Presentación de PowerPoint

HIPERANDROGENISMO
…………………………………………………
Dra. Karen Palacios B.
Médica Internista Endocrinóloga
4 de diciembre del 2015
FISIOLOGÍA DE LOS ANDROGENOS
EN LA MUJER
Sangre
Adrenal
Ovario
DHEAS
DHEAS
DHEA (50%)
Androstenediona (50%)
DHEA
(20%)
Estrona
Androstenediona (50%)
17ß-estradiol
DHEA
Testosterona (50%)
Androstenediona
Tejidos
periféricos
Estrona
Testosterona (50%)
5αreductasa
aromatasa
17ß-estradiol
DHT
Luque-Ramirez M, Escobar-Morreale HF. Targets to treat androgen excess in polycystic ovary syndrome. Expert
Opin Ther Targets. 2015 Nov;19(11):1545-60.
Arit W. Androgen therapy in women. Eur J Endocrinol. 2006 Jan;154(1):1-11.
FISIOLOGÍA DE LOS ANDROGENOS
EN LA MUJER
StaR
Colesterol
Enzima de clivaje de la
cadena lateral de colesterol
Pregnenolona
3β-hidroxiesteroide
deshidrogenasa
Progesterona
21 hidroxilasa
Deoxicorticosterona
11β-hidroxilasa
Corticosterona
Aldosterona sintasa
Aldosterona
Mineralocorticoides
17α-hidroxilasa/
17,20 liasa
17OH Pregnenolona
17α-hidroxilasa/
17,20 liasa
DHEA Δ5
3β-hidroxiesteroide
deshidrogenasa
17OH Progesterona
21 hidroxilasa
11 deoxicortisol
11β-hidroxilasa
Cortisol
Glucocorticoides
Androstenediona Δ4
Andrógenos
FISIOLOGÍA DE LOS ANDROGENOS
EN LA MUJER
TASA DE PRODUCCIÓN, NIVELES SERICOS Y METABOLISMO DE LOS PRINCIPALES
ANDROGENOS EN MUJERES PREMENOPAUSICAS
Andrógeno
Tasa de
producción
(mg/día)
Niveles
séricos
(ng/mL)
Depuración Andrógeno
(L/día)
Tasa de
producción
(mg/día)
Niveles
séricos
(ng/mL)
DHEAS
11
1600
7
DHEAS
11
1600
DHEA
7
4.2
1600
DHEA
7
4.2
Androstenediona
3
1.4
2000
Androstenediona
3
1.4
Testosterona
0.3
0.4
700
Testosterona
0.3
0.4
DHT
0.03
0.1
250
DHT
0.03
0.1
Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2006 Jun; 20 (2): 177-91
CIRCULACIÓN DE ANDROGENOS
↑ SHGB: Estrógenos,
hepatopatía,
anticonvulsivantes, VIH,
hipertiroidismo
Testosterona
total
Testosterona unida a
SHGB (66-78 %)
Testosterona libre
(biológicamente
activa 1-2%)
Testosterona unida a
albúmina (20-33%)
↓ SHGB: Diabetes,
obesidad, síndrome
metabólico,
glucocorticoides/proges
tinas/esteroides,
hipo/hipertiroidismo,
acromegalia
Testosterona
biodisponible
CARACTERISTICAS TIPICAS DEL PELO
TIPO DE
PELO
TAMAÑO
UBICACIÓN
CARACTERISTICAS
LANUGO
Diámetro <30 μm
Longitud>2 mm
•
•
Diámetro <30 μm
Longitud<2 mm
•
•
VELLO
INTERMEDIO
Diámetro >30 μm
y < 60 μm
Longitud>2 mm
TERMINAL
Diámetro >60
μm Longitud>2
mm
Universal
•
•
•
Universal
7-25% en áreas
consideradas de pelo
terminal (ej. Escalpe)
Escalpe, cejas y pestañas,
barba y bigote, cuerpo,
pubis, axilas.
•
•
Fino, suave, poco pigmentado, sin
medula central.
Producción in utero.
Puede verse en adultos en algunos
tipos de hipertricosis.
Fino, no medulado, pobremente
pigmentado.
Continua crecimiento a través de la
vida.
•
Cutícula gruesa, pigmentación escasa
y fragmentada o medula ausente.
•
Pigmentado, grueso
Book: Hair Growth and Disorders. Editors: Blume-Peytavi, Ulrike, Whiting, David A., Trüeb, Ralph M. (Eds.).
Springer, 2008
ANDROGENOS Y UNIDAD PILOSEBACEA
N Engl J Med. 2005 Dec 15;353(24):2578-88..
ANDROGENOS Y UNIDAD PILOSEBACEA
DISTRIBUCIÓN DEL VELLO BAJO CONDICIONES ENDOCRINAS
Condición endocrina
TIPO DEL VELLO
Pestañas
Escalpe
Axilar
Púbico
Abdominal/ Facial
tórax
Niño normal
+
+
-
-
-
-
Andrógenos en ♀ adulta
+
+
+
+
-
-
♀ con exceso de andrógenos
+
+
+
+
±
±
Andrógenos ♂ adulto
+
+
+
+
+
+
Deficiencia de 5 α-reductasa II +
+
+
+
-
-
Deficiencia de receptor de
andrógenos
+
-
-
-
-
+
Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2006 Jun; 20 (2): 177-91
HIPERTRICOSIS
•
•
Crecimiento excesivo de pelo en cualquier parte del cuerpo.

