1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Plavix 75 mg

1.
DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO
Plavix 75 mg comprimidos con cubierta pelicular.
2.
COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Clopidogrel, hidrogenosulfato 97,875 mg (equivalente a 75 mg de clopidogrel base).
3.
FORMA FARMACÉUTICA
Comprimidos con cubierta pelicular.
Plavix 75 mg comprimidos con cubierta pelicular son de color rosa, redondos, biconvexos, con cubierta
pelicular, el número «75» aparece grabado en una de las caras y el número «1171» en la otra cara.
4.
DATOS CLÍNICOS
4.1
Indicaciones terapéuticas
Reducción de eventos ateroscleróticos (infarto de miocardio, infarto cerebral, muerte de causa vascular)
en pacientes con antecedentes de aterosclerosis sintomática definida por infarto cerebral isquémico
(desde los 7 días hasta un máximo de 6 meses), infarto de miocardio (desde los pocos días hasta un
máximo de 35 días) o arteriopatía periférica establecida.
Esta indicación se basa en los resultados del estudio CAPRIE que comparó clopidogrel con ácido
acetilsalicílico (AAS). La ligera pero estadísticamente significativa diferencia de clopidogrel sobre AAS
fue debida principalmente a los pacientes incluidos por arteriopatía periférica.
Para mayor información ver el Apdo. 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo y Apdo.
5.1. Propiedades farmacodinámicas.
4.2
Posología y forma de administración
•
Adultos y ancianos
Clopidogrel debe administrarse en una toma única diaria de 75 mg con o sin alimentos.
•
Niños y adolescentes
No se ha establecido la seguridad ni la eficacia en pacientes menores de 18 años.
4.3
Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a cualquier componente del producto.
Insuficiencia hepática severa.
Hemorragia patológica activa, como por ejemplo úlcera péptica o hemorragia intracraneal.
Lactancia materna (ver Apdo. 4.6. Embarazo y lactancia).
1
4.4
Advertencias y precauciones especiales de empleo
En pacientes con infarto agudo de miocardio el tratamiento con clopidogrel no debe iniciarse durante los
primeros días tras el infarto de miocardio.
Debido a la falta de datos, clopidogrel no puede ser recomendado en angina inestable, ACTP (stenting),
injerto de derivación aortocoronaria e infarto cerebral isquémico agudo (menos de 7 días).
Tal como sucede con otros fármacos antiplaquetarios, clopidogrel debe utilizarse con precaución en
pacientes con riesgo de hemorragia debido a traumatismos, cirugía u otras situaciones patológicas. Si el
paciente va a ser sometido a cirugía programada y no se desea un efecto antiplaquetario, la
administración de clopidogrel debe suspenderse 7 días antes de la intervención.
Clopidogrel prolonga el tiempo de sangría y debe administrarse con precaución en pacientes que
presentan lesiones con propensión a sangrar (particularmente, gastrointestinales e intraoculares).
Debe advertirse a los pacientes de la posibilidad de hemorragias más prolongadas cuando están en
tratamiento con clopidogrel, y que deben informar a su médico de cualquier hemorragia no habitual.
Antes de someterse a cualquier intervención quirúrgica y antes de iniciar cualquier otro tratamiento, los
pacientes deberán informar a su médico y a su odontólogo de que están tomando clopidogrel.
La experiencia terapéutica con clopidogrel es limitada en pacientes con insuficiencia renal. Por tanto
clopidogrel debe utilizarse con precaución en estos pacientes.
La experiencia es limitada en pacientes con insuficiencia hepática moderada que pueden sufrir diátesis
hemorrágicas. En consecuencia, clopidogrel debe administrarse con precaución a este grupo de
pacientes.
No se recomienda la administración concomitante de clopidogrel con warfarina debido a que puede
incrementar la intensidad de los sangrados.
Debido al posible aumento del riesgo de sangrado, la administración concomitante de clopidogrel con
AAS, AINEs, heparina o trombolíticos debe realizarse con precaución (ver Apdo. 4.5. “Interacción con
otros medicamentos y otras formas de interacción”).
Los medicamentos que puedan producir lesiones gastrointestinales (por ejemplo antiinflamatorios no
esteroideos) deben utilizarse con precaución en pacientes bajo tratamiento con clopidogrel (ver Apdo.
4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).
4.5
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Warfarina: Ver Apdo. 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo.
