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TERAPÉUTICA
Uso terapéutico de los andrógenos
E. Vilardell Latorre
Servicio de Endocrinología. Hospital Clínico. Barcelona.
L
a testosterona se absorbe por vía oral pero sólo una pequeña
proporción alcanza la circulación sistémica. Por vía parenteral
se absorbe y degrada rápidamente y es difícil conseguir concentraciones plasmáticas fisiológicas mantenidas. También se absorbe
por vía vaginal, y nosotros conocemos el caso de una paciente con
un cuadro de hiperandrogenismo inducido por la administración
tópica de dipropionato de testosterona sobre un liquen de mucosa
vaginal.
Utilizamos preparados de testosterona vía parenteral de absorción prolongada (en forma depot) o bien análogos que tengan esta
propiedad. Estos preparados son más activos o bien consiguen valores terapéuticos hormonales efectivos durante mucho más tiempo. Hay tres tipos de modificaciones útiles: a) esterificación del
grupo hidroxilo; b) modificación de los anillos A, B o C con sustituciones en los carbonos 1, 2, 9 y 11, y c) alquilación en la posición
17-alfa (fig. 1). Mientras que el propionato de testosterona debe
inyectarse cada día, el cipionato o el enantato de testosterona pueden pautarse en inyecciones cada 2 o 3 semanas. Otros ésteres como el buciclato pueden administrarse incluso cada 12 semanas.
Con ésteres de acetato de metanolona y de undecanoato de testosterona activos por vía oral conseguimos concentraciones fisiológicas. El undecanoato a través de vía linfática pasa a la circulación
general1,2. La ciclodextrina de testosterona (vía sublingual) a dosis
de 2,5-5 mg/día consigue valores elevados de testosterona3,4.
Las preparaciones en parches, aplicados a la piel de la espalda o
del escroto, permiten obtener valores adecuados de testosterona.
Preparaciones en forma de gel raramente producen problemas de
irritación cutánea5, un 5,5% de casos frente al 66% en pacientes
que utilizan parches.
Figura 1 Modificaciones de la molécula de testosterona.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS (TABLA I)
TABLA I Indicaciones terapéuticas
Consideraremos las siguientes: a) como tratamiento sustitutivo en
hipogonadismos; b) como terapia anabolizante, y c) otras indicaciones.
Administración de andrógenos a varones con hipogonadismo
El tratamiento sustitutivo en hipogonadismos primarios estimula la
aparición y el mantenimiento de caracteres sexuales secundarios.
Son esenciales para el mantenimiento de la libido y potencia sexual. Cuando existen microfalo o hipospadias, los tratamientos intermitentes con andrógenos (antes de la reconstrucción quirúrgica) estimulan el crecimiento de los genitales externos. En hipogonadismos secundarios el aumento de la libido y las erecciones
constituyen las primeras manifestaciones. La espermatogénesis no
se restablece, pero sí el volumen del eyaculado. Los caracteres sexuales revierten a la normalidad y aumenta el tamaño de la próstata. También aparecen cambios en las concentraciones de hemoglobina, balance nitrogenado, peso y hueso. Utilizamos preparaciones parenterales tales como enantato (100-300 mg a intervalos de
O
17
O
a) Esterificación grupo hidroxilo. Ésteres de testosterona
OR
R = OCCH2.CH3. Propionato
R = OCCH2.CH2. Cipionato
R = OC(CH2)5.CH3. Enantato
R = OC(CH2)8.CH2. Undecanoato
O
b) Cambios en la estructura de los anillos A, B o C
CH3
O
CH3
OH
Mesterolona
Otros derivados: metenolona,
fluoximesterona, noretandrolona,
danazol, metandrostenolona,
ésteres de nortestosterona
H
c) Alquilación en la posición 17-alfa
OH
Metiltestosterona
CH3
O
Tratamiento sustitutivo
Hipogonadismos primarios y secundarios de ambos sexos
Síndromes de insensibilidad a los andrógenos (algunos casos)
Déficit androgénico de la menopausia
Terapia anabolizante
Osteoporosis del anciano
Síndromes catabólicos
En infecciones por el virus de la inmunodeficiencia humana
en ambos sexos
Otras indicaciones
Disfunción eréctil
Contraceptación masculina
Aumento de la capacidad atlética (utilización no autorizada)
Envejecimiento
Anemias: aplástica, de Fanconi, del fallo renal
Edema angioneurótico
una a 3 semanas); habitualmente 200 mg cada 2 semanas consiguen mantener concentraciones normales de testosterona. La administración de testosterona en gel transdérmico es cómoda y útil.