Densidad o longitud de pelo más allá de los limites aceptados acorde a
la raza, sexo o edad.

Distribución no sexual.

Independiente de andrógenos.
Puede ser:

Generalizada o localizada.

Lanugo, vello, pelo terminal.
Hohl A, Ronsoni MF, Oliveira Md. Hirsutism: diagnosis and treatment. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2014 Mar;58(2):97107.
Book: Hair Growth and Disorders. Editors: Blume-Peytavi, Ulrike, Whiting, David A., Trüeb, Ralph M. (Eds.). Springer,
2008
HIPERTRICOSIS GENERALIZADA
H. lanuginosa
congénita
 Enfermedad
autosómica
dominante.
 Lanugo que respeta
palmas y plantas.
 Asociado a otros
defectos
congénitos.
•
•
•
•
H. lanuginosa
adquirida
(paraneoplasica)
 Lanugo a veces
acompañado de
hipertrofia papilar
lingual o
tricomegalia de
pestañas
 Ca colorrectal,
pulmón, linfoma
Hipertricosis
universal
 Patrón de
distribución pilosa
normal.
 Importante aumento
del grosor y longitud
del pelo.
Russell P, Floridis J. Hypertrichosis lanuginosa acquisita: a rare dermatological disorder. Lancet. 2015 Sep 10. [Epub ahead of
print]
Bubna AK, Veeraraghavan M, Anandan S, Rangarajan S. Congenital Generalized Hypertrichosis, Gingival Hyperplasia, a Coarse
Facies with Constriction Bands: A Rare Association. Int J Trichology. 2015 Apr-Jun;7(2):67-71.
Mendiratta V, Harjal B, Gupta T. Hypertrichosis lanuginosa congenita. Pediatr Dermatol. 2008 Jul-Aug;25(4):483-4.
Barth JH, Wilkinson JD, Dawber RP. Prepubertal hypertrichosis: normal or abnormal?. Arch Dis Child. 1988 Jun;63(6):666-8.
Hipertricosis
prepuberal
 Niños sanos
 Evidente en la
infancia.
 Generalizada.
 Cara, miembros
superiores e
inferiores, espalda.
HIPERTRICOSIS LOCALIZADA
CONGÉNITA
•
Nevus melanocítico congénito
•
Neurofibroma plexiforme
•
Nevus de Becker
•
Disrafismo espinal
•
Hamartoma congénito del musculo liso
•
Hipertricosis nevoides

Primarias: Sin asociación sistemica ni
hamartoma subyacente

Secundarias: Asociado a lipodistrofia,
hemihipertrofia, escoliosis, alteraciones
sistemicas subyacetes.
ADQUIRIDA
•Traumatismo repetidos, fricción, irritación o
inflamación
El pelo se vuelve mas largo y grueso.
•Dermatosis pruriginosas
•Transitoriamente sobre cicatrices de varicela,
verrugas, vacunas.
•Pos PUVA, irritación repetida por antralina,
cremas con mercurio, corticoides fluorados
potentes.
Book: Hair Growth and Disorders. Editors: Blume-Peytavi, Ulrike, Whiting, David A., Trüeb, Ralph M. (Eds.).
Springer, 2008
HIPERTRICOSIS POR ENFERMEDADES SISTEMICAS
Congénitas y hereditarias
•Síndromes por teratógenos (alcohol,
hidantoína)
•Porfirias congénitas, Porfiria eritropoyética,
Protoporfiria eritropoyética, Porfiria cutánea
tarda, Coproporfiria hereditaria, Porfiria
variegata
•Diabetes lipoatrófica
•Síndrome de Rubinstein-Taybi
•Síndrome de Berardinelli-Seip
•Síndrome de Schinzel-Gledion
•Síndrome Donohue
•Síndrome de Barber-Say
•Mucopolisacaridosis
•Síndrome de Coffin-Siris
Displasia hemimaxilofacial
•Síndrome de Brachmann de Lange
•Síndrome de Hurler
•Síndrome de Hunter
•Síndrome de Sanfilippo
•Síndrome de piel tiesa
•Disostosis craneofacial
•Síndrome MELAS
•Síndrome de Winchester, Hipomelanosis de Ito
Wendelin DS, Pope DN, Mallory SB. Hypertrichosis. J Am Acad Dermatol. 2003 Feb;48(2):161-79; quiz 180-1.
HIPERTRICOSIS POR ENFERMEDADES SISTEMICAS
Adquiridas
•
Alteraciones craneales: TEC
•
Siringomielia
•
Anorexia nerviosa
•
Desnutrición
•
Acrodinia
•
Dermatomiositis
•
Hipotiroidismo
•
Síndrome fetal agudo
•
POEMS
•
Infecciones: SIDA, TBC
Wendelin DS, Pope DN, Mallory SB. Hypertrichosis. J Am Acad Dermatol. 2003 Feb;48(2):161-79; quiz 180-1.
HIPERTRICOSIS POR FARMACOS
•Cetirizina, metoclopramida
•Estreptomicina, zidovudina, estreptomicina.
•Amantadina, penicilamina.
•Benoxaprofeno, glucocorticoides
•Diazóxido, minoxidil
•Acetazolamida, espironolactona,
Gemfibrozilo, Amiodarona, Verapamilo,
diltiazem. Betaxolol, metildopa.
•Tacrolimus tópico, Latanoprost.
•Clomifeno, corticotropina.
•Fenitoína, clonazepam, lamotrigina,
etosuximida, metsuximida. Citalopram,
clomifeno, fluoxetina, lorazepam, prazepam,
quazepam, sertralina, triazolam, venlafaxina.
Olanzapina, risperidona, tioridazina,
Dexfenfluramina, Donezepil, Pergolida,
selegilina, reserpina, acido valproico.
•Fotosensibilizadores: Trimetilpsoraleno,
metoxipsoraleno
•Retinoides: Isotretinoina.
•Eritropoyetina, hexaclorobenceno,
antagonistas de metales pesados
•Interferon alfa, Ciclosporina A.
Hohl A, Ronsoni MF, Oliveira Md. Hirsutism: diagnosis and treatment. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2014 Mar;58(2):97107.
Book: Hair Growth and Disorders. Editors: Blume-Peytavi, Ulrike, Whiting, David A., Trüeb, Ralph M. (Eds.). Springer,
2008
HIPERANDROGENISMO EN LA MUJER
•
Endocrinopatía reproductiva mas frecuente→ 5-10% de ♀ en edad
reproductiva.
•
SOP es trastorno hiperandrogénico mas común → 80-85% de
prevalencia
•
Hirsutismo → manifestación mas común de hiperandrogenismo
•
Otros signos clínicos → acné, seborrea, alopecia androgenica,
virilización
Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2006 Jun; 20 (2): 177-91
VIRILIZACIÓN
Markopoulos MC, Kassi E, Alexandraki KI, Mastokakos G, Kaltsas. Hyperandrogenism after menopause. Eur J
Endocrinol. 2015 Feb;172(2):R79-91
HIRSUTISMO
•
Crecimiento excesivo de pelo terminal en áreas andrógenodependientes en la ♀.