Ácido acetilsalicílico (AAS): AAS no modifica la inhibición mediada por clopidogrel de la agregación
plaquetaria inducida por ADP, pero clopidogrel potencia el efecto del AAS en la agregación plaquetaria
inducida por colágeno. Sin embargo, la administración concomitante de 500 mg de AAS dos veces al
día durante 24 horas no aumentó significativamente el alargamiento del tiempo de sangría inducido por
la administración de clopidogrel. No se ha establecido la seguridad de la administración crónica
concomitante de AAS y clopidogrel (ver Apdo. 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo).
Heparina: en un estudio clínico realizado en individuos sanos, clopidogrel no requirió la modificación
de la dosis de heparina ni alteró el efecto de ésta sobre la coagulación. La administración conjunta de
heparina no tuvo ningún efecto sobre la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por
clopidogrel. Sin embargo, no se ha establecido la seguridad de esta combinación y la administración
concomitante debe efectuarse con precaución (ver Apdo. 4.4. Advertencias y precauciones especiales de
empleo).
2
Trombolíticos: la seguridad de la administración concomitante de clopidogrel, rt-PA y heparina se
estudió en pacientes que habían sufrido infarto de miocardio recientemente. La incidencia de
hemorragias clínicamente significativas fue similar a la observada cuando se administraron
conjuntamente rt-PA y heparina con AAS. No se ha establecido la seguridad de la administración
conjunta de clopidogrel y otros agentes trombolíticos y deberá realizarse con precaución (ver Apdo. 4.4.
Advertencias y precauciones especiales de empleo).
Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs): en un estudio clínico realizado en voluntarios sanos, la
administración concomitante de clopidogrel y naproxeno aumentó la pérdida oculta de sangre
gastrointestinal. Sin embargo, debido a la falta de estudios sobre interacciones con otros AINEs, no está
claro, actualmente, si se produce un incremento del riesgo de hemorragia gastrointestinal con todos los
AINEs. Por consiguiente, la administración de clopidogrel y AINEs deberá realizarse con precaución
(ver Apdo 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo).
Otros tratamientos concomitantes: se han realizado diversos estudios clínicos con clopidogrel y otras
medicaciones concomitantes para investigar el potencial de interacción farmacocinética y
farmacodinámica. No se observaron interacciones farmacodinámicas significativas al coadministrar
clopidogrel con atenolol, nifedipina o ambos. Además, la actividad farmacodinámica de clopidogrel no
se vio significativamente influenciada por la administración conjunta de fenobarbital, cimetidina o
estrógenos.
No se observó modificación de la farmacocinética de digoxina o teofilina por la coadministración de
clopidogrel. Los antiácidos no modificaron la absorción de clopidogrel.
Datos obtenidos a partir de estudios realizados con microsomas hepáticos humanos mostraron que el
metabolito carboxílico de clopidogrel podía inhibir la actividad del citocromo P450 2C9. Este hecho
podría provocar potencialmente el incremento de los niveles plasmáticos de fármacos, tales como
fenitoína y tolbutamida y los AINEs, que son metabolizados por el citocromo P450 2C9. Los datos
obtenidos a partir del estudio CAPRIE indican que fenitoína y tolbutamida pueden administrarse
conjuntamente con clopidogrel de forma segura.
4.6
Embarazo y lactancia
•
Embarazo
Se han efectuado estudios de reproducción en ratas y conejos que no han revelado efectos en cuanto a
reducción de la fertilidad o daño fetal debidos a clopidogrel. Sin embargo, no existen estudios adecuados
y bien controlados en mujeres embarazadas. Debido a la falta de datos no se recomienda la
administración de clopidogrel durante el embarazo.
•
Lactancia
Los estudios efectuados en ratas indican que clopidogrel y/o sus metabolitos son excretados en la leche.
Se desconoce si este fármaco es excretado en leche humana (ver Apdo. 4.3. Contraindicaciones).
4.7
Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Tras la administración de clopidogrel, no se ha observado disminución alguna de la capacidad de
conducción o psicométrica.