Los síndromes de insensibilidad a los andrógenos (AIS) cursan
con fenotipos muy variables. El receptor de los andrógenos (RA),
factor de transcripción que actúa sobre genes diana, tiene como li-
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gandos la testosterona y DHT, y sus concentraciones constituyen
uno de los principales determinantes de la función de los RA. Variaciones en sus concentraciones durante la diferenciación sexual
masculina explicarían su variabilidad fenotípica. En algunos pacientes la administración de 100 mg i.m. de testosterona cada 4 semanas a edades de 11-12 meses produce una importante masculinización6.
Tratamiento sustitutivo en mujeres
En las mujeres los valores de testosterona total, testosterona libre y
androstenediona (A) y los de deshidroepiandrosterona (DHEA)
y deshidroepiandrosterona sulfato (DHEA-S) disminuyen progresivamente con la edad. Después de una ooforectomía las concentraciones de testosterona y de A descienden aproximadamente un
50%. También disminuyen con el uso de contraceptivos orales o si
se siguen tratamientos sustitutivos con estrógenos, que aumentan
la globulina fijadora de las hormonas sexuales (SHBG).
El tratamiento con estrógenos tiene poco efecto sobre la libido,
que se relaciona más con las concentraciones de testosterona libre.
La testosterona mejora la función sexual y la calidad de vida en
mujeres jóvenes con menopausia prematura y en el síndrome de
Turner. La asociación de andrógenos al tratamiento estrogénico
induce mayor aumento de la densidad mineral ósea y de los marcadores óseos que cuando se administran sólo estrógenos. La testosterona estimula la proliferación de osteoblastos y la DHT aumenta la formación de éstos7.
Se utilizan:
– Metiltestosterona por vía oral (entre 1,25 y 2,5 mg) combinada
con estrógenos esterificados; su administración prolongada puede
producir toxicidad hepática y contrarrestar los efectos beneficiosos
de los estrógenos sobre los lípidos.
– Implantes de testosterona efectivos entre 3 y 6 meses a dosis
de 50 mg; ésteres de testosterona en inyección intramuscular, 50100 mg cada 4 a 6 semanas.
– Parches transdérmicos de testosterona a dosis de 125 µ de testosterona/día 2 veces por semana y cremas o gel de aplicación
transdérmica o liberadas por vía transvaginal.
En mujeres posmenopáusicas debe utilizarse la testosterona al
mismo tiempo que se sigue un tratamiento estrogénico sustitutivo.
En mujeres mayores con osteoporosis se ha propuesto el uso del
decanoato de nandrolona (andrógeno débilmente aromatizable).
No se conoce si hay alguna relación entre la terapia androgénica y
la incidencia de cáncer de mama.
Los RA se encuentran en más de un 50% de tumores de mama
y se asocian con supervivencia mayor y mejores respuestas al tratamiento hormonal.
Administración de andrógenos a varones normales
y como terapia anabolizante
En varones normales la producción androgénica y la fertilidad
pueden estar conservadas aún a edades avanzadas. El eje hipotálamo-hipofisogonadal se afecta con la edad. La función de las células
de Sertoli y la actividad espermatogénica valoradas indirectamente
a través de la medición de la inhibina B parecen conservarse, si
bien existe un aumento progresivo de FSH relacionado con la
edad8,9.
En adultos jóvenes y en muchachos prepuberales normales los
andrógenos aromatizables y no aromatizables aumentan significativamente la síntesis corporal total de proteínas y de proteína muscular. La testosterona, pero no la DHT, aumenta la tasa de producción de somatotropa (GH) y ejercería esta acción a través de su
aromatización a estrógenos10.
La administración de testosterona a dosis superiores a la secreción diaria disminuye el volumen testicular un 20% y la producción de esperma en un 90% o más, sin cambios en el volumen
del eyaculado. Análogos de 17 alfa-alquílicos de testosterona disminuyen las concentraciones de ésta y a dosis altas también la espermatogénesis. Los efectos secundarios desaconsejan su utilización como medida contraceptiva. Como contraceptivo hormonal
masculino están indicados los preparados inyectables a dosis altas,
solos o en combinación con levonorgestrol (gestágeno oral)11.