Patrón de distribución masculino.

Grueso.
Concentración circulante
de andrógenos
HIRSUTISMO
Concentración local
de andrógenos
Sensibilidad de folículos
pilosos a los andrógenos
Hohl A, Ronsoni MF, Oliveira Md. Hirsutism: diagnosis and treatment. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2014 Mar;58(2):97107.
Book: Hair Growth and Disorders. Editors: Blume-Peytavi, Ulrike, Whiting, David A., Trüeb, Ralph M. (Eds.). Springer,
2008
DIAGNOSTICO DE HIRSUTISMO
• Hirsutismo es diagnostico clínico
• Hirsutismo leve (Ferriman-Gallwey 8–15)
 50% de los casos→ no relacionados a hiperandrogenemia
 Otro 50% y la > de hirsutismo severo→ ↑ testosterona total y libre
• Puntaje de hirsutismo no se relaciona con niveles de andrógenos
 Respuesta individual de folículo pilosebáceo a andrógenos
J Clin Endocrinol Metab. 2008 Apr;93(4):1105-20.
Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2008 May;4(5):294-300.
PUNTAJE DE FERRIMAN-GALLWEY
Ferriman D and Gallwey JD. Clinical assessment of body hair growth in women. J Clin Endocrinol Metab 1961;
21: 1440–1447.
CLASIFICACIÓN DE ABRAHAM
BASADO EN EL PUNTAJE DE FERRIMAN-GALLWEY
Puntaje
<8
8 - 15
16 – 25
> 25
Clasificación
Normal
Hirsutismo leve
Hirsutismo moderado
Hirsutismo severo
Book: Hair Growth and Disorders. Editors: Blume-Peytavi, Ulrike, Whiting, David A., Trüeb, Ralph M. (Eds.). Springer,
2008
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL DE HIRSUTISMO
TIPO
CARACTERISTICAS
Constitucional o dermatológico
•
•
•
•
•
Síndrome del exceso de la liberación de andrógenos ováricos (SAHA ovárico)
Síndrome de persistencia de la adrenarquía (SAHA adrenal).
SAHA hiperprolactinémico
Hirsutismo familiar
SAHA tipo síndrome HAIRAN.
Adrenal
•
•
No tumoral: Hiperplasia adrenal congénita (2-4%).
Tumoral: Síndrome de Cushing, adenoma/carcinoma adrenal virilizante
Ovárico
•
•
No tumoral: SOP (72-82%), hipertecosis ovárica.
Tumoral: Arrenoblastomas, celulas de hilio, células de la granulosa, de Brenner,
gonadoblastomas.
Hipofisiario/endocrino
•
Prolactinoma, acromegalia, hipo/hipertiroidismo (raro)
Hepático
•
Mecanismo: Reducción de SHGB
Iatrogénico
•
Fármacos: Esteroides anabólicos (Danazol), AOC progestagenos, minoxidil,
ciclosporina, glucocorticoides
Ectópico
•
Tumor carcinoide, coriocarcinoma, carcinoma de pulmón metastásico
Alteración conversión periférica
de andrógenos a estrógenos
•
Causa hipotética.
Book: Hair Growth and Disorders. Editors: Blume-Peytavi, Ulrike, Whiting, David A., Trüeb, Ralph M. (Eds.).
Springer, 2008
J Clin Endocrinol Metab. 2008 Apr;93(4):1105-20.
LABORATORIO
•
Niveles de testosterona (total y libre).
•
Testosterona libre (relación testosterona – globulina
transportadora de esteroides sexuales).
•
DHEAS
•
Androstenediona
•
17 (OH) progesterona
Hohl A, Ronsoni MF, Oliveira Md. Hirsutism: diagnosis and treatment. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2014
Mar;58(2):97-107.
NIVELES DE ANDROGENOS
•
•
No medición en hirsutismo leve (ferriman 8-15).