3
4.8
Reacciones adversas
La seguridad de clopidogrel ha sido evaluada en más de 11.300 pacientes, incluyendo más de 7.000
tratados durante un año o más. Clopidogrel 75 mg/día fue bien tolerado en comparación con AAS 325
mg/día en un amplio estudio clínico controlado (CAPRIE). En este estudio, la tolerancia global de
clopidogrel fue similar a AAS, independientemente del sexo, edad o raza. Los efectos adversos
clínicamente relevantes observados en el estudio CAPRIE se exponen a continuación:
Trastornos hemorrágicos: la incidencia global de hemorragia para pacientes tratados tanto con
clopidogrel como AAS fue del 9,3 %. La incidencia de los casos graves fue del 1,4 % para clopidogrel y
del 1,6 % para AAS.
En pacientes que recibieron clopidogrel, la incidencia de hemorragia gastrointestinal observada fue del
2,0 %, y requirió hospitalización en un 0,7 %. En pacientes que recibieron AAS, los porcentajes
correspondientes fueron del 2,7 % y 1,1 %, respectivamente.
La incidencia de otras hemorragias fue superior en el grupo clopidogrel comparado con AAS (7,3 %
versus 6,5 %). Sin embargo, la incidencia de efectos adversos graves fue similar en ambos grupos de
tratamiento (0,6 % versus 0,4 %). Los efectos adversos reportados más frecuentemente en ambos
grupos de tratamiento fueron: púrpura/equimosis/hematoma y epistaxis. Otros efectos adversos
comunicados con menos frecuencia fueron hematoma, hematuria y hemorragia ocular (principalmente
conjuntival).
La incidencia de hemorragia intracraneal fue del 0,4 % en pacientes que recibieron clopidogrel y del 0,5
% en pacientes que recibieron AAS.
Hematológicos: se observó neutropenia grave (< 0,45 x 109/l) en 4 pacientes (0,04 %) tratados con
clopidogrel y en 2 pacientes del grupo AAS (0,02 %). Dos de los 9.599 pacientes que recibieron
clopidogrel y ninguno de los 9.586 pacientes que recibieron AAS presentaron recuentos de neutrófilos
de cero. Un caso de anemia aplásica ocurrió durante el tratamiento con clopidogrel.
La incidencia de trombocitopenia grave (< 80 x 109/l) fue del 0,2 % para clopidogrel y del 0,1 % para
AAS; muy raramente se han comunicado casos de recuento de plaquetas ≤ 30x109/l.
Gastrointestinales: la incidencia global de efectos gastrointestinales (por ejemplo: dolor abdominal,
dispepsia, gastritis y estreñimiento) en pacientes que recibieron clopidogrel fue significativamente menor
que en aquellos que recibieron AAS (27,1 % versus 29,8 %). Además, el número de efectos adversos
que provocaron discontinuación prematura y permanente del tratamiento fue menor en el grupo
clopidogrel comparado con AAS (3,2 % versus 4,0 %). Sin embargo, la incidencia de efectos adversos
considerados como clínicamente graves no fue significativamente diferente en los grupos (3,0 % versus
3,6 %). Los efectos observados con mayor frecuencia en ambos grupos fueron dolor abdominal,
dispepsia, diarrea y náuseas. Otros efectos menos frecuentes fueron estreñimiento, alteraciones dentales,
vómitos, flatulencia y gastritis.
Los casos de diarrea observados en el grupo de clopidogrel tuvieron una frecuencia significativamente
superior a los casos observados con AAS (4,5 % versus 3,4 %). La incidencia de diarrea grave fue
similar en ambos grupos (0,2 % versus 0,1 %). La incidencia de úlceras gástricas, pépticas o
duodenales fue del 0,7 % para clopidogrel y del 1,2 % para AAS.
Trastornos de piel y anejos: la incidencia global de trastornos de piel y anejos fue significativamente
superior con clopidogrel (15,8 %) en comparación con AAS (13,1 %). La incidencia de eventos graves
fue similar con ambos tratamientos (0,7 % versus 0,5 %).
Hubo un número de pacientes con rash cutáneo significativamente superior en el grupo tratado con
clopidogrel en comparación con el grupo tratado con AAS (4,2 % versus 3,5 %). En el grupo
4
clopidogrel se produjo un número significativamente superior de casos de pacientes con prurito en
comparación con el grupo tratado con AAS (3,3 % versus 1,6 %).
Trastornos del Sistema Nervioso Central y Periférico: la incidencia global de los trastornos del
Sistema Nervioso Central y Periférico (cefalea, mareos, vértigos y parestesia) fue significativamente
menor en pacientes con clopidogrel en comparación con AAS (22,3 % versus 23,8 %).