El mejor método para diagnosticar un déficit androgénico es la
determinación de testosterona libre no fijada a la SHBG. En el envejecimiento existe una relación positiva entre testosterona libre y
fuerza muscular y densidad mineral ósea, y negativa con la masa
grasa12. La síntesis hepática de SHBG está influenciada por hormonas peptídicas, esteroides, tiroxina y dieta. Los lignanos y las
isoflavonas aumentan la síntesis y secreción de SHBG, y en mujeres posmenopáusicas se ha observado una correlación positiva entre valores de fitoestrógenos y valores de SHBG, con aumentos como mínimo de un 33%13. Dietas lactovegetarianas14 conducen a
una elevación de la DHEA-S plasmática y reducen la producción
urinaria de DHEA-S. En varones mayores las dietas bajas en proteínas15 pueden producir elevación de SHBG y disminución de la
testosterona total.
El tratamiento con testosterona es beneficioso en la osteoporosis del anciano16. Algunos estudios17 no consiguen demostrar mejoría significativa en la densidad mineral ósea (DMO) después de
36 meses de tratamiento. La idea de que los llamados hipogonadismos relativos18 del anciano (testosterona en valores bajos) puedan
ser responsables de muchos de los síntomas del envejecimiento
(disminución de fuerza muscular, de energía, libido y potencia) ha
ganado predicamento. Si se aceptase que la causa está en la declinación de las concentraciones de testosterona, este tratamiento debería ser considerado en todos los ancianos.
Se ha utilizado como tratamiento en la talla baja y sobre todo
puede ser útil para inducir el desarrollo puberal en los casos de
pubertad diferida masculina. La talla final no mejora en ningún
caso.
Otras indicaciones
1. Disfunción eréctil. En el pene la testosterona ejerce su acción
vía interacción específica con el RA de las células de músculo liso y
podría ser esencial en el mantenimiento de la actividad eréctil mediada por el óxido nítrico19. No parece que la terapia con testosterona sea siempre efectiva en la disfunción sexual en varones con
concentraciones normales bajas de testosterona.
2. Aumento del balance nitrogenado y desarrollo muscular, mejora de estados catabólicos. La administración de testosterona reduce la excreción urinaria de nitrógeno, sodio, potasio y cloro, y
produce ganancia de peso. Después de infecciones, traumatismos
o cirugía, las proteínas corporales son destruidas más rápidamente
que sintetizadas, con lo cual un exceso de nitrógeno se elimina por
la orina. Los anabólicos pueden mejorar el balance. El déficit de
andrógenos es una complicación habitual en varones con VIH. Las
mujeres infectadas por este virus presentan también cifras de testosterona libre y total por debajo de la media normal. Al comparar
a estas mujeres con mujeres normales se ha observado que la aplicación de testosterona en parches aumenta menos los valores de
testosterona total y libre, presumiblemente por un aclaramiento
plasmático aumentado o una absorción disminuida20,21.
3. Andrógenos y capacidad atlética. En realidad representa una
forma de utilización abusiva de drogas. Varias líneas de investigación indican que los andrógenos tienen un efecto beneficioso sobre la fuerza. Aumentan la síntesis de proteínas musculares y la
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masa muscular. Cantidades farmacológicas de ésteres de testosterona aumentan la retención nitrogenada y la masa corporal magra.
4. Estimulación de la eritropoyesis, tratamiento de anemias refractarias. Se ha utilizado en anemias asociadas con fallo de la médula ósea, mielofibrosis o ambas, y en la anemia del fallo renal.
5. Edema angioneurótico hereditario.
EFECTOS SECUNDARIOS
Los principales son:
– Retención de sodio (riesgo en cardiopatías y en fallo renal).
– Aumentos de hematócrito con riesgo de aumentar la viscosidad.
– Aumentos modestos del volumen prostático en hipogonadales; se excluye de este tratamiento a pacientes con problemas prostáticos. El PSA aumenta, pero dentro de límites normales.
– Priapismo.
– Efectos virilizantes en mujeres y niños de ambos sexos; también pueden aparecer efectos feminizantes.
– Cambios lipídicos según la dosis, vía de administración y tipo
de andrógeno; en general cursa con disminución del colesterol total del HDL, y elevación de LDL. Hiperlipemia ocasional.
– Alteraciones de la función hepática (elevaciones de fosfatasas
alcalinas y de bilirrubina), ictericia por reacción de hipersensibilidad. La peliosis hepática es la complicación más grave. En pacientes con anemia de Fanconi tratados con andrógenos se ha descrito
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