50% de los casos hiperandrogenemia indetectable.

Baja probabilidad de detectar una alteración medica con modificación de su manejo o
pronostico.
Recomendado en:

Hirsutismo moderado a severo.

Cualquier grado de hirsutismo de aparición súbita, progresión rápida o si se asocia a
irregularidades menstruales, obesidad central, acantosis nigricans o clitoromegalia.
Martin KA, Chang RJ, Ehrmann DA, Ibanez L, Lobo RA, Rosenfield RL, et al. Evaluation and treatment of hirsutism in
premenopausal women: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(4):110520.
Somani N, Harrison S, Bergfeld WF. The clinical evaluation of hirsutism. Dermatol Ther. 2008;21(5):376-91.
LABORATORIO
•
Testosterona:

Medir del día 4 al 10 del ciclo menstrual.

AOC ↓ falsamente sus niveles

Testosterona >200 ng/dL  Tumor ovárico o adrenal

Si testosterona esta elevada con DHEAs normal  Mas probable origen
ovárico.
Hohl A, Ronsoni MF, Oliveira Md. Hirsutism: diagnosis and treatment. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2014
Mar;58(2):97-107.
LABORATORIO
•
DHEAs:

DHEAs > 700 μg/dL con T normal  Origen adrenal

Elevación leve de T y DHEAs  hiperandrogenismo ovárico funcional y
hiperplasia adrenal de aparición tardía.
Hohl A, Ronsoni MF, Oliveira Md. Hirsutism: diagnosis and treatment. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2014
Mar;58(2):97-107.
INDICE DE ANDROGENOS LIBRES
• (Testosterona total x 3.47 / SHBG) x 100.
 El valor de testosterona total se expresa en ng/ml, mientras que el de
SHBG en nmol/l
 Para convertir el valor de testosterona a la expresión en nmol/l debe
multiplicarse su valor por la constante 3.47.
 Se utiliza como valor de corte un resultado ≥ a 4.5, siendo resultados
mayores indicadores de hiperandrogenemia.
TESTOSTERONA LIBRE CALCULADA
TRATAMIENTO
Medicamento
Indicación
Dosis
Anticonceptivos orales:
Etinilestradiol con
norgestimato,
desogestrel,
noretindrona, etinodiol
diacetato, etinilestradiol
con drospirenona
Hirsutismo
generalizado
Una tableta
cada día por
21 días
seguido de 7
días de
descanso
Efectos Adversos
Alteraciones
gastrointestinales,
cefalea, ganancia de
peso, labilidad
emocional,
intolerancia a lentes
de contacto.
Hipercalemia.
Contraindicado en
disfunción hepática,
renal, y enfermedad
adrenal.
Hohl A, Ronsoni MF, Oliveira Md. Hirsutism: diagnosis and treatment. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2014
Mar;58(2):97-107.
Comentarios
Categoría X en
embarazo.
Con uso
concurrente de
AINEs , IECAs, ARA,
heparina,
suplementos de
potasio, diuréticos
ahorradores de
potasio
monitorizar K+
TRATAMIENTO
Medicamento
Indicación
Dosis
Glucocorticoides:
Dexametasona,
prednisona.
Hiperplasia adrenal
congenita, puede
ser combinada con
AOC o antagonistas
de GnRH para
hirsutismo severo.
Dexametasona
0.5 mg cada
noche.
Prednisona 57.5 mg/noche.
Efectos Adversos
Comentarios
Ganancia de peso,
Categoría C en
hipocalemia,
embarazo.
intolerancia a la glucosa,
supresión adrenal,
reducción de la DMO,
supresión inmune,
cambios típicos de
síndrome de Cushing
Hohl A, Ronsoni MF, Oliveira Md. Hirsutism: diagnosis and treatment. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2014
Mar;58(2):97-107.
TRATAMIENTO
Medicamento
Agonistas de
GnRH:
Acetato de
leuprolide.
Indicación
Alternativa a AOC
Dosis
7/5 mg IM
mensual con
estradiol 2550µg
transdermico
Efectos Adversos
Comentarios
Flushing, reducción de
DMO, vaginitis atrófica.
Categoría X en
embarazo. Usar
con precaución
por cortos
periodos por su
efecto
hipoestrogenico.
Hohl A, Ronsoni MF, Oliveira Md. Hirsutism: diagnosis and treatment. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2014
Mar;58(2):97-107.
TRATAMIENTO
Medicamento Indicación
Antihiperglicemiantes:
Metformina
Hirsutismo,
SOP
Dosis
850 mg cada 12
horas o 500 mg
cada 8 horas
Efectos Adversos
Alteraciones
gastrointestinales,
acidosis láctica,
interacciones
medicamentosas.
Hohl A, Ronsoni MF, Oliveira Md. Hirsutism: diagnosis and treatment. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2014
Mar;58(2):97-107.
Comentarios
Categoría B en embarazo.
Puede haber restauración
de la ovulación.
Monitorizar función
hepática, confirmar
función renal antes de
empezar y en la
monitoria.
TRATAMIENTO
Antiandrogenos
Indicación
Dosis
Espironolactona
Hirsutismo
moderado o
severo.
50-200 mg/día.
Acetato de
ciproterona
Hirsutismo
moderado o
severo.
Flutamida
Finasteride