Trastornos hepáticos y biliares: la incidencia global de los trastornos hepáticos y biliares fue similar
tanto en pacientes tratados con clopidogrel como en pacientes tratados con AAS (3,5 % versus 3,4 %).
Experiencia post-comercialización: la experiencia post-comercialización conforma el perfil de seguridad
definido durante el desarrollo clínico; se han descrito reacciones de hipersensibilidad : incluyen
principalmente reacciones cutáneas (rash maculopapular o eritematoso, urticaria...) y/o prurito. Muy
raramente se han observado casos de broncospasmo, angioedema o reacciones anafilácticas.
Como parte de la experiencia post-comercialización, se han descrito casos muy raros de púrpura
trombótica trombocitopénica (PTT) (1/200.000 pacientes expuestos).
4.9
Sobredosificación
Se ha comunicado un solo caso de sobredosis intencionada con clopidogrel. Una mujer de 34 años tomó
una dosis única de 1.050 mg de clopidogrel (equivalente a 14 comprimidos de 75 mg). No se produjeron
efectos indeseables asociados. No se aplicó tratamiento específico y la paciente se recuperó sin secuelas.
No se observaron reacciones adversas tras la administración oral única de 600 mg de clopidogrel a
individuos sanos (equivalente a 8 comprimidos de 75 mg). El tiempo de sangría aumentó en un factor de
1,7 similar al observado con dosis terapéuticas de 75 mg/día.
No se ha encontrado ningún antídoto contra la actividad farmacológica de clopidogrel. Si se requiere
una corrección rápida de la prolongación del tiempo de sangría, una transfusión de plaquetas puede
revertir los efectos de clopidogrel.
5.
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: inhibidores de la agregación plaquetaria, excluida la heparina,
Código ATC: B01AC/04.
Clopidogrel inhibe selectivamente la unión del adenosin-difosfato (ADP) a su receptor plaquetario y la
activación subsiguiente del complejo GPIIb-IIIa mediada por ADP, inhibiendo de esta forma la
agregación plaquetaria. Es necesaria la biotransformación de clopidogrel para conseguir la inhibición de
la agregación plaquetaria. Clopidogrel también inhibe la agregación plaquetaria inducida por otros
agonistas, mediante el bloqueo de la amplificación de la activación plaquetaria por el ADP liberado.
Clopidogrel actúa modificando de forma irreversible el receptor plaquetario del ADP. Por consiguiente,
las plaquetas expuestas a clopidogrel se ven afectadas durante el resto de su vida y la recuperación de la
función plaquetaria normal se produce a una velocidad que depende de la reposición de las plaquetas.
La administración de dosis repetidas de 75 mg/día produce, desde el primer día, una inhibición
sustancial de la agregación plaquetaria inducida por ADP; ésta aumenta progresivamente y alcanza el
estado de equilibrio (steady state) entre el día 3 y el día 7. En el estado de equilibrio, el nivel medio de
inhibición observado con una dosis de 75 mg/día está entre el 40 % y 60 %. En general, la agregación
plaquetaria y el tiempo de sangría vuelven gradualmente a los valores basales en los 5 días siguientes
tras la suspensión del tratamiento.
5
Se ha evaluado la seguridad y la eficacia de clopidogrel en la prevención de eventos vasculares
isquémicos en una comparación a ciego con AAS (CAPRIE: clopidogrel versus ASA in patients at risk
of ischaemic events). Este estudio incluyó 19.185 pacientes con aterotrombosis, manifestada por infarto
de miocardio reciente (< 35 días), accidente cerebrovascular isquémico (entre 7 días y 6 meses) o
arteriopatía periférica establecida (AP). Los pacientes fueron distribuidos aleatoriamente para recibir
clopidogrel 75 mg/día o AAS 325 mg/día, y el seguimiento se efectuó durante 1 a 3 años. En el
subgrupo con infarto de miocardio, la mayoría de pacientes recibieron AAS durante los primeros días
post-infarto agudo de miocardio.
Clopidogrel redujo significativamente la incidencia de nuevos eventos isquémicos (variable principal de
valoración combinada de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular isquémico y muerte vascular)
en comparación con AAS. En el análisis por intención de tratar, se observaron 939 eventos con
clopidogrel y 1.020 con AAS (reducción relativa del riesgo (RRR) 8,7 % [IC 95 %: 0,2 a 16,4 %]; p =
0,045), que corresponde, por cada 1.000 pacientes tratados durante 2 años, a 10 [IC: 0 a 20]pacientes
adicionales a los que se les evita que presenten un nuevo evento isquémico. El análisis de la mortalidad
total como un criterio secundario de la evaluación no mostró ninguna diferencia significativa entre
clopidogrel (5,8 %) y AAS (6,0 %).
