA S.p.A.) 23.09.1992,
todo el documento.
1-8
Categorı́a de los documentos citados
X: de particular relevancia
O: referido a divulgación no escrita
Y: de particular relevancia combinado con otro/s de la
P: publicado entre la fecha de prioridad y la de presentación
misma categorı́a
A: refleja el estado de la técnica
de la solicitud
E: documento anterior, pero publicado después de la fecha
de presentación de la solicitud
El presente informe ha sido realizado
× para todas las reivindicaciones
Fecha de realización del informe
29.09.2000
para las reivindicaciones n◦ :
Examinador
M. Novoa Sanjurjo
Página
1/1