Efectos Adversos
Comentarios
Hipercalemia (raro),
pseudohermafroditismo masculino
en el feto, ginecomastia, disminución
de la libido, alteraciones
gastrointestinales, irregularidades
menstruales, disfunción hepática.
Categoría D en embarazo.
Inducción: 50-100
mg VO cada noche
días 5-15.
Mantenimiento 50
mg VI cada noche
días 5-15
pseudohermafroditismo masculino
en el feto, irregularidades
menstruales, disminución de la libido,
nausea, depresión, fatiga, cambios de
animo y ganancia de peso
Anticoncepción obligatoria
hasta por lo menos 3 meses de
suspendido el tratamiento.
Evaluación periódica de función
hepática durante el tratamiento
Hirsutismo
severo
125-250 mg dos-tres
veces/día
pseudohermafroditismo masculino
en el feto, hepatotoxicidad.
Combinar con otro método
anticonceptivo. Categoría D en
el embarazo. Monitorizar
función hepática.
Hirsutismo
5 mg diarios.
Alteraciones gastrointestinales
mínimas, cefalea, piel seca,
disminución de la libido.
Categoría D en el embarazo.
Monitorizar función hepática.
Hohl A, Ronsoni MF, Oliveira Md. Hirsutism: diagnosis and treatment. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2014
Mar;58(2):97-107.
Monitorizar electrolitos.
HIPERPLASIA ADRENAL CONGÉNITA
ESPECTRO CLÍNICO DE LA
HIPERPLASIA SUPRARRENAL
Gestación
1º 2º 3º
Trimestre
Seno urogenital
Nacimiento
Niñez
Pubertad
Adultez
Hiperplasia adrenal congénita clásica
Hiperplasia adrenal congénita no clásica
Fusión labial
Escrotalización de labios mayores
Clitoromegalia
Alargamiento del pene
Adrenarca precoz
Edad ósea avanzada
Crecimiento rápido
Acné
Hirsutismo
Anormalidades menstruales
Infertilidad
Crecimiento y desarrollo sexual
normales
New MI, Dupont B, Grumbach K et al: Congenital adrenal hyperplasia and related conditions. In Stansbury JB,
Wyngaarden JB, Fredrickson DS et al [eds]: The Metabolic Basis of Inherited Disease, 5th ed. New York, McGrawHill, 1983
ESCALA DE PRADER
Grados de masculinización genital
White PC, Speicer PW. Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxilase deficiency. Endocr Rev 2000
Jun; 21 (3): 245-91
HIPERPLASIA SUPRARRENAL
CONGÉNITA
• Deficiencia de la 21 hidroxilasa
• Deficiencia de la 11ß hidroxilasa
• Deficiencia de la 17 α hidroxilasa
• Deficiencia de la P450 oxidorreductasa
• Deficiencia de la 3ß hidroxiesteroide
deshidrogenasa
• Deficiencia de la StAR – HAC lipoide
• Otras causas de hiperplasia adrenal congenita
DEFICIENCIA DE 21 HIDROXILASA
<1%
Perdedora de sal
FORMA CLASICA
Incidencia 1:7000-15000
2-10%
30-50%
Virilizante simple
FORMA NO CLASICA
Incidencia 1:500
Falhammar H, Wedell A, Nordenström A. Biochemical and genetic diagnosis of 21-hydroxylase deficiency. Endocrine.
2015 Nov;50(2):306-14.
Huynh T, McGown I, Cowley D, et al. The Clinical and Biochemical Spectrum of Congenital Adrenal Hyperplasia
Secondary to 21-Hydroxylase Deficiency. The Clinical Biochemist Reviews. 2009;30(2):75-86
DEFICIENCIA DE 21 HIDROXILASA
CLASICA PERDEDORA DE SAL
StaR
Colesterol
Enzima de clivaje de la
cadena lateral de colesterol
Pregnenolona
3β-hidroxiesteroide
deshidrogenasa
Progesterona
21 hidroxilasa
↓ Deoxicorticosterona
11β-hidroxilasa
↓ Corticosterona
Aldosterona sintasa
↓ Aldosterona
↓ Mineralocorticoides
17α-hidroxilasa/
17,20 liasa
17OH Pregnenolona
17α-hidroxilasa/
17,20 liasa
DHEA
3β-hidroxiesteroide
deshidrogenasa
↑17OH Progesterona
21 hidroxilasa
↓ 11 deoxicortisol
11β-hidroxilasa
↓ Cortisol
↓Glucocorticoides
↑ Androstenediona
↑Andrógenos
DEFICIENCIA DE 21 HIDROXILASA
VIRILIZANTE SIMPLE
StaR
Colesterol
Enzima de clivaje de la
cadena lateral de colesterol
Pregnenolona
3β-hidroxiesteroide
deshidrogenasa
Progesterona
21 hidroxilasa
Deoxicorticosterona
11β-hidroxilasa
Corticosterona
Aldosterona sintasa
Aldosterona
Mineralocorticoides
17α-hidroxilasa/
17,20 liasa
17OH Pregnenolona
17α-hidroxilasa/
17,20 liasa
DHEA
3β-hidroxiesteroide
deshidrogenasa
↑17OH Progesterona
21 hidroxilasa
↓ 11 deoxicortisol
11β-hidroxilasa
↓ Cortisol
↓Glucocorticoides
↑ Androstenediona
↑Andrógenos
DEFICIENCIA DE 21 HIDROXILASA
NO CLÁSICA
StaR
Colesterol
Enzima de clivaje de la
cadena lateral de colesterol
Pregnenolona
3β-hidroxiesteroide
deshidrogenasa
Progesterona
21 hidroxilasa
Deoxicorticosterona
11β-hidroxilasa
Corticosterona
Aldosterona sintasa
Aldosterona
Mineralocorticoides
17α-hidroxilasa/
17,20 liasa
17OH Pregnenolona
17α-hidroxilasa/
17,20 liasa
DHEA
3β-hidroxiesteroide
deshidrogenasa
↑17OH Progesterona
21 hidroxilasa
11 deoxicortisol
11β-hidroxilasa
Cortisol
Glucocorticoides
↑ Androstenediona
↑Andrógenos
FORMAS RARAS DE CAH
StaR
Colesterol
Enzima de clivaje de la
cadena lateral de colesterol
17α-hidroxilasa/
17α-hidroxilasa/
Pregnenolona
3βhidroxiesteroide
deshidrogenasa
Progesterona
21 hidroxilasa
Deoxicorticosterona
11β-hidroxilasa
Corticosterona
Aldosterona sintasa
Aldosterona
Mineralocorticoides
17OH Pregnenolona
3βhidroxiesteroide
deshidrogenasa
17OH Progesterona
21 hidroxilasa
11 deoxicortisol
11β-hidroxilasa
Cortisol
Glucocorticoides
DHEA
Androstenediona
Andrógenos
FORMAS RARAS DE CAH
Defecto
enzimático
Gen/cromo
soma
Incidencia y
poblaciones
Características clínicas
Hallazgos de laboratorio
CYP 11B1
(P450c11ß)
CYP11B1/8q24.3
1:200000 neonatos
Alta prevalencia en judíos
marroquíes
HTA en la mayoria de pacientes; hipocalicemia,
hiperandrogenemia y virilización.
↑: 11DOC, 11-deoxicortisol, AD, T.
↓: Aldosterona, cortisol.
17 hidroxilasa/17,
20 liasa (P450c17)
CYP17A1/10q21q22..3
1:50000 nacidos;
2ª causa mas común en
Brasil.
HTA, hipocaliemia y hipogonadismo; 46
XX;amenorrea primaria y ausencia de caracteres
sexuales secundarios.
46XY : Subvirilización, testículos abdominales
↑: progesterona, 11DOC, corticosterona,
LH y FSH.
↓: Cortisol, DHEA, DHEAs, AD, T.
HSD3B2
HSD3B2/1p13.1
Raro
Depleción de volumen, hiponatremia y
hipercaliemia.
46, XX: Clitoromegalia leve.
46XY : Subvirilización, desde hipospadias a
apariencia femenina.
↑: Δ5 , 17OH pregnelona, DHEA, DHEAs.
↓: Cortisol,aldosterona.
Proteína
regulatoria
esteroidogenica
aguda (StAR, CAH
lipoidica)
StAR/8p11.2
Mas frecuente en
japoneses, palestinos,
Coréanos.
Falla adrenal, adrenales agrandadas llenas de
lípidos. Genitales externos de fenotipo femenino
en ambos sexos.
Todos los esteroides disminuidos.
Enzima de clivaje
de la cadena
lateral del
colesterol (P450cc)
CYP11A1/15q23q24
Casos aislados
reportados.
Falla adrenal, las adrenales pueden aparecer
ausentes.
Todos los esteroides disminuidos
POR
POR/7q11.2
Raro; mas común en
Japón y Corea
Deplecion de volumen, malformaciones
esqueleticas (Antley-Bixler); virilizacion materna.
46 XX;Virilización leve a moderada
46XY : Subvirilización, desde hipospadias a
apariencia femenina.
Perfil altamente variable, múltiples efectos
parciales:
↑: Progesterona, 11DOC, corticosterona,
17OH altamente variable
↓: Cortisol,aldosterona., andrógenos y
estrógenos
Turcu AF, Auchus RJ. Adrenal steroidogenesis and congenital adrenal hyperplasia. Endocrinol Metab Clin North
Am. 2015 Jun;44(2):275-96.
TEST DE ESTÍMULO CON ACTH
Prueba de
synacthen®
1000
17-OH-P 30
minutos
postACTH ng/dL
Clásica
100
No clásica
10
Normal
Portadores
heterocigotos
10
17-OH-P basal ng/dL
Honour JW. 17-Hydroxyprogesterone in children, adolescents and adults. Ann Clin Biochem. 2014 Jul;51(Pt
4):424-40.
100
INTERPRETACION DE 17 (OH)
PROGESTERONA BASAL Y ESTIMULADA
Turcu AF, Auchus RJ. Adrenal steroidogenesis and congenital adrenal hyperplasia. Endocrinol Metab Clin North
Am. 2015 Jun;44(2):275-96.
INTERPRETACIÓN DE LA 17 (OH)
PROGESTERONA
INVESTIGACIONES: Considerar la edad y la presentación clínica para la interpretación
17OHP basal,
cortisol,
ACTH, renina,
aldosterona,
sodio,
glucosa,
potasio
17OHP >5
nmol/L
¿RN
pretérmino?
Repetir
17OHP <5
nmol/L=
Normal
17OHP bajo
estimulo con ACTH
>>100 nmol/L=
CAH CYP 21A2.
Perdedora de sal si
renina y K ↑;
aldosterona,
glucosa y sodio ↓
Androstenediona,
Testosterona
LH, FSH
17OHP bajo
estimulo con ACTH
<10 nmol/L
T4
17OHP bajo
estimulo con ACTH
> 60 nmol/L= NCCAH CYP21A2
11-deoxicortisol,
Corticosterona,
DHEAs, 21deoxicortisol
Androstenediona,
Testosterona, índice
de andrógenos libres,
estradiol.
LH, FSH, TSH, T4
Prolactina
DHEAs,11deoxicortisol
Honour JW. 17-Hydroxyprogesterone in children, adolescents and adults. Ann Clin Biochem. 2014 Jul;51(Pt
4):424-40.
DIAGNÓSTICO
NIÑO
CAH (CYP11B2,
HSD3b2).
Tumor adrenocortical
ADOLESCENTE
Pubertad precoz
Testotoxicosis
Adrenarca prematura
Tumor adrenocortical
Hipotiroidismo
CAH raras.
ADULTOS
Hipotiroidismo
Prolactinoma
PCOS
Tumor adrenocortical
CAH/trastorno de
desarrollo sexual raros.
TRATAMIENTO DE CAH
Han TS, Walker BR, Arit W, Ross RJ. Treatment and health outcomes in adults with congenital adrenal
hyperplasia. Nat Rev Endocrinol. 2014 Feb;10(2):115-24.
TRATAMIENTO DE CAH
ADULTO CON CAH
CLASICA
MUJER




GC de larga acción
Fludocortisona
DXA
Dosis de stress de GC
NO CLASICA
HOMBRE





GC de larga acción
Fludocortisona
DXA
Eco testicular
Dosis de stress de GC
MUJER
HOMBRE
 ACOs
 Eco testicular
 Antiandrogenos
 Dosis de stress de GC
Dexametasona 0,375 mg/día dosis inicial recomendada
J Clin Endocrinol Metab. 2008 Mar;93(3):653-60.
SEGUIMIENTO
• 17 (OH) P no suprimida
 Niños 400-1200 ng/dl (12-36 nmol/L)
 ♀ intención de fertilidad < 800ng/dl (24,2 nmol/L)
 ♂ sin restos testiculares <2500 ng/dl ( 75,5 nmol/L)
• Androstenodiona → rango normal
• Actividad de renina plasmatica → rango normal
SINDROME DE OVARIO
POLIQUISTICO
SOP Y ESPECTRO DE
INSULINORRESISTENCIA
GENES
FETO
NACIMIENTO
NIÑEZ
RCIU
Bajo peso al
nacer
Adiposidad temprana
Hiperandrogenismo
adrenal
Adrenarca y pubarca
prematuras
AMBIENTE
ADOLESCENCIA
ADULTEZ
SINDROME METABOLICO
Menarca temprana
Hiperandrogenismo
ovarico
Onitilo AA, Stankowski RV, Berg RL et al. Type 2 diabetes mellitus, glycemic control, and cancer risk. Eur J Cancer
Prev. 2014 Mar;23(2):134-40
Diamanti-Kandarakis E, Christakou CD, Kandaraki E, et al. Early onset adiposity: a pathway to polycystic ovary
syndrome in adolescents?. Hormones (Athens). 2007 Jul-Sep;6(3):210-7.
SOP
NASH
DM tipo 2
HTA
Dislipidemia
Enfermedad
cardiovascular
Cáncer de mama,
colon, páncreas,
próstata
FISIOPATOLOGÍA DEL SOP
Trikudanathan S. Polycystic ovarian syndrome. Med Clin North Am. 2015 Jan;99(1):221-35.
COMPONENTES CLINICOS DEL SOP
Trikudanathan S. Polycystic ovarian syndrome. Med Clin North Am. 2015 Jan;99(1):221-35.
CRITERIOS DIAGNOSTICOS DEL SOP
NIH 1990
Rotterdam 2003
AE-PCOS 2006
Anovulación crónica
Disfunción ovulatoria: Oligo y/o
anovulación
Hiperandrogenismo: Hirsutismo y/o
hiperandrogenemia.
Hiperandrogenismo clínico
y/o bioquímico
Hiperandrogenismo clínico y/o
bioquímico
Disfunción ovárica: Oligo y/o
anovulación y/o morfología de ovario
poliquístico.
(Ambos criterios necesarios)
Morfología de ovario poliquístico
(ambos criterios necesarios)
Necesarios dos de tres criterios
NIH 2012 Metodología basada en la evidencia de ovario poliquístico
Se recomienda mantener los criterios de rotterdam con identificación especifica del fenotipo:
-Exceso de andrógenos + disfunción ovulatoria
-Exceso de andrógenos + morfología de ovarios poliquísticos
-Disfunción ovulatoria + morfología de ovarios poliquísticos
-Exceso de andrógenos + disfunción ovulatoria + morfología de ovarios poliquísticos
-Todas las definiciones incluyen la exclusión de otras causas de exceso de andrógenos tal como CAH no clásica por
deficiencia de 21 hidroxilasa, neoplasia secretante de andrógenos, abuso de fármacos androgénicos/anabólicos,
síndrome de Cushing, síndrome HAIRAN, disfunción tiroidea, hiperprolactinemia
Luque-Ramirez M, Escobaar-Morreale HF. Targets to treat androgen excess in polycystic ovary syndrome. Expert
Opin Ther Targets. 2015 Nov;19(11):1545-60.
PATRON DE COLLAR DE PERLAS
Trikudanathan S. Polycystic ovarian syndrome. Med Clin North Am. 2015 Jan;99(1):221-35.
TRATAMIENTO
• Cambios en el estilo de vida
 Perdida de peso
• ACOs
• Metformina
• Citrato de clomifeno
ANTICONCEPTIVOS ORALES
•
Beneficios de ACO > que riesgos en la mayoría de ♀ con SOP
(nivel B).
•
♀ con SOP son más propensas a tener contraindicaciones
para el uso del ACO que las mujeres normales (nivel C).
•
En ausencia de otros factores de riesgo, no hay evidencia de
que ♀ con SOP tengan > riesgo en comparación con ♀
normales que toman ACO (nivel C).
Fertil Steril. 2012 Jan;97(1):28-38.e25.
Insulin-sensitising drugs (metformin, rosiglitazone, pioglitazone, Dchiro-inositol) for women with polycystic ovary syndrome, oligo
amenorrhoea and subfertility
•
La metformina es beneficiosa para mejorar las tasas de embarazo clínico y de
ovulación.
•
No existen pruebas de que la metformina mejore las tasas de nacidos vivos si
se utiliza sola o en combinación con clomifeno, o cuando se compara con
clomifeno.
•
Su elección como agente de primera línea parece justificada y hay ciertas
pruebas del beneficio en los parámetros del síndrome metabólico.
•
Las tasas de ovulación son más elevadas cuando se combina con clomifeno
(76% versus 46% cuando se utiliza sola).
Cochrane Database Syst Rev. 2012 May 16;5:CD003053.
TRATAMIENTO DE ALTERACIONES MENSTRUALES
DESEO DE GESTACIÓN
• Citrato de clomifeno (Omifin
cap 50mg), junto a
Metformina
• Se consiguen tasas de
ovulación del 76%-90%
NO DESEO DE GESTACIÓN
Perdida de peso
ACO: disminuyen la producción
ovárica y suprarrenal de
andrógenos. Ej: Desogestrel,
Gestodeno, Norgestimato y
Drosperidona (?*).
HIPERANDROGENISMOS DE LA
POSTMENOPAUSIA
HIPERANDROGENISMO EN LA POSTMENOPAUSIA
Causas
Hiperandrogenismo no tumoral (Funcional)
Síndrome de ovario poliquistico
Hiperplasia adrenal congénita
Hipertecosis ovárica
Obesidad
Estados de insulinorresistencia
Endocrinopatías
Síndrome de Cushing
Acromegalia
Suplementación de testosterona/DHEAs
Iatrogénico
Antiepilépticos (Acido valproico y oxcarbazepina)
Danazol
Hiperandrogenismo tumoral
Tumores adrenales
Carcinomas secretores de andrógenos
Adenomas secretores de andrógenos
Tumores ováricos
Tumores de celulas de Sertoli-Leydig (androblastomas)
Tumores de células del hilio
Tumores de las celulas de la teca-granulosa
Tumores neuroendocrinos metastasicos/gastrointestinales
Cistadenomas.
Markopoulos MC, Kassi E, Alexandraki KI, Mastokakos G, Kaltsas. Hyperandrogenism after menopause. Eur J
Endocrinol. 2015 Feb;172(2):R79-91
HIPERANDROGENISMO EN LA POSTMENOPAUSIA
HC y examen físico
Niveles de andrógenos séricos (testosterona)
Inicio en la pubertad
Hiperandrogenismo leve/moderado
Progresión lenta
Virilización ausente
Inicio en postmenopausia
Hiperandrogenismo clinico/bioquimico severo
Progresión rápida
Virilización presente
Hiperandrogenismo funcional preexistente agravado por la
menopausia (PCOS/CAH).
Obesidad
Tumor adrenal
Adrenalectomia
±
Quimioterapia
Hirsutismo de reciente aparición
Historia de menstruaciones regulares
TC/RMN adrenal
Eco/RMN ovárico
↑ UFC
1 mg dex
GH (PTOG)
IGF-1
Síndrome
de Cushing
Acromegalia
No tumor encontrado
Imágenes no concluyentes
Lesión adrenal pequeña
Tumor ovárico –
Hipertecosis
Muestreo venoso ovárico y
adrenal?
Ooforectomia/anál
ogos de GnRH.
Markopoulos MC, Kassi E, Alexandraki KI, Mastokakos G, Kaltsas. Hyperandrogenism after menopause. Eur J
Endocrinol. 2015 Feb;172(2):R79-91
¡Gracias!
• Dra. Karen Palacios B.
• Medica Internista Endocrinóloga