En un análisis de subgrupos por criterios de inclusión (infarto de miocardio, infarto cerebral isquémico
y AP) el beneficio se demostró superior (alcanzando significación estadística con p = 0,003) en los
pacientes incluidos por arteriopatía periférica (especialmente aquellos que también tenían historia de
infarto de miocardio) (RRR = 23,7 %; IC: 8,9 a 36,2) y menor (sin diferencias significativas respecto al
AAS) en los pacientes con infarto cerebral (RRR = 7,3 %; IC: - 5,7 a 18,7). En los pacientes que fueron
incluidos en el ensayo por haber sufrido únicamente un infarto de miocardio reciente, clopidogrel fue
numéricamente inferior pero no estadísticamente diferente de AAS (RRR = - 4 %; IC: - 22,5 a 11,7).
Además, un análisis de subgrupos por edad sugirió que el beneficio de clopidogrel en pacientes mayores
de 75 años fue inferior al observado en pacientes ≤ 75 años.
Dado que el ensayo CAPRIE no fue diseñado para calcular la eficacia de subgrupos individuales, no
está claro si las diferencias en cuanto a reducciones relativas del riesgo entre los diferentes grupos de
inclusión son reales, o son resultado del azar.
5.2
Propiedades farmacocinéticas
Clopidogrel se absorbe rápidamente tras la administración de dosis orales repetidas de 75 mg/día. Sin
embargo, las concentraciones plasmáticas de la molécula original son muy bajas y por debajo del límite
de cuantificación (0,00025 mg/l) transcurridas 2 horas tras su administración. La absorción es al menos
del 50 % en base a la excreción urinaria de los metabolitos de clopidogrel.
Clopidogrel sufre un importante metabolismo hepático y su metabolito principal, que es inactivo, es el
derivado carboxílico, que representa alrededor del 85 % del compuesto circulante en plasma. El nivel
plasmático máximo de este metabolito (aproximadamente 3 mg/l tras la administración de dosis orales
repetidas de 75 mg) se alcanza aproximadamente al cabo de una hora después de la administración.
Clopidogrel es un profármaco. El metabolito activo, un derivado tiol, se forma por oxidación de
clopidogrel a 2-oxo-clopidogrel e hidrólisis subsiguiente. El paso oxidativo está regulado primariamente
por los isoenzimas 2B6 y 3A4 del Citocromo P450 y en menor medida por los 1A1, 1A2 y 2C19. El
metabolito tiol activo, que ha sido aislado in vitro, se une rápidamente y de forma irreversible a
receptores plaquetarios, inhibiendo entonces la agregación plaquetaria. Este metabolito no ha sido
detectado en plasma.
La cinética del metabolito principal circulante es lineal (las concentraciones plasmáticas aumentan
proporcionalmente a la dosis) para el rango de dosis de clopidogrel comprendido entre 50 y 150 mg.
6
In vitro, clopidogrel y el metabolito principal circulante se unen de forma reversible a proteínas
plasmáticas humanas (98 % y 94 % respectivamente). In vitro, la unión es no saturable para un amplio
rango de concentraciones.
Tras una dosis oral de clopidogrel marcado con 14C en humanos, aproximadamente el 50 % se excreta
por orina y aproximadamente el 46 % por vía fecal en las 120 horas siguientes a la administración. La
vida media de eliminación del metabolito circulante principal es de 8 horas tras administraciones únicas
y repetidas.
Tras la administración de dosis repetidas de 75 mg/día de clopidogrel, los niveles plasmáticos del
metabolito circulante principal fueron menores en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento
de creatinina entre 5 y 15 ml/min) en relación a pacientes con insuficiencia renal moderada
(aclaramiento de creatinina entre 30 y 60 ml/min) y a los niveles observados en otros estudios realizados
en voluntarios sanos. Aunque la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue menor
(25 %) que la observada en voluntarios sanos, la prolongación del tiempo de sangría fue similar a la
observada en voluntarios sanos a quienes se les administró 75 mg/día de clopidogrel. Además, la
tolerancia clínica fue buena en todos los pacientes.
Las características farmacocinéticas y farmacodinámicas de clopidogrel fueron estudiadas en ensayos
realizados con dosis únicas y múltiples, tanto en voluntarios sanos como en cirróticos (Child-Pugh,
clase A ó B). La administración diaria de 75 mg/día de clopidogrel durante 10 días fue segura y bien
tolerada. La Cmax de clopidogrel, tanto para dosis únicas como en el estado de equilibrio en cirróticos,
fue muy superior a la observada en sujetos normales. Sin embargo, los niveles plasmáticos del
metabolito circulante principal junto con el efecto de clopidogrel sobre la agregación plaquetaria
inducida por ADP y el tiempo de sangría fueron comparables en ambos grupos.
5.3
Datos preclínicos sobre seguridad
Durante los estudios preclínicos realizados en ratas y babuinos, los efectos observados con mayor
frecuencia fueron los cambios a nivel hepático. Estos hechos se produjeron a dosis que representan al
menos 25 veces la utilizada en el hombre que es de 75 mg/día y fueron consecuencia de un efecto sobre
enzimas metabólicos hepáticos. No se observó ningún efecto sobre los enzimas metabólicos hepáticos en
humanos que recibieron clopidogrel a dosis terapéuticas.
A dosis muy elevadas se observó una baja tolerancia gástrica a clopidogrel en ratas y babuinos
(gastritis, erosiones gástricas y/o vómitos).
No se evidenciaron efectos carcinogénicos al administrar clopidogrel a ratones durante 78 semanas y a
ratas durante 104 semanas, a dosis de hasta 77 mg/kg/día (lo cual representa un ratio de exposición
como mínimo de 25 veces el humano a la dosis clínica de 75 mg/día).
Clopidogrel fue ensayado en diferentes estudios sobre genotoxicidad in vitro e in vivo y no mostró
actividad genotóxica.
Se ha observado que clopidogrel no ejerce ningún efecto sobre la fertilidad de las ratas machos y
hembras y que no posee efecto teratógeno en la rata ni en el conejo. Cuando se administró a ratas en
período de lactancia, clopidogrel causó un ligero retraso en el desarrollo de las crías. Estudios
farmacocinéticos específicos llevados a cabo con clopidogrel marcado radiactivamente, han mostrado
que clopidogrel o sus metabolitos son excretados con la leche. Consecuentemente, no se puede excluir
un efecto directo (ligera toxicidad) o un efecto indirecto (baja palatabilidad).
6.
DATOS FARMACÉUTICOS
6.1
Relación de excipientes
Núcleo:
Lactosa anhidra
Almidón de maíz modificado
Macrogol 6.000
Celulosa microcristalina
Aceite de ricino hidrogenado
7
Recubrimiento:
Hipromelosa
Macrogol 6.000
Dióxido de titanio (E171)
Óxido de hierro rojo (E172)
Cera carnauba
6.2
Incompatibilidades
No procede.
6.3
Período de validez
Tres años.
6.4
Precauciones especiales de conservación
Ninguna especial.
6.5
Naturaleza y contenido del recipiente
Estuches de cartón con 28, 50 y 84 comprimidos acondicionados en blisters de PVC/PVDC o blisters de
Alu/Alu.
.
6.6 Instrucciones de uso/manipulación y eliminación (en su caso)
No procede.
7.
NOMBRE O RAZÓN SOCIAL Y DOMICILIO O SEDE SOCIAL DEL TITULAR DE
LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC
174 Avenue de France
75013 París - Francia
8.
NÚMERO DEL REGISTRO COMUNITARIO DE MEDICAMENTOS
EU/1/98/069/001a – Estuches de cartón de 28 comprimidos en blisters de PVC/PVDC.
EU/1/98/069/001b – Estuches de cartón de 28 comprimidos en blisters de Alu/Alu.
EU/1/98/069/002a – Estuches de cartón de 50 comprimidos en blisters de PVC/PVDC.
EU/1/98/069/002b – Estuches de cartón de 50 comprimidos en blisters de Alu/Alu.
EU/1/98/069/003a – Estuches de cartón de 84 comprimidos en blisters de PVC/PVDC.
EU/1/98/069/003b – Estuches de cartón de 84 comprimidos en blisters de Alu/Alu.
9.
FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O DE LA RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN
15 de julio de 1998
10.
FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